原料药增加粉碎工艺的方法-原料药增加粉碎工艺

2024-11-20 00:26:22

1-2：为了更好的理解固体制剂的特点及其制备工艺，这节课主要介绍固体制剂单元操作。固体制剂单元操作包括了粉碎、筛分、混合和制粒，所以我们要掌握他们的概念与目的熟悉影响因素，了解常用设备3：我们先来了解一下这张图，它是固体剂型的一个制备工艺流程图。我们将药物和辅料经过粉碎过筛以后混合，就可以得到散记。混合以后如果接着自软材造粒，干燥后可以得到颗粒剂，颗粒剂进行压片就会得到片剂，如果对片剂进行包衣，可以得到包衣片。我们把散记和颗粒机放入到胶囊壳里，我们会得到胶囊剂。从这幅图中呢，我们可以看到散剂颗粒剂片剂胶囊剂呢，他们既有相同的一个制备过程也有他们特有的制备工艺。4. 粉碎，粉碎（sui）是指借助机械力或者其他方法，将大块固体物料\破碎成碎块、细粉甚至是超细粉的过程。粉碎的目的为了减小粒径，增加比表面积，这有助于提高难溶物的溶出度和生物利用度；便于各成分混合均匀；以及有助于天然药材中\有效成分的提取。粉碎过程\主要是依靠\外加机械力的作用\破坏物质分子间的\内聚力\来实现的。被粉碎的物料\受到外力的作用后\在局部产生\很大应力\或形变，当应力\超过\物料本身的分子间力时\即可产生裂隙\并发展为裂缝，最后破裂或开裂。5. 制剂生产中根据被粉碎物料的性质，产品粒度的要求、物料的多少来选择合适的粉碎方法。PPT，6. PPT7. 单独与混合粉碎：大多数药物通常采用单独粉碎，以便于后续操作。此外，出于安全性考虑，氧化性或还原物、刺激物必须单独粉碎。混合粉碎可以避免一些粘性或热塑性物料的吸附聚集现象，中药粉碎中的串研法和串油法就属于混合粉碎。③干法与湿法粉碎，干法粉碎是指将物料经适当的干燥处理后，使水分含量降低至一定限度后进行粉碎的方法，在药品生产中多采用该方法，但该法的缺点是粉尘飞扬。湿法操作可以避免粉碎时的粉尘飞扬，减少某些有毒或刺激物对人体的危害，常见的“水飞法”和“加液研磨法”均属湿法粉碎。④低温粉碎：是利用物料在低温时脆性增加，韧性与延伸性降低的性质来提高粉碎效率的方法。非常适合热敏感药物、软化温度低而容易成饼的药物。

8. 粉碎外加的作用力，包括了冲击力、压缩力，研磨和剪切力。冲击力，压缩力，研磨力，适合于脆性的物料。和剪切力呢，适合纤维状的物料。冲击力和压缩力一般用于粗碎，研磨和剪切力，属于细碎。任何一种粉碎机器都不是单纯的某一种粉碎机理，一般都是由两种或两种以上粉碎机理联合起来进行粉碎。9. 粉碎的设备有研钵，主要用于小剂量药物的粉碎或实验室规模散剂的制备；球磨机，最普通的粉碎机之一，效率低，粉碎时间长；气流粉碎机，有“微粉机”之称，适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎，可进行无菌操作，与其他粉碎机比，费用较高。还有冲击式粉碎机、振动磨和高压均质机。其中，冲击式粉碎机又称万能粉碎机，适用于脆性、韧性物料；高压均质机适用于药物、稳定剂以及分散介质组成的粗混悬液。10. 这张图呢，主要给大家展示了粉碎机的一些类型，包括球磨机呀，还有气流粉碎机。他们粉碎所用的一个作用力以及粉碎后可以得到的力度范围以及适用于的一些物料。举例11. 我们来看一下粉碎中常见的一些问题，它包括了。能耗也就是耗能产热静电噪音和粉尘。一般物料呢，可以选择多种方法。但在工业化生产中呢，我们需要考虑到。成本效应。在能满足目的的情况下，我们一般选择耗能比较低的粉碎的方法。产热会影响药物的晶型，药物的晶型的和药效有关。晶型不一样，治疗效果可能会有很大的差异，产热还会使药物发生分解。增加药物粘附或聚集的现象使得粉体的流动性变差。静电就是物料吸附在混合容器的表面，不易脱落，影响混合的效率。12-13，单元操作第二部分，筛分。药物粉碎后所得到的中间体是一些不同大小的粒子集合体，为满足制剂的需要，利用网孔性工具使粗粉和细粉分离，这个操作过程叫做“筛分（sieving）”或“分级”。筛分的目的是为了获得均匀的粒子群，这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分用的药筛按制备方法可分为冲眼筛和编织筛（按）药筛的孔径大小用筛号表示，在工业标准常用“目”表示筛号，上节课我们讲过“目”是指一英寸长度上的筛孔数目。药典筛分了9个号。按）下表表示的是标准筛筛号，所对应的目数，以及筛内平均孔径。从表中可以看出，筛号越大，目越大，目大，孔径减小。

