原料药的含量怎么算-原料药含量限度规定

2024-10-13 09:08:42

原料药的含量怎么算-原料药含量限度规定

时间：2015年11月25日

地点：专家楼第二会议室

出席人数：16人

陆书记介绍范成大文化，范成大的研究课题，如果范成大文化研究所能在苏州做出一个成绩那么在全国也能做出成就。欢迎各位领导（苏大教授马亚中、档案馆馆长林忠华、图书馆馆长孙中旺、石湖景区负责人沈学明、以及学校领导和整个研究所主干)来参加范成大文化研究所专家咨询会。

谢冬致辞：介绍范成大研究方向和研究内容，我们学校自从2003年合并到新校区建设，现在已经有7个学院，电子商务、会计与国贸、机电、人文社科等。我们学校从2015年从市区搬到这里，学校的地理位置临近上方山，这里有上方山的文化还有范成大的文化。我校图书馆后面有一个湖，名字叫半湖，还有一条河叫做碧玉，名字都是出自范成大诗句：“半湖碧玉映山峰”。我校的8座桥也是由范成大的诗句命名而来，挖掘了当地的文化融入到学校的文化中。在温州也有一个刘伯温研究所，我校做了一些关于范成大研究会的题材，姜老师可以写一些论文与课题，范成大研究会成立后的研究范围很广，大体应该研究什么方向什么内容，还要注重实用性。

姜老师：范成大文化研究所基本情况介绍。

一、成立范成大文化研究所的背景

1、范成大是南宋的著名诗人、文学家、政治家。

2、学院地处范成大故乡—石湖

3、校领导的大力支持

二、范成大文化研究所成果

研究中心：10人，设立了6个课题、指导学生项目2个、发表论文3篇

三、范成大文化研究所建设方向

1、学术研究

2、教育教学

3、校园文化

4、服务社会

（1）领域十分广泛，涉及文学、政治、地理学、历史学、文化学、艺术学。

（2）作为我校教育教学资源，开设相关课程，编写出版相关书籍。

（3）结合我校的成大广场，把范成大文化引入校园文化建设，举办各类活动，普及宣传范成大文化，提升校园文化内涵。

陆书记：研究所正在落实，并且推进集思广益，提出范成大文化研究所的建设，我还有另一个想法是吴商文化研究所我们要挖掘文化并且传物，我校有一定的历史与基础，锻

炼起来培养某一方面的专题性，苏州有很多的名人馆，名人也有很多，所以我们研究的思路和框架需要有人指正，可以避免少走弯路，研究的课题应该具有当代意义和历史意义。学校也要有相应的政策和扶持第二个要考虑的就是如何建设，研究要有规模，以人文精神为主体，请相关专业的老师，开展年级工作构建框架。范成大的资料还有史料是必须要的，做好项目抓手、市委宣传部联合搞一起。还要有相应稳定的研究人员，研究是连续性的，名人效应要宣传出去，范成大的名人馆要传播与发扬。

沈学明：石湖景区从2000年开发，里面有很多的石刻与雕刻文化方面的研究，我们可以出一本书名字叫做《范成大与石湖》，这是我们的共同目标，并且要服务社会，可以设立一个网站或者论坛，对范成大研究以论文为主，对范成大感兴趣的可以在上面各家之言，发展成研究范成大的平台。

孙馆长：天平山有范仲淹，石湖有范成大。第一我们要宣传普及。第二要编一本范成大的教材，让大学生知道范成大是个什么样的人，以可以搞点园艺史，搜集范成大的资料、手记、诗词，各种与之相关的，这样可以形成一个范成大研究数据库。浙江有文心雕龙，石湖有范成大文化，可以从范成大和社会的关系中提升到范仲淹那样的知名度。

吕江洋：范成大文化研究所的意义非常重大，成立一个

上层次的避免重复式、简单式、资料的汇集，我们要成立的是一个有影响力的。中国人喜欢向后看，我们的研究所要具有创新性，有对未来的把握，向前看，唤醒一种意识和对未来的向往。并且要有智能性研究，挂这个牌子干更大的事情，让研究所对苏州的文化有很大的影响，不要就范成大而研究，就宣传而研究。

