原料药结构确证指导原则-原料药化学结构确证

土耳其原料药出口注册流程

原料药是我国医药产业参与国际竞争的优势长板，新冠疫情发生以来，全球医药产业链受到冲击，使得我国原料药产业的战略地位进一步提升。据国家发改委统计，我国几乎可以生产全部品种的原料药，种类高达1500多种，其中60%产量用于出口。截止到2019年，我国原料药共出口到189个国家和地区，主要集中于亚洲、欧洲和北美洲三大市场，国际认证是出口必不可少的一道手续。原料药出口需要递交大量的产品相关资料给当地政府或相关机构获得认证后才能出口，如果不是相同语言的国家出口原料药，所递交的资料和各类说明文件还要进行翻译。原料药认证所需的相关资料对格式要求非常严格，并且专业术语多、难度大。

原料药认证翻译拥有以下资质能更快更好地获得认证：

翻译人员是药学或医学相关专业

熟悉各国的认证流程和相关政策

熟悉认证资料格式和相关术语

国际上常见的三种原料药认证分别为美国的FDA认证、欧洲EDQM认证和日本PMDA认证

FDA认证

美国FDA认证分为五类：I型-生产地点和厂房设施、II型-中间体、原料药和药品、III-型包装物料、IV-型辅料、着色剂、香料、香精及其他添加剂、V-型非临床数据资料和临床数据资料

一般情况下中国厂商的申报认证程序如下：

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EDQA认证

欧洲的CEP 只适用于已有《欧洲药典》( EP) 标准的原料，即 EP 收载的原料药品种。

申请CEP的基本程序包括：

PMDA认证

日本的PMDA认证只能通过日本国内的管理人将MF申请递交给PMDA官方，不能由自己直接递交。

申请MF的基本程序包括：

无论是哪一个国家的申请都离不开CTD文件、GMP检验报告、官方提出的修改意见及问题和补充文件及回复说明。各国文化背景的不同使语言成为了横亘在中间最急需攻克的难题。

国家

修改意见及问题

补充文件及回复说明

美国

483表问题

现场检查及483表的回复说明

欧洲

EDQM提出的修改意见

GMP检查的回复补充说明

日本

PMDA提出的缺陷问题

对PMDA提出的缺陷进行回复

CTD的排版要求

CTD中信息的表达要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。

纸张大小：欧洲和日本-A4，美国letter纸（8.5X11``）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响

字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用Time New Roman,12的字符。

缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。

每页必须有编号页码。

美国DMF文件M1要求

CUVER LETTER(首页）

STATAMENT OF COMMITMENT（声明信）

Administrative Page(行政信息）

US Aent Appointment Letter(美国代理人的指定）

Letter of Authorization（授权信）

Holder Name Transfer Letter(证书持有人转移）

New Holder Acceptance Leeter（新持有人接受函）

REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE) a DMF（DMF的取消与关闭）

Paten satement(专利声明）

欧洲CEP申请文件M1要求

申请表

letter ofAuthorisation(授权信）

declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability(证书持有人与生产厂商不同的声明信）