142015版《中国药典》把固体粉末等级分成6级，分别为最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉和极细粉。还规定了所用药筛的国家标准以及各个剂型所需要的粒度。举例

粗粉二号筛通过四号筛的不超过40%

15筛分设备。医药工业中常用筛分设备的操作要点是将预分离的物料放在筛网面上，采用几种方法使粒子运动，（按）根据运动的方式分为摇动筛、气流筛和振动筛。值得注意的是，除了筛分设备，颗粒与孔径形状、筛面的开孔率、筛体的运动状态和物料性质都会影响筛分的效率。上给大家列举了几种常用的筛分设备，包括手动塞震动塞圆形振动筛粉机，还有一个气流塞。感兴趣的同学呢，可以上网搜索一下相关设备的操作视频。16 单元操作第三部分，混合和捏合17，把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合，（按）其目的是含量的均匀一致，是保证制剂产品质量的重要措施之一。固体的混合不同于互溶液体的混合，是以固体粒子作为分散单元，为了满足各成分含量的均匀分布，应尽量减少各成分的粒度，通常以微细粉体作为混合的主要对象；混合机内的粒子经随机的相对运动完成混合，目前普遍认为粉体的混合原理主要有对流、剪切、扩散混合。（按）影响混合效率的因素有物料的粉体性质，包括粒度分布、粒子形态及表面形态、密度、含水量、流动性、粘附性、凝聚性等；（按）设备类型，混合机的形状、尺寸、材质、表面情况等均会影响混合程度。（按）还有操作条件，如物料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度、混合时间等。（按）18. 捏过程即“制软材”、是指在固体粉末中加入粘合剂(或液体)制成具有一定塑性的物料的操作。捏合操作使粉末便于制粒,利于混合,可以改善物料的流动性和压缩成型性。黏合剂的加入量是捏合操作的关键。经常按照“握之成团、触之即散、掌心不沾粉”的标准确定粘合剂的加入量。19.在实验室中常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合和过筛混合。在大批量生产时，多采用容器旋转或容器固定的方式，以产生物料的整体和局部移动而实现均匀混合的目的。因此，混合设备可分成两大类：（按）第一类，容器旋转型混合机，包括水平圆筒型混合机、V型混合机（Flash）、三维运动混合机（Flash）。（按）第二类，容器固定型混合机，包括搅拌型混合机（Flash）和锥形垂直螺旋混合机等。关于这些混合机，药剂学共享课里有flash动画，感兴趣的同学可以去观看。