林馆长：作为一个研究所，研究范成大应该研究他的生平、到过什么地方、担任过什么官职。把研究所发展成服务社会，要在全国范围内研究到什么程度，建立数据库吸引一些人过来。史料和数据库是基础。

马教授：要在范成大研究里注入人文的灵魂，石湖要有商业经济也要有人文经济。苏职大搞过先秦吴越文化的研究。北宋有范仲淹，南宋有范成大，范成大是南宋四大诗人之一，陆游、杨万里、尤袤。现现在陆游的研究成果比较多，陆游的诗多，但是仕途方面奉献比较小，他的研究重点主要在绍兴，四川也比较重视。范成大在南宋时出使金国，在四川做过军事长官，后来晚年来到石湖隐居，石湖因此而得名。范成大的作品很多写苏州的田园风光和农业，苏州的名人比较多，所以关注比较分散。苏州火车站设立了雕像。但是提都没提范成大，范成大四大诗人之一，在文学史上地位很高，政治上也有见数。石湖不仅是自然景观也是人文的内涵，就像西湖，如果没有白居易没有软件的支撑也不会这么出名。

范成大不仅和石湖有关系，和苏州也有关系，如果研究好了，可以站在全国性的高度，不是局限在一个小范围内。范成大研究论文也是一本书一本文献，把民-国研究以前的汇集起来。在景区开发，搞个亭子，很有意境，把旅游和文化一起，基础研究，应用研究，小地方研究就应该从小地方和具体的事情入手。

陆书记：第一要建立一个框架，进一步拓展文学历史，他们互相碰撞弥补，利用多学科的优势资源、研究平台、网站、利用现代互联网、微信号。范成大研究目录、摘要、范成大研究中书，能够长期保持下去需要积子和制度来保障，进研究所的人员应该进行选拨考核，建立起研究性、开放性、包容性的研究，不是关起门来搞研究，把全国研究范成大相关联起来，北宋的范仲淹和南宋的范成大比较起来有好多新东西出来，既要有远大的理想、宏伟的目标，还要有科研的积累。随着时间的积累有一种耐得下性子，并且要有经费的支持，吃的了苦。

专家咨询会会议纪要 [篇2]

r 会议时间：2004年9月21日

会议地点：建银大厦第七会议室

会议议题：统一阿魏酸钠制剂的质量标准；规范阿魏酸钠制剂的临床适应症和用法用量。

主持人：略

参加人员：略

一、会议背景

药品审评中心在对申报的阿魏酸钠制剂（包括水针、粉针、大输液以及固体口服制剂）品种的技术审评中发现药典委员会颁布的阿魏酸钠原料药、片剂、散剂、注射液以及注射用阿魏酸钠的质量标准、说明书中存在不统一的问题。

制剂质量标准中存在的问题主要有：

1、阿魏酸钠原料药为二水合物，但制剂规格项中均没有明确是以阿魏酸钠无水物计，还是以阿魏酸钠水合物计，注射液和散剂的含量限度规定按无水物计算，修订后的`片剂和粉针剂的含量限度规定按阿魏酸钠一水合物计算。

2、原料药水溶液在310nm的吸收系数按无水物计算为690～732，但在片剂的溶出度检查、含量测定项按阿魏酸钠无水物在310nm的吸收系数为712计算，在注射液和散剂的含量测定项按阿魏酸钠无水物在310nm的吸收系数为610计算。

制剂说明书中存在的主要问题有（详见附件二）：

1、片剂和散剂的适应症和用法用量不同。

2、注射用阿魏酸钠和阿魏酸注射液的适应症和用法用量不统一。

由于存在上述问题，审评中难以评价产品规格、处方工艺的合理性，对产品质量难以把握。同时经检索文献，未见有关阿魏酸钠的规范临床研究资料报道，对其适应症的定位，以及对产品安全有效性的把握也存在困难，故召开专家咨询会统一阿魏酸钠制剂的质量标准，规范阿魏酸钠制剂的临床适应症和用法用量。

二、会议情况及主要讨论意见

会议首先由药品审评中心审评人员介绍了阿魏酸钠制剂质量标准、说明书中存在的主要问题；在此基础上，与会专家进行了充分讨论并形成了对质量标准、说明书的修订建议。会议中间，参与质量标准起草工作的陈宗岱教授，参与说明书起草修订工作的朱俊、金有豫教授，以及药典委员会有关同志还穿插介绍了阿魏酸钠制剂质量标准、说明书起草和修订过程中的相关背景资料。