letter of declaration of willingness to be inspected(愿意接受检查声明）

letter of declaration of substances of animal/human origin(TSE风险的声明）

letter of commitment to provide samples upon requert by the EDQM(愿意提供样品的声明

模块M2：质量综述

项目

2.3.S.1基本信息

2.3.S.1.1药品名称

2.3.S.1.2结构

2.3.S.1.3理化物质

2.3.S.2生产信息

2.3.S.2.1生产商

2.3.S.2.2生产工艺和过程制作

2.3.S.2.3物料控制

2.3.S.2.4关键步骤和中间体控制

2.3.S.2.5工艺验证和评价

2.3.S.2.6生产工艺的开发

2.3.S.3结构确证

2.3.S.3.1结构和理化性质

2.3.S.3.2杂质

2.3.S.4原料药的控制

2.3.S.4.1质量标准

2.3.S.4.2分析方法

2.3.S.4.3分析方法的验证

2.3.S.4.4批检验报告

2.3.S.4.5质量标准制定依据

2.3.S.5对照品

2.3.S.6包装材料和容器

2.3.S.7稳定性

2.3.S.7.1稳定性总结

2.3.S.7.2上市稳定性承诺和稳定性方案

2.3.S.7.3稳定性数据总结

模块M3： 质量部分

项目

3.1目录

3.2.S原料药

3.2.S.1一般信息

3.2.S.1.1命名

3.2.S.1.2化学结构

3.2.S.1.3一般特性

3.2.S.2生产

3.2.S.2.1生产商

3.2.S.2.2生产工艺和过程控制的描述

3.2.S.2.3物料控制

3.2.S.2.4关键工艺步骤和中间体的控制

3.2.S.2.5工艺验证

3.2.S.2.6生产工艺的改进与变更控制

3.2.S.3结构表征

3.2.S.3.1结构表征和其他特性

3.2.S.3.2杂质

3.2.S.4原料药控制

3.2.S.4.1质量标准

3.2.S.4.2分析方法

3.2.S.4.3分析方法验证

3.2.S.4.4批分析报告

3.2.S.4.5质量标准合理性分析

3.2.S.5对照品

3.2.S.6包装容器和密封方式

3.2.S.7稳定性实验

3.2.S.7.1稳定性实验概述和结论

3.2.S.7.2申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证

3.2.S.7.3稳定性实验结果列表

雅瑞思医学翻译一直专注于医药、医疗器械领域翻译，拥有上百名药学、医学、物理学、生物学、制造学、工程学专职翻译专家。医药翻译部由药理学、毒理学、生药学、药物化学、药物分析学、药剂学、临床医学、临床药理学背景的专业翻译人员组成，都曾在药厂或者大学药学院工作、学习过，对原料药DMF、IND、AND的全套文件翻译极为熟悉，多数成员都具备医学或者药学硕士及以上文凭。

多肽药物研究与开发的目录

标准品用于含量测定的问题，还是可以参考化药的方法进行；只是如你所说，很多重要的成分的标准品不好买，这一直是个困扰中药申报的老大难问题。国家局支持自己制备对照品，但是需要做全套的结构确证；至于含量限定嘛，那要看你的东西了。

第一章 多肽基础

第一节 概述

一、多肽的概念及化学结构

二、多肽的命名及理化性质

第二节 多肽分类与来源

一、多肽分类

二、多肽来源

第三节 多肽应用简述

一、多肽研究与应用历史

二、多肽在医药领域的应用

三、多肽在食品及化妆品行业的应用

四、多肽在农业及畜牧业的应用

参考文献

第二章 多肽药物的研究及开发趋势

第一节 多肽药物的发现

一、天然活性多肽的发现

二、基于肽库的多肽药物研发

三、基于蛋白质功能区域的多肽药物研发

四、基于分子设计和修饰的多肽药物研发

第二节 多肽药物研发现状及趋势

一、多肽药物产品发展现状及趋势

二、多肽药物市场发展现状及趋势

参考文献

第三章 多肽药物原料药合成及药学研究

第一节 多肽药物原料药的固相合成

一、多肽固相合成的基本原理和过程

二、多肽固相合成树脂

三、氨基酸保护基的选择

四、多肽固相合成常用偶联剂

五、溶剂化和溶剂

六、脱保护

第二节 多肽药物原料药的液相合成

一、逐步合成

二、片段分段合成

第三节 合成多肽的结构确证

一、多肽的结构分析方法

二、多肽的一级结构确证

第四节 多肽药物原料药的质量研究

一、合成多肽的纯度检查

二、合成多肽理化性质均一性的确定

三、合成多肽的有关物质检查

四、合成多肽的二硫键分析

五、合成多肽非对映异构体杂质的检查

六、合成多肽人为修饰的检测

七、合成多肽生物学效价的测定

参考文献

第四章 多肽药物制剂研究

第一节 多肽药物制剂的处方及工艺研究

一、多肽药物制剂的处方前研究

二、多肽药物制剂的处方及工艺研究

第二节 多肽药物制剂分析方法及稳定性研究

一、多肽药物制剂分析方法

二、多肽药物制剂稳定性研究

第三节 多肽药物注射制剂研究进展

一、缓释微球

二、埋植剂

三、原位微球

四、脂质体

五、微乳

六、原位水凝胶

七、纳米粒

第四节 多肽药物非注射制剂研究进展

一、口服制齐0

二、鼻腔给药

三、肺部给药

四、经皮给药

参考文献

第五章 多肽药物临床前研究与评价

第一节 多肽药物的药物代谢动力学研究

一、生物样品中多肽药物的分析方法

二、多肽药物的药物代谢动力学研究

第二节 多肽药物的安全性研究和评价

一、概述

二、多肽药物的一般安全性评价

三、多肽药物的毒代动力学研究

四、多肽药物的免疫原性和免疫毒性研究

五、多肽药物非临床安全性评价案例

参考文献

第六章 国内外进入临床试验的多肽药物

第一节 国外进入临床试验的多肽药物

第二节 美国FDA历年来指定为“孤稀药”的多肽药物

第三节 国内进入临床试验的多肽药物

参考文献

第七章 国内外已上市的多肽药物

第一节 国外已上市的多肽药物及其国内注册信息

第二节 仅在国内上市的多肽药物

参考文献

附录

I：国内外多肽/多肽药物主要专著及期刊

Ⅱ：合成多肽药物研制政府指导原则

Ⅲ：多肽合成中常用氨基酸及其理化参数

Ⅳ：已上市的单一和复方氨基酸类药物

V：多肽合成中常用Boc和Fmoc保护氨基酸及其理化参数

Ⅵ：多肽合成常用的保护基团及其理化参数

Ⅶ：多肽固相合成常用树脂及其常用参数

Ⅷ：多肽固相合成常用缩合剂及其理化参数

Ⅸ：多肽合成常用溶剂及成分比

X：多肽合成及多肽药物常见缩写、中英文对照