20. 单元操作中的制粒，主要内容有制粒的概念、目的、分类以及涉及到的相关仪器设备。（按）首先我们来看一下制粒的概念，（按）制粒是将粉状、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作。（按）对于固体制剂来说，制粒不仅可以改善物料的粉体学性质如流动性、填充性和压缩成型性，提高混合的效率、还可以改善含量均匀度。（按）21. 根据制粒目的不同对颗粒的要求有所不同,（按）如对于颗粒剂来说，颗粒是最终产品,不仅流动性要好，而且要求外形美观、均匀；对于片剂来说颗粒是中间体，不仅流动性要好,而且要保证较好的压缩成型性,以确保后期压片顺利。（按）制粒方法通常分为干法制粒和湿法制粒两大类。（按）23. 干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成颗粒的方法，具体步骤如图所示。（按）原料和辅料经粉碎、过筛、混合后，压制成片，再粉碎，最后整粒。如果物料粒子之间的结合力不足，可以加入适当的干粘合剂。（按）干法制粒适用于对热敏感的物料、遇水易分解的药物，如阿司匹林和克拉霉素等。干法制粒方法简单，省工省时，但应注意高压引起的晶型转变及活性降低等问题。（按）24（按）干法制粒常用压片法和滚压法，是利用高压力使粒子间产生结合作用从而形成团聚颗粒。接下来，（按）我们对比压片法和滚压法的制粒特点。压片法是利用大压力将物料压制成直径20~50 mm，厚度5~10mm的胚片，然后破碎成一定大小的颗粒。该法可使物料免受湿润及温度的影响、所得的颗粒密度高。但是产量小、生产效率低、工艺可控性差、易产生大量粉尘。滚压法广泛应用于实际生产中，它是利用原材料本身的结晶水直接干挤压而成颗粒，不需要另添加任何水或者其他粘合剂，特别适用于遇湿、遇热易分解失效或结块的物料。此外，与压片法相比，滚压法生产能力大，工艺可操作性强、润滑剂使用量较小，是一种较为常用的干法制粒技术。（按）

25滚压法常用的设备是干法制粒机，我们结合Flash动画来了解一下干法制粒机的组成和工作原理。（动画讲述）干法制粒机主要由料斗，加料器，送料螺杆，滚压筒、粗碎机，滚碎机和整粒机等组成。仪器安装调试无异常后，开始生产。物料加入料斗，在送料螺杆的作用下，到达滚压缸。在滚压过程中，粉末填充在两个旋转方向相反的滚筒间，被具有一定压力的滚筒压制成条状，条状物经过碾碎和筛分后得到适宜粒径的成品颗粒。26.湿法制粒；制粒的另一种方法是湿法制粒，（按）湿法制粒是指物料加入润湿剂或液态粘合剂，靠粘合剂的桥架或粘合作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。（按）湿法制成的颗粒具有流动性好、圆整度高、外形美观、耐磨性强；压缩成形性好等优点。（按）水是最常用的润湿剂，因此湿法制粒适合热稳定性好、遇水稳定的物料。如果药物在水中极不稳定，也会使用一些有机溶剂作为润湿剂，如乙醇和乙醇-水混合物（按）27（按）湿法制粒的方法主要有4种，（按）剪切制粒，一般先将药物粉末和辅料一起放入剪切制粒机内，搅拌混合均匀后，加入粘合剂搅拌制粒。剪切制粒不仅适合高密度、高致密的胶囊灌装颗粒的制备，也适用于松软的片剂颗粒制备。（按）转动制粒是指将混合后的物料置于容器中，在容器或底盘的转动下喷洒粘合剂制备粒子的过程。转动制粒过程一般分为母核形成、长大和压实阶段（按）；流化制粒是利用容器中自下而上的气流使粉末悬浮，呈流态状，再喷洒粘合剂溶液，使粉末凝结成颗粒。（按）喷雾干燥制粒是将物料溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速（xun）蒸发，从而直接获得干燥细颗粒的方法。接下来，我们将结合Flash动画了解一下剪切制粒和流化制粒。（按）28（按）如图是高速剪切制粒机示意图。制粒机主要由圆锥形混合槽、三叶型搅拌桨和剪切刀构成。仪器安装调试成功后，打开顶盖，加入物料，搅拌桨转动，混合干粉，然后通过喷枪加入粘合剂溶液，通过搅拌桨和切割刀制备湿颗粒，切割刀的作用是将团聚粒子变小。这一过程一般几分钟内即可完成。最后开启出料挡板，在搅拌桨作用下收集湿颗粒。从上述操作中可以看出，混合，制软材和制粒在同一机器内完成，剪切制粒操作简单方便。