1、对于质量标准的修订意见

（1）含量限度：会议讨论建议阿魏酸钠注射液、注射用阿魏酸、阿魏酸钠片以及散剂质量标准中含量限度均应统一描述为“……，含阿魏酸钠（C10H9NaO4.2H2O）应为标示量的……”。另有意见建议统一为“……，含阿魏酸钠（C10H9NaO4）应为标示量的……”更合乎规范，但考虑到目前上市产品实际生产时均按含水物投料，按此描述统一，则规格折算后非整数，同时成都市药检所起草的质量标准初稿中均采用二水合物计算含量，故多数专家不同意按此描述。

（2）规格问题：和含量限度相对应，规格项中应注明“按二水合物计”。

（3）吸收系数：按照药典附录规定，计算吸收系数时应按无水物计，故应在制剂定量计算中均以“712”（无水物的吸收系数）计算，再将计算结果乘以1.1667折算出二水合物的结果，此结果则可与“规格”量（以二水合物表示）直接算出百分标示量。

（4）其他问题：紫外鉴别中最大吸收波长，若制剂中辅料无干扰，建议制剂与原料药统一；因阿魏酸钠对光、热等不稳定，建议有关物质检查项下增加“避光操作……”，同时注射用阿魏酸钠中增加有关物质检查项；目前阿魏酸钠原料药、制剂中有关物质检查方法不统一，并均存在一定问题，建议进一步考察完善并统一；原料药、注射液以及注射用阿魏酸钠中的热原检查

备注给药剂量不统一且偏低，建议统一修订为“取本品，加灭菌注射用水制成每1ml含5mg的溶液，依法检查（中国药典2000年版二部附录XI D），剂量按家兔体重每1kg注射3ml，应符合规定”。（二）对说明书的修订意见由于未进行规范的临床试验对阿魏酸钠制剂的临床疗效进行验证，目前说明书中规定的适应症缺乏依据。经会议讨论，建议对本品说明书主要进行如下修订： 1、药理毒理药理部分内容缺乏试验依据，需要修订。对药理部分修订如下：动物实验结果显示阿魏酸钠能抑制丙二醛及血栓素B2的产生，减轻心肌水肿及乳酸脱氢酶的释放，并能促进6－酮－前列腺F1的产生，具有抗血小板聚集、舒张血管及心肌保护作用。 2、适应症建议修改为：可用于缺血性心脑血管病的辅助治疗。 3、用法用量由于疗效不确切，出于安全性考虑，建议使用小剂量，静脉制剂的用量为每次0.1g，一日一次；并删除肌内注射。 4、其他内容各制剂中相关内容应保持一致，对文字应进行规范。三、处理建议 1、由于药品审评中心、参会专家对于质量标准的修订意见较为统一，建议按照会议精神进行修订。 2、对于说明书中药理毒理（主要是药理部分）、适应症的意见较为统一，建议参考讨论意见进行修订；用法用量部分，考虑原地标中规定用量为100～300mg，临床使用多年未见严重不良反应报导，建议考虑保留静脉给药一次100～300mg，一日一次的用量，可删除肌肉给药的用法。

医药原料药申报中易出现的几点问题

原料药分析是指对于没有经过加工的药物原料的分析,工作主要是关于所用药物的分子式等有关的药物分子结构的分析,以及粒径大小等与其溶解度有关的性质分析,制剂分析中主要考虑的是制剂因素对于药物的溶解度以及溶出速度和生物利用度等有关的因素,不仅包括了药物本身的性质分析,也包括了剂型因素,处方设计,以及辅料应用和制备工艺的分析,不知道这么说楼主明白不

