中药中间体质量标准-医药中间体质量标准

GMP与Q7a的不同点：

为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成药品的注册制度，不同国家对药品注册要求各不相同，这不利于国际技术和贸易交流，造成人类社会资源浪费，不利于人类医药事业的发展，因此，客观上有必要就药品注册问题进行国际性的共同协商，在主要问题上取得一致，由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。秘书处设在日内瓦。ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。其中，质量技术要求文件以Q开关，分别以1、2、3、4、5、6和7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以a,b,c,d代表小项，Q7a（原料药的优良制造规范指南）就代表GMP方面唯一的一项----药物活性成分（通常指原料药）的GMP。

总的来说，Q7a和中国GMP 的精神、原则、主要内容和要求方面是一致的。但有许多方面确实有其特点性的不同：

1、 Q7a把GMP 提高到了必须建立质量管理体系的高度，要求“每家制造商都应该建 立、实施由管理人员和有关员工积极参加的、有效的质量管理体系，并形成文件。”（Q7a 2.11），但中国GMP没提高到这个高度。Q7a的这个要求和国际上ISO9000的发展是相适应的。质量管理发展到本世纪，已经形成了以 ISO9000为代表的一整套成熟的体系。ISO9000适合于各行各业，医药行业也不例外。GMP是制药行业的管理/技术规范，它本来应该早些和 ISO9000同步进行，但是，历史还是安排了一段进程距离。目前在ICH 中GMP和ISO9000已经同步了，但在国内制药界二者还有距离。

2、虽然Q7a没有像中国GMP那样规定质量管理部门直属企业负责人领导，但Q7a对质量管理部门所赋予的权力更权威更具体，明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准（Q7a 2.12），其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准、供应厂商的批准、生产中所有验证方案和报告的批准、与GMP有关的任何变更方案和报告的批准、与GMP 有关的任何变更方案的批准（Q7a 13.12）等等。

3、中国GMP虽然涉及原料药的一些内容，但对于原料药的专门规范还未出台。因此，一些基本概念未作规定。而Q7a首先对原料药作了定义和分类。

3.1 “在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。但是，只要某种原料在某一国家或地区中被分类为原料药，并被用于医药品或医药品的制造中，则这种原料的制造过程应该符合本掼的规定。”（Q7a 1.2）

3.2 Q7a把原料药按“生产类型”分为：（1）化学品（合成品）；（2）从动物源得到的原料药；（3）从植物源得到的原料药；（4）从草药提取的原料药；（5）从粉碎或粉末状草药得到的原料药；（6）从生物技术发酵/细胞培养得到的原料药（Q7a 1.3）

4、 Q7a要求产品质量回顾。中国GMP只在第83条提出自检要求（“药品生产企业应组织自检，自检应按预定的程序对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品的收回的处理等项定期进行检查，以证实与本规范的一致性”），尚未出现产品质量评审的概念和规定。Q7a除了有“同部审查（自检）”（Q7a 2.4）外，还提出了“产品质量评审”（Q7a 2.5）。在中国GMP对质量管理部门的主要职责要求中，也没有规定进行质量评审的工作，而Q7a在“质量部门的职责”中明确规定“开展质量评审活动” （Q7a 2.22）。

自检的目的是检查实操与规范的一致性，而评审的目的是探讨规范与客观的适合性；自检是评审的基础之一，评审是自检基础上的更高级活动。

5、Q7a增加了“计算机控制系统”（Q7a 5.4）的10点要求，这是中国GMP没有要求的内容，因为这一要求对我国许多药厂尚不现实。

6、Q7a对文件化的要求更普遍、更严格，贯穿在整个规定中。

例如：a、连原料药的生产从何阶段开始也要求定义和文件化说明（Q7a 1.3）；b、“应该指定授权发放中间体和原料药的人员。”（Q7a 2.14）；c、“所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录。”（Q7a 2.15）；d、“任何偏离确定程序的情况都应该有文字记录并加以解释。对于关键性偏差应该进行调查，并记录调查经过及其结果。”（Q7a 2.16）。e、“对于顾问的姓名、地址、资格和提供服务的类型都应该保留文字记录。“（Q7a 3.31）等等。

7、Q7a非常强调以数据说话，一切都要有充分理由，十分强调验证和审评。

除了在各大项中有这种要求外（甚至连培训效果也要求评估，这在中国GMP中不作要求），还有专门章节（Q7a 12）对验证加以详细规定：12.1验证方针（3项）；12.2验证文件（4项）；12.3确认（1项）；12.4工艺验证文件文件（6项）；12.5工艺验证程序（3项）；12.6已验证系统的定期审核（1项）；12.7清洗验证（7项）；12.8分析方法验证（3项）。