30（按）如图是流化床工作原理示意图。打开流化床，将物料一次性投入到密闭容器内，流化床制粒一般以空气为流化气体，进行预热后，通至带有分布板的流化床底部，物料在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态并且混合均匀，再通过设备将粘合剂均速喷入，让粘合剂与物料充分混合，在容器内进行流动，形成小颗粒，通过底端送入热风，可以将湿颗粒烘干，最后直接收集成品干颗粒。由于混合，成粒、干燥等工序可在一台设备中完成，该方法也称“一步制粒法”。采用流化床方法制备的颗粒多为柔软的多孔性颗粒，密度轻，粒度分布均匀，流动性和可压性好。34. 干燥，制粒后得到的湿颗粒应立即进行干燥，以防止结块或受压变形。35，（按）干燥是利用热能或其他适宜的方法去除湿颗粒中的溶剂从而获得干燥固体产品的操作过程。在制剂的生产中需要干燥的物料多数为湿法制粒所得的物料，也有固体原料药以及中药浸膏等。（按）干燥的目的是使物料便于加工、运输贮藏和使用；（按）保证药品质量和提高药物稳定性；（按）改善粉体的流动性和充填性。值得注意的是，干燥过程一般采用热能，因此干燥热敏物料时必须注意化学稳定性问题。（按）36. PPT37. 干燥方法的分类方式有多种，（按）按操作方式分为间歇式

q7a与中国GMP在原料药上的一些差异

中药片剂知识

中药片剂系指药物细粉或提取物与适宜的赋形剂混合，经加工压制而成圆形或其他形式的片状分剂量的剂型，供内服和外用。医学教.育网搜集整理

片剂是在丸剂使用基础上发展起来的，它创用于十九世纪40年代，到19世纪末随着压片机械的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺以及生产联动化等。中药片剂的研究和生产仅在50年代才开始，随着中药化学、药理、制剂与临床几方面的综合研究，中药片剂的品种、数量不断增加，工艺技术日益改进，片剂的质量逐渐提高。中药片剂在类型上除一般的压制片、糖衣片外、还有微囊片、口含片、外用片及泡腾片等。在片剂生产工艺方面逐渐摸索出一套适用于中药片剂生产的工艺条件，如对含脂肪油及挥发油片剂的制备，如何提高中药片剂的硬度、改善崩解度、片剂包衣等逐渐积累经验，使质量不断提高。此外，对中药片剂中药物的溶出速率和生物利用度等方面的研究，已在逐步开展。总之目前片剂已成为品种多、产量大、用途广，使用和贮运方便，质量稳定剂型之一，片剂在中国以及其他许多国家的药典所收载的制剂中，均占1/3以上，可见应用之广。

片剂的优点：

①一般情况下片剂的溶出速率及生物利用度较丸剂好；

②剂量准确，片剂内药物含量差异较小；

③质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及潮解的药物可借包衣加以保护，所似光线、空气、水分等对其影响较小；医学教.育网搜集整理

④携带、运输、服用较方便；

⑤机械化生产，产量大，成本低，“卫生标准”也容易达到。

但片剂也有不少的缺点：

①片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂为慢，其生物利用度稍差些；

②儿童和昏迷病人不易吞服；

③含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。

片剂的分类：

片剂的分类按给药途径，结合制备与作用分类如下。

(1)内服片是应用最广泛的一种，在胃肠道内崩解吸收而发挥疗效。

压制片（素片）：指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成的片剂，一般不包衣的片剂多属此类，应用最广。如安胃片，参茸片等。医学教.育网搜集整理

包衣片：指压制片（常称为片心）外面包有衣膜的片剂，按照包衣物料或作用的不同，可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片等。如牛黄解毒片、银、盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。