什么是标示量

原料药的质量是药品质量的基础，其质量不能仅依靠最终的质量标准来控制和保证，还必须对整个制备过程加以控制。结合目前原料药的审报情况，分析整理出以下问题，提请申报者关注：（一）合成工艺 1、缺乏对合成用起始原料、关键原料的合理控制。起始原料内控标准的制订不仅仅是研究资料完整性的一个方面，更重要的是有利于申报单位加强对原料药合成的起点控制，最大限度地降低可能引入的杂质，保证终产品的纯度。审评中发现申报资料部分研究单位往往忽视制订起始原料的内控标准，或者即使制定，也不是结合起始原料的工艺设定合理的质控项目（比如未结合工艺，制定相应的杂质控制以及残留溶剂控制）。2、缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。对于反应终点的监测以及中间体的控制，是构成产品质量控制体系的一部分重要内容。建议研发者尽量采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳。尤其需要强调的是目前手性原料的合成中，对引入手性的原料、中间体的控制过于粗略。研究单位多采用比旋度的方法对手性原料药合成中的关键原料及中间体进行光学活性控制，但比旋度对光学纯度的质控而言，是个较为粗略的指标，其数值受样品的化学纯度、水分等的影响而会产生较大的波动，无法较准确体现样品的光学纯度。同时，由于手物尤其是多个手性中心的药物空间结构确证以及质量控制仅依靠终点控制有一定难度，通常尚需结合起始材料以及中间体的情况进行判断，故建议此类药物合成中采用手性HPLC法、毛细管电泳等更具专属性的方法控制相关样品的光学纯度。（二）、结构确证 1、结构确证中的对照品问题：结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：如以自研产品精制后样品作为对照品，对结构确证而言，无专属性及特异性意义，因此并不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使用，但由于提取、精制用溶剂及方法的差异，此类对照品与样品有可能存在晶型等方面的差异，故不适宜作为DSC、TG、粉末X－射线衍射等测定时的对照品。2、对口服固体制剂所用的难溶性原料药，缺少对样品晶型的研究晶型不同，可能会影响到产品的稳定性以及溶解性（最终影响生物利用度），为减少临床研究的风险，建议对难溶物加强晶型研究。可采用不同的精制方法获取具有潜在晶型差异的样品，并对这些样品进行IR或粉末X－射线衍射测定以确定样品是否具有多晶型，对具有多晶型的样品尽可能选择成熟路线制备晶型热力学稳定的样品作为制剂的原料，同时应兼顾不同晶型样品的溶解度。（三）质量研究与质量标准该部分研究是存在问题最多的部分，最突出的是有关物质、残留溶剂方法建立的合理性、可操作性及质量可控性。1、有关物质检查：有关物质检查，包括对产品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检查，是控制药品质量的重要指标，同时也是药品稳定性评价中需重点考察的项目。其方法学研究需关注以下几个项目：（1）有关物质检查波长的选择：当采用HPLC法，检测器为紫外检测器时，检测波长选择是否合理直接影响到杂质种类、数量的检出，因此检测波长的选择是方法学研究的重要内容。审评中常见的问题包括：直接或间接地以主成分的最大吸收波长作为检测波长，由于有关物质检查的对象是杂质，若将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量。以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液做紫外扫描，将扫描图谱中最大吸收波长确定为有关物质的检测波长。因破坏性试验后溶液中存在尚未破坏的主药、降解产物、辅料等，此溶液的紫外吸收为各成分紫外吸收的加和，并不能反映降解产物的紫外吸收特性。