长效片：指含有延缓崩解物料的药片，能使药物缓慢释放而延长作用。如长效氨茶碱片等。

嚼用片：指在口内嚼碎后下咽的压制片，多用于治疗胃部疾患。如氢氧化铝凝胶片、酵母片等。

(2)口含片指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较久的药效，用于局部的消炎、消毒等。如四季青喉片、喉炎片、保喉片、麝香酮含片等。口含片比一般内服片大而硬，味道适口。

(3)舌下片指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。如片、喘息定片等。此外，还有一种唇颊片，将药片放在上唇与门齿牙龈一侧之间的高处，通过颊粘膜被吸收，既有速效作用又有长效作用。如唇颊片。

(4)外用片指阴道片和专供配制外用溶液用的压制片。前者直接用于阴道，如鱼腥草素外用片治疗慢性子宫颈炎、灭敌刚片治疗妇女滴虫病和滴虫性白带。外用溶液片将片剂加一定量的缓冲溶液或水溶解后，使成一定浓度的溶液，如供滴眼用的白内停片、供漱口用的复方硼砂漱口片和呋喃西林漱口片、供消毒用的升汞片等。外用溶液片的组成成分必须均为可溶物。

(5)其他片（特殊片）

微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，经压制而成的片剂，如牡荆油微囊片等。

泡腾片：指含有泡腾崩解物料的片剂。可供口服或外用。如止泻1号片、滴净沸腾片等。

多层片：指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物，可以避免复方药物的配伍变化，使药片在体内呈现不同的疗效或兼有速效与长效的作用。如用速效、长效两种颗粒压成的双层复方氨茶碱片。

片剂(Tabellae)系指药物经加工制成片形的分剂量剂型。这一剂型是现在最常用的药物剂型之一。将药物压成片形是英国人卜罗克登(W.Brockedon)于1843年发明。当时,他用一模圈和杵将药压成片。这种方法一经传开,即被推广。后来又用铜模加压制成片剂,以后又改用手压模制片,简单的手压模由一带把的杵(作上冲)、空心模和下冲三部分组

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片剂

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概述：系指药物、农药和适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。

由原药、填料、吸附剂、黏结剂、润滑剂、分散剂、润湿剂、崩解剂、香料、色料等组成。

先将物料粉碎、造粒，干燥，再用压片机制成片状，。也有的不需造粒和干燥，直接压成片剂。

在片剂质量上要求含量准确，重量差异小，崩解时间或者溶出度符合规定，硬度适当，外观美，色泽好，符合卫生检查标准，在规定贮藏期性质稳定等。剂量准确，理化性质稳定、贮存期较长，使用、运输和携带方便、价格低、产量高。

（1）片剂的概念和特点

片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。

特点：①固体制剂 ②生产的机构化、自动化程度较高 ③剂量准确 ④也可以满足临床医疗或预防的不同需要

（2）片剂的种类和质量要求

种类：普通压制片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、分散片、舌下片、口含片、植入片、溶液片、缓释片

中药片剂系指药材细粉或药材提取物加药材细粉或辅料压制而成的片状或异形片状的制剂。分为药材原粉片和浸膏（半浸膏）片等。

片剂在生产与贮藏期间均应符合下列有关规定：

一、原料药与辅料应混合均匀。小剂量或含有毒剧药物的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。

二、凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应避免受热损失。制片的颗粒应控制水分，以适应制片工艺的需要，并防止片剂在贮藏期间发霉、变质、失效。

三、凡具有不适的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液易破坏、刺激胃粘膜或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶衣。为适应阴道局部用的需要，可制成阴道用片剂。有些药物也可根据需要制成泡腾片。

四、片剂外观应完整光洁，色泽均匀；应有适宜的硬度，以免在包装、贮运过程中发生碎片。

五、除另有规定外，片剂应密封贮藏。

重量差异

片剂重量差异限度应符合下表规定：

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平均重量 │ 重量差异限度

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0.30g以下 │ ±7.5％

0.30g或0.30g以上 │ ±5％

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检查法

取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较（凡有标示片重的片剂，每片重量与标示片重相比较），超出限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。

糖衣片、薄膜衣片与肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合上表规定后，方可包衣。包衣后不再检查重量差异。

崩解时限

照崩解时限检查法(附录Ⅻ A)检查。除另有规定外,应符合规定。

片剂的质量要求：

①硬度适中；②色泽均匀，外观光洁；③符合重量差异的要求，含量准确；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小剂量的药物或作用比较剧烈的药物，应符合含量均匀度的要求；⑥符合有关卫生学的要求。

（3）片剂的常用辅料分成如下四大类：

填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。

（1）填充剂

填充剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。

① 淀粉比较常用的是玉米淀粉为片剂最常用的辅料。淀粉的可压性较差，若单独作用，会使压出的药片过于松散。

② 糖粉优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，其缺点在于吸湿性较强，一般不单独使用。

③ 糊精

④ 乳糖是一种优良的片剂填充剂。其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片使用。

⑤ 可压性淀粉亦称为预胶化淀粉，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。

⑥ 微晶纤维素（MCC）具有良好的可压性，有较强的结合力，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用。

⑦ 无机盐类如硫酸钙、磷酸氢钙，在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。

⑧ 甘露醇较适于制备咀嚼片。

（2）湿润剂和粘合剂

某些药物粉末本身具有黏性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的黏性诱发出来，这时所加入的液体就称为湿润剂；某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入淀粉浆等黏性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的黏性物质就称为粘合剂。

① 蒸馏水蒸馏水是一种湿润剂。由于物料往往对水的吸收较快。发生湿润不均匀的现象，最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替。

② 乙醇乙醇也是一种湿润剂。可用于遇水易于分解的药物，也可用于遇水黏性太大的药物。一般为30% ~70%。

③ 淀粉浆淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法。

④ 羧甲基纤维素钠（CMC—Na）用作粘合剂，常用于可压性较差的药物。

⑤ 羟丙基纤维素（HpC）做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。

⑥ 甲基纤维素和乙基纤维素（MC；EC）甲基纤维素具有良好的水溶性，作为粘合剂使用，乙基纤维素不溶于水，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。

⑦ 羟丙基甲基纤维素（HpMC）这是一种最为常用的薄膜衣材料。

⑧ 其它粘合剂明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮（pVp）的水溶液或醇溶液。

（3）崩解剂

除了缓（控）释片以及某些特殊作用的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。

① 干淀粉是一种最为经典的崩解剂，较适用于水不溶性或微溶物的片剂，但对易溶物的崩解作用较差，这是因为易溶物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。

② 羧甲基淀粉钠（CMS—Na）吸水膨胀作用非常显著，是一种性能优良的崩解剂。

③ 低取代羟丙基纤维素（L—HpC）它有很好的吸水速度和吸水量。

④ 交联聚乙烯吡咯烷酮（亦称交联pVp）

⑤ 交联羧甲基纤维素钠（CCNa）水而膨胀。

⑥ 泡腾崩解剂

（4）润滑剂

润滑剂是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称。

① 硬脂酸镁硬脂酸镁为疏水性润滑剂，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解迟缓。

② 微粉硅胶为片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。

③ 滑石粉主要人微言轻助流剂使用。

④ 氢化植物油是一种润滑性能良好的润滑剂。

⑤ 聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁为水溶性润滑剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000，后者为水溶性润滑性。

（5）其他

如表面活性剂，部分要求测定溶出度的片剂其药物在规定介质中溶出缓慢，故加入适量表面活性剂以提高其溶出度。如十二烷基硫酸钠等。

片剂

片剂- ，自由的百科全书

切忌盲目使用中草药饲料添加剂

GMP与Q7a的不同点：

为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成药品的注册制度，不同国家对药品注册要求各不相同，这不利于国际技术和贸易交流，造成人类社会资源浪费，不利于人类医药事业的发展，因此，客观上有必要就药品注册问题进行国际性的共同协商，在主要问题上取得一致，由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。秘书处设在日内瓦。ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。其中，质量技术要求文件以Q开关，分别以1、2、3、4、5、6和7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以a,b,c,d代表小项，Q7a（原料药的优良制造规范指南）就代表GMP方面唯一的一项----药物活性成分（通常指原料药）的GMP。