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。因此在有关物质检查的波长选择时，首推通过二极管阵列检测器考察合成用原料、各中间体、各降解产物、主药的紫外吸收特征，或至少通过紫外扫描的方法考证上述各样品的紫外吸收特征，选择杂质与原料相近的响应值处的波长为有关物质检查波长。对于响应值相差较大的杂质，应建立相应的检查方法及检测波长，或采用加校正因子的自身对照法。（2）流动相筛选及方法学验证：从目前原料药的审报情况来看，在流动相筛选及方法学验证中，采用强力破坏以获得各种降解产物，并考查各降解产物与主药的分离度的方法已被申报单位接受并认同，易被申报单位忽视的是对合成用原料、中间体与主药间分离度的考证。而对于原料药而言，这恰恰是原料药流动相筛选及考证的重点，尤其是对于已有国家标准的原料药，验证国家标准终收载的有关物质检查方法是否适合自研产品的检验，由于合成工艺的可能不同，需重点验证合成用起始原料、中间体同主药的分离情况。2、残留溶剂：原料药中的残留溶剂系指在原料药生产中使用，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。申报情况反映对于残留溶剂的检查可能存在以下问题：（1）研究内容不全面：未进行或只进行部分残留溶剂的检测，原料药中残留的有机溶剂特别是二类以上溶剂可能会对药物的安全性产生重大影响，其研究的重要性不言而喻，由于历史原因，部分国家标准未制定有机溶剂检查项，但随着药检技术的发展和对残留溶剂认识的提高，残留溶剂研究成为必要的研究项目，需根据考察结果（尤其是大生产样品的检验结果）确定是否应将该项检查定入质量标准。对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是脂质体、缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。一般情况下一类溶剂应禁止使用，如要使用，必须首先进行替代试验，证明在合成工艺中无法用其他溶剂替代。一类不论是在起先还是后续的反应中使用，均应在产品中检测控制。（2）方法学研究不完整：采用GC顶空法进行测定时，研究过程中往往忽视两个非常重要的参数：顶空的平衡温度和平衡时间。平衡温度影响分配系数，并与平衡时间相关，略高的平衡温度可以缩短平衡时间。平衡时间本质上取决于被测组分分子从样品基质到气相的扩散速度，由于样品的性质千差万别，因此平衡时间难以预测，需通过一定平衡温度下的试验确定，以保证样品中有机溶剂的充分释出。通过研究确定合理的平衡温度与平衡时间保是保证顶空法测定残留溶剂结果可靠性的重要前提。（3）检测器选择不当：气相的检测器用于残留溶剂的测定时最常用的是火焰离子化检测器（FID）、热导检测器（TCD）、电子捕获检测器（ECD）。申报资料中存在的主要问题是忽视研究对象的结构特征，不加研究及选择地使用某一种检测器，如被研究对象是三氯甲烷、四氯化碳等仅含一个活泼氢或不含活泼氢的化合物，却采用了FID检测器，导致测定结果的不可靠。（四）稳定性考察1、考察项目设置不合理：稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。目前申报情况反映，有些申报单位易忽视产品的特点，仅以常规或专属性较差的考察项目代替样品个性的考察，如对手物不考察光学异构体的变化或仅以比旋度进行粗略考察，对于易吸湿的药物不进行水分或干燥失重检查，无法全面、真实反映样品的稳定性。2、稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。质量标准中的方法是研究者在研发中，经过比较，认为相对合理的、可控制产品质量的方法，因此，两部分研究中方法应尽量保持一致，以加强对结果的判断。如产品在研发过程中，质控方法进行了修订，需要分析方法变更前后对检验结果的影响。徐州宏鑫医药化工有限公司位于风景秀丽的徐州工业园区，园区地理位置优越，交通便利。