总的来说，Q7a和中国GMP 的精神、原则、主要内容和要求方面是一致的。但有许多方面确实有其特点性的不同：

1、 Q7a把GMP 提高到了必须建立质量管理体系的高度，要求“每家制造商都应该建立、实施由管理人员和有关员工积极参加的、有效的质量管理体系，并形成文件。”（Q7a 2.11），但中国GMP没提高到这个高度。Q7a的这个要求和国际上ISO9000的发展是相适应的。质量管理发展到本世纪，已经形成了以 ISO9000为代表的一整套成熟的体系。ISO9000适合于各行各业，医药行业也不例外。GMP是制药行业的管理/技术规范，它本来应该早些和 ISO9000同步进行，但是，历史还是安排了一段进程距离。目前在ICH 中GMP和ISO9000已经同步了，但在国内制药界二者还有距离。

2、虽然Q7a没有像中国GMP那样规定质量管理部门直属企业负责人领导，但Q7a对质量管理部门所赋予的权力更权威更具体，明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准（Q7a 2.12），其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准、供应厂商的批准、生产中所有验证方案和报告的批准、与GMP有关的任何变更方案和报告的批准、与GMP 有关的任何变更方案的批准（Q7a 13.12）等等。

3、中国GMP虽然涉及原料药的一些内容，但对于原料药的专门规范还未出台。因此，一些基本概念未作规定。而Q7a首先对原料药作了定义和分类。

3.1 “在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。但是，只要某种原料在某一国家或地区中被分类为原料药，并被用于医药品或医药品的制造中，则这种原料的制造过程应该符合本掼的规定。”（Q7a 1.2）

3.2 Q7a把原料药按“生产类型”分为：（1）化学品（合成品）；（2）从动物源得到的原料药；（3）从植物源得到的原料药；（4）从草药提取的原料药；（5）从粉碎或粉末状草药得到的原料药；（6）从生物技术发酵/细胞培养得到的原料药（Q7a 1.3）

4、 Q7a要求产品质量回顾。中国GMP只在第83条提出自检要求（“药品生产企业应组织自检，自检应按预定的程序对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品的收回的处理等项定期进行检查，以证实与本规范的一致性”），尚未出现产品质量评审的概念和规定。Q7a除了有“同部审查（自检）”（Q7a 2.4）外，还提出了“产品质量评审”（Q7a 2.5）。在中国GMP对质量管理部门的主要职责要求中，也没有规定进行质量评审的工作，而Q7a在“质量部门的职责”中明确规定“开展质量评审活动” （Q7a 2.22）。

自检的目的是检查实操与规范的一致性，而评审的目的是探讨规范与客观的适合性；自检是评审的基础之一，评审是自检基础上的更高级活动。

5、Q7a增加了“计算机控制系统”（Q7a 5.4）的10点要求，这是中国GMP没有要求的内容，因为这一要求对我国许多药厂尚不现实。

6、Q7a对文件化的要求更普遍、更严格，贯穿在整个规定中。

例如：a、连原料药的生产从何阶段开始也要求定义和文件化说明（Q7a 1.3）；b、“应该指定授权发放中间体和原料药的人员。”（Q7a 2.14）；c、“所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录。”（Q7a 2.15）；d、“任何偏离确定程序的情况都应该有文字记录并加以解释。对于关键性偏差应该进行调查，并记录调查经过及其结果。”（Q7a 2.16）。e、“对于顾问的姓名、地址、资格和提供服务的类型都应该保留文字记录。“（Q7a 3.31）等等。

7、Q7a非常强调以数据说话，一切都要有充分理由，十分强调验证和审评。

除了在各大项中有这种要求外（甚至连培训效果也要求评估，这在中国GMP中不作要求），还有专门章节（Q7a 12）对验证加以详细规定：12.1验证方针（3项）；12.2验证文件（4项）；12.3确认（1项）；12.4工艺验证文件文件（6项）；12.5工艺验证程序（3项）；12.6已验证系统的定期审核（1项）；12.7清洗验证（7项）；12.8分析方法验证（3项）。

有关验证工作一共有28项。而中国GMP“验证”一章只有4项。

8、Q7a具有一定灵活性，目的是使质量管理更切合实际，有利于/方便于生产。

例如：a、中国GMP规定“生产工艺规程、岗位操作法和标准操作堆积不得任意更改，如需更改，应按制定时的程序办理修订、审批手续”（第66条）。完全没有余地，无论大小更改都必须如此执行。但Q7a则认为“工序控制可以由有资格的生产部门的人员来实施。对于工艺的调节可以事先不经质量管理部门批准，只要相关调节在由质量管理部门批准的限度内。所有测试及结果都应该作为批记录的一部分加以记录。”（Q7a 8.33）；b、中国GMP规定只有质量管理部门才有权决定物料和中间产品的使用（第75条）。但Q7a认为“质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，但不包括运往制造商控制范围以外区域的中间体。”（Q7a 6.73）

9、其他不同之处：a、Q7a对顾问人员作为单独一项提出，表示对其影响十分重视（Q7a 3.3）；b、提醒在公用设施生产能力”在超出限度时应该采取相应措施。（Q7a 4.20）；c、照明条件不但要在生产工位上得以保证，”应该向所有区域提供充足的照明，便于清洗、维护及其他操作。“（Q7a 4.50）；c、“在保存期限内，记录的原件或副本都应保留在记录所描述的活动发生的场所。”（Q7a 6.15）；d、“为确保各批产品的一致性，对于每一种中间体和原料的主要生产工艺应该由同一人来制定，标注时间及签名，并由质量部门的另一个人独立进行检查、标注日期及签名。”（Q7a 6.40）；e、“在一批原较药放行或分发之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应该由质量部门进行审核和批准。非关键工序的生产和实验室记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其它部门进行审核。”（Q7a 6.71）等等。

非无菌原料药的洁净区怎么划分

目前，在农村关于各种中草药饲料添加剂的宣传很多，广大养殖户偏听偏信，热衷于使用。确实，中草药饲料添加剂有很多优点，但也存在不少的问题，养殖户切忌盲目使用中草药饲料添加剂。目前市场上销售的一些中草药饲料添加剂主要存在以下4个问题：配方设计欠科学。大多数饲料添加剂生产企业，在制定中草药饲料添加剂配方时，一是借助中医资料记载优选，二是根据中草药的用途、功能进行组方，再通过饲养试验，检验其效果后优选。一个组方虽然效果显著，但发挥作用的是哪些主要化学成分还不十分清楚，对药物在动物机体内的变化、作用结果没有进行更深入的研究，甚至忽视组方中有害的一面，片面追求使用效果。即使是较好的组方也没有系统的科学试验理论佐证。

产品欠精细。 大部分中草药饲料添加剂均是将原料药进行粉碎、搅拌后直接添加于饲料中。部分厂家仅停留在粗制品的生产水平上，一般添加量都在1%以上，有的高达10%，不仅产品运输、保存不方便，而且易改变饲料中的营养成分，造成使用困难。加之中草药大都有辛、苦、咸、酸、甘等味，添加量过大可影响到饲料的适口性，推广难度加大。

缺乏微量化产品。 要适应现代化饲料生产工艺要求，就必须针对单方或复方采取不同的方法分离、提纯、萃取或精制，获得其有效成分或生物活性物质后制成预混粉剂、备溶粉剂、颗粒剂、口服液、包衣微囊剂等剂型。

产品缺乏系统化。 应根据中草药的特性，生产出不同作用方向的添加剂，打破目前一组方剂多种用途的局面。如促产蛋剂、促生长剂、畜产品质量改善剂、蛋**泽增强剂、猪肉瘦肉率提高剂、畜产品风味剂、免疫功能促进剂等系列化产品，以适应饲养业发展的要求。