新药杂质研究该怎么做？

标示量，指该剂型单位剂量的制剂中规定的主药含量，简单易懂地说即是规格。分析计算时，如不将标示的规格计算进行，得到的是主药的含量；如果在分母上乘上该药的片（袋，瓶）重，分子上乘上该药的规格标示量，即得该药的标示含量。（主注意单位的换算）。

须用UV法时，可采用不受仪器及其它变化影响的“对照品比较法”定量，测定溶液的吸收度宜在0.3～0.7间。元素测定法如定氮法，在其它方法均不适宜时可采用，但因不能反映化合物含量的变化情况，此法不可用于稳定性考察中。

容量分析法的验证：

①精密度：用原料药精制品考察方法精密度，平行试验5个样本的RSD≤0.2%；

②准确度：以测定原料精制品（含量>99.5%）的回收率（测定值与理论值的比值）计算，应在99.7%～100.3%之间（n=5,RSD≤0.1%）；

③滴定终点确定的依据：包括滴定曲线的绘制，如用指示剂法确定终点，应用电位法校准终点颜色，提供指示剂颜色与电位变化情况的对比结果；

④耐用性：考察测定条件（供试液稳定性、样品提取次数、时间等）有微小变动时，测定结果不受影响的承受程度，如测试条件要求苛刻时则应在方法中注明。

以上内容参考：百度百科-药品含量

化学新药的毒理研究是用原料药么

作为原料药来说，与制剂相比，我的理解是应该比制剂要求高一些，也就是杂质稍微少些。dwxno.1(站内联系TA)我看了一个资料是这样说的，应该按照这样做吗，那就是新杂质如果不能降低就必须结构确证再做安全性验证了。安全性论证资料具体是要做些什么？杂质谱与拟仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；已知杂质含量超过拟仿品－－鉴定新杂质结构－－分析产生新杂质的原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下－－有明确安全性数据的杂质，应降低其含量至安全范围，并在质量标准中进行控制。－－超过质控限度的未知安全性杂质，应提供其安全性论证资料。caozh2008(站内联系TA)由于不同厂家的原料药的合成工艺可能存在差异，所以有不同的杂质出现，属于正常，至于单个杂质含量大于0.1%的，我记得是要做结构确证，药理，毒理等临床一系列研究的，具体的好像在ICH标准里面有，希望高人来补充啊。caozh2008(站内联系TA)Originally posted by dwxno.1 at 2011-04-26 10:15:04:杂质谱与拟仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂2、先看原料药典标准或进口注册标准里有没有该杂质，有的话限度是多少，做成制剂时该杂质会不会增加。如果不增加，参照原料的限度就可以了。3、如果原料没有该杂质，则是制剂工艺的问题。沉睡的咖啡(站内联系TA)建议熟读 ICH Q6，专门针对新药研究的。完全能解答你现在的问题。:)班班风荷(站内联系TA)化学药物杂质研究技术指导原则国家食品药品监督管理局药品审评中心班班风荷(站内联系TA)化学药物杂质研究技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则您好！为了让您方面在样品分离纯化方面变得更方便，特推出新型中高压玻璃色谱塔。该色谱塔主要优势：一、装填料方便，也方便倒出填料；二、耐压能力强，可达5MPa；三、密封性好，接触面均为聚四氟或玻璃材料，能够承受各类有机溶剂，长期不会腐蚀；四、柱子为漏斗型结构，有效的避免了扩散效应，分离效果更好；五、上样范围广，一次上样从10mg-200g均可实现。我方面不光提供中高压色谱柱，还提供中高压制备色谱。与传统中低压Flash色谱比较主要优势：一、泵头提供压力高达5MPa，流速比较大时，不容易超压；二、反相可装填20-40微米粒径C18甚至更细C18填料，正相可用500-600目细硅胶，分辨率更高；三、检测器灵敏，尤其是做含量相对较低的药物杂质，优势更明显；四、制备量大，上样范围从10mg-200g均可实现；五、性价比高，价格与传统中低压Flash色谱相比更具优势。联系人：刘先生

原料药生产所用原料是否也必须每批留样？其留样时间如何确定？

1基毒性杂质

基毒性杂质（或遗传毒性杂质Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA产基突变或体内诱变具致癌能或者倾向潜基毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity PGI）结构看类似基毒性杂质警示性未经实验证明黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均见基毒性杂质许化疗药物具定基毒性良反应由化疗药物细胞基毒性所致顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等

2何着重研究基毒性杂质

基毒性物质特点低浓度即造体遗传物质损伤进导致基突变并能促使肿瘤发其毒性较强用药安全性产强烈威胁近越越现已市药品发现痕量基毒性杂质残留发范围医疗事故FDA强行召案例给药厂造巨经济损失例某知名际制药巨欧洲市场推HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept mesylate)2007 7月EMA暂停欧洲所市场其产品发现甲基磺酸乙酯超标甲基磺酸乙酯种经典基毒性杂质该企业付巨代价先内部调查残留超标原仪器设备清洗乙醇未完全清除残留与甲基磺酸反应形甲基磺酸乙酯要求解决污染问题要求做毒性研究更评估患者风险同达25000 名患者暴露于已知遗传毒性直解决所问题 EMA才恢复欧洲市场授权

近各规机构ICH、FDA、EMA等都基毒性杂质更明确要求越越药企新药研发程着重关注基毒性杂质控制检测

3哪些化合物基毒性杂质

杂质结构种于绝数杂质言往往没充毒性或致癌研究数据难其进行归类缺乏安全性数据支持情况些规指导原则采用警示结构作区普通杂质基毒性杂质标志于含警示结构杂质应进行（Q）SAR预测体内外遗传毒性致癌性研究或者杂质水平控制毒理关注阈（TTC）

目前般致癌物两类：类遗传毒性致癌物通化键合直接破坏遗传物质产致癌性数化致癌物具遗传毒性；第二类非遗传毒性致癌物通与发化键合作用产直接破坏通遗传物质外间接机制引起致癌作用（促进细胞度增殖等）

文献警示结构汇总于（见原文PDF）关于基杂质警示结具体详细信息另外参考欧盟发布警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 种致癌物质列表结构式CAS 号作用部位TTC 值等系列信息应注意含警示结构并意味着该杂质定具遗传毒性确认遗传毒性物质定产致癌作用杂质理化性质其结构特点（相质量、亲水性、称性 / 空间位阻、反应性及物代谢速率等）其毒性产抑制或调节作用警示结构重要性于提示能存遗传毒性致癌性进步杂质安全性评价控制策略选择指明向

4基毒性杂质规要求及限度

初ICH相继推原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2）些指导原则提及于能够产强药理性或毒性潜杂质即使其含量低于0.1%仍建议进行结构鉴定研究修订版进步明确要关注原料药潜遗传毒性杂质及于毒性非强杂质能需要制定更低限度其并未明确阐述遗传毒性杂质研究控制问题未提具体研究原则、控制策略限度要求

EMA（欧洲药物评审组织）推《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入接受风险摄入量即毒性物质限量或称毒理关注门槛（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念设置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相于每摄入1.5 μg基毒性杂质认于数药品说接受风险（致癌风险于十万）按照阈值根据预期每摄入量计算物接受杂质水平需要指TTC风险管理工具采用概率假基毒性杂质并且我毒性太解每摄

制剂为什么原料药中原有的杂质含量会升高

例如，片剂在压片后进行内包装，压片结束后检测鉴别、含量均匀度等理化项目，而内包装之后仅取样检测微生物限度，最后成品放行的检验报告数据采用压片之后的理化项目数据和内包装之后的微生物限度数据，这样做是否可行？答：放行，系指对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。一般情况下，如果企业对成品进行质量评价，能够确认中间产品的关键质量属性到成品时未发生变化，中间产品的检验结果能够代表成品放行前的检验结果，则可以引用中间产品的检验数据和结果。企业如果采用这种方式，则必须对中间产品的关键质量属性到成品状态时的变化情形进行科学研究或评价，确保中间产品的检验数据能够代表最终包装完成的成品。应当注意，并非所有中间体的关键质量属性到最终放行时都不会产生变化。 2.问：答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》明确要求制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，并对留样作出了详细要求，而对于原料药则没有详细规定，但在第十二条（七）中明确规定：物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验。原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。因此，企业还是应当根据其对成品质量影响的情形进行分析，从而决定是否留样、如何留样并形成操作规程。一般而言，原料药生产所用的起始物料、对原料药质量有直接或关键影响的那些关键物料均应当留样。 3.问：我们生产最终灭菌的大容量注射剂，从配制到灭菌的时限，工艺规程描述为不超过12小时，但实际工作中最多也超不过8小时，那么，12小时的时限是否必须要通过验证？8小时的时限也是否必须要通过验证？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十七条规定：应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。灭菌工艺的有效性不仅与灭菌参数有关，还与待灭菌物品的微生物负荷量有关。建立间隔时间控制标准的目的是为了控制待灭菌产品的微生物负荷量，使灭菌工艺能够达到相应的效果。药液的微生物负荷量会随着时间的延长而增加。企业根据灭菌工艺能力确定可接受的最大微生物负荷量之后，应根据产品特性和贮存条件考察、建立并控制药液从配制至灭菌的时间，以控制微生物负荷量在可接受的最大范围之内。问题中工艺规程规定的时限应当是经过验证的。如果最长的12小时时限已经过验证，根据实际工作情况，在其他条件不变的情形下，将时限缩短至8小时可不再验证。 4.问：检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药品监管部门认可的机构培训后发证上岗？答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对检验人员提出了要求：质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。该规范没有强制规定企业的检验人员需经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗，其注重的是培训的有效性，企业应确保培训后检验人员检验的准确性。企业可采取理论培训、实践培训、或者师傅带徒弟等多种方式，也可以采取委托第三方机构进行培训的方式对检验人员进行培训，但必须注意，培训和考核仅仅是确保检验结果准确性的手段。