有关验证工作一共有28项。而中国GMP“验证”一章只有4项。

8、Q7a具有一定灵活性，目的是使质量管理更切合实际，有利于/方便于生产。

例如：a、中国GMP规定“生产工艺规程、岗位操作法和标准操作堆积不得任意更改，如需更改，应按制定时的程序办理修订、审批手续”（第66条）。完全没有余地，无论大小更改都必须如此执行。但Q7a则认为“工序控制可以由有资格的生产部门的人员来实施。对于工艺的调节可以事先不经质量管理部门批准，只要相关调节在由质量管理部门批准的限度内。所有测试及结果都应该作为批记录的一部分加以记录。”（Q7a 8.33）；b、中国GMP规定只有质量管理部门才有权决定物料和中间产品的使用（第75条）。但Q7a认为“质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，但不包括运往制造商控制范围以外区域的中间体。”（Q7a 6.73）

9、其他不同之处：a、Q7a对顾问人员作为单独一项提出，表示对其影响十分重视（Q7a 3.3）；b、提醒在公用设施生产能力”在超出限度时应该采取相应措施。（Q7a 4.20）；c、照明条件不但要在生产工位上得以保证，”应该向所有区域提供充足的照明，便于清洗、维护及其他操作。“（Q7a 4.50）；c、“在保存期限内，记录的原件或副本都应保留在记录所描述的活动发生的场所。”（Q7a 6.15）；d、“为确保各批产品的一致性，对于每一种中间体和原料的主要生产工艺应该由同一人来制定，标注时间及签名，并由质量部门的另一个人独立进行检查、标注日期及签名。”（Q7a 6.40）；e、“在一批原较药放行或分发之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应该由质量部门进行审核和批准。非关键工序的生产和实验室记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其它部门进行审核。”（Q7a 6.71）等等。

苯磺酸的物性及毒性防护

一、原则

公司生产的医药产品要确保符合其预期的使用目的，符合销售许可证的要求，避免因药品安全性、质量或药效方面的问题该患者带来风险。该质量目标需要公司高层承担起责任，同时是公司各部门、所有职员以及供应商和经销商共同承担起的义务。

公司需要设计并建立完整的质量保证体系，包含质量控制和GMP的贯彻事实，该体系需要以文件的形式做出明文规定，并对其进行有效监控。质量保证、GMP和质量控制是互相关联的。

质量保证体系中的所有部门必须有着充足能够胜任本岗位的人员，以及有适宜足够的厂房、设备和设施。

二、质量保证

质量保证包括影响产品质量的所有问题，是确保药品质量符合预期使用目的而进行组织管理的总和。公司的质量保证体系大于GMP规范，GMP规范是质量保证的基本保证。

质量保证体系对于药品应保证：

1.药品的设计与开发应按照GMP和GLP的要求进行；（GLP：药物非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice, GLP）是药物进行临床前研究必须遵循的基本准则。其内容包括药物非临床研究中对药物安全性评价的实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室的规范要求，是从源头上提高新药研究质量、确保人民群众用药安全的根本性措施。）

2.生产和控制操作应有明确规定，并采用GMP；（批生产记录、设备操作规程）

3.明确规定管理职责；（各岗位职责，并做好相应的岗位培训）

4.安排生产、供应和使用正确的原、辅、包材料；（销售订单/生产指令、供应商管理、物料入厂检验）

5.对中间产品进行必要的控制、进行其他任何过程控制和验证；（中间体检测、关键参数控制、均匀性验证）

6.按照规定的程序，正确地加工与核查成品；（工艺规程、产品质量标准、批生产和批检验记录）

7.质量授权人来批准产品是否放行销售，签发合格证前产品不得销售；

8.尽可能对药品贮存、销售及随后的处理做出满意的安排，以保证药品在货架寿命期内的质量；（产品的稳定性研究、销售管理规程、仓储温湿度验证）

9.建立自检和或质量审计程序，定期对质量保证体系的有效性和适用性进行评价。（自检、GMP认证、9000认证等）

三、药品生产质量管理规范（GMP）

GMP是质量保证的一部分，确保药品始终按照适合于其使用目的的质量标准进行生产和控制，并符合销售许可证的要求。

GMP设计生产和质量控制的基本要求：

1.所有生产工艺应有明确规定，根据经验进行系统的审核，并证明能够始终如一地生产出符合质量标准的药品；（工艺规程、批生产和检验记录审核）

2.应对生产工艺的关键步骤和工艺的重要变更进行验证；（工艺验证）

3. 提供所有GMP 必需的设施，包括：a. 资历合格并经过培训的人员（人员资质、培训档案）；b. 适宜的厂房和空间（厂区布局）；c. 合适的设备及配套设施（设备布局、设备3Q确认、仪器确认、环境相关设施等）；d. 正确的物料、容器和标签（来料检测、容器具管理、标签管理）；e. 经批准的程序和指令（文件管理、原始记录）；f. 合适的贮存设施和运输设备（仓库管理、运输管理）。

4.指令和程序应使用清楚明了的语言，并适用于所提供的设施；（SOP文件与现场设备操作要保持一直）

5.操作者应经过培训，以便按正确地按照程序进行操作；（人员培训档案）

6.生产过程中采用手工和/或记录仪填写记录，以证明已完成的所有生产步骤是按照确定的程序和指令要求进行的，产品达到预期的质量和数量。任何重要偏差都应详细记录和调查。（批生产和检验记录、设备运行记录、仪器使用记录、偏差调查）

7.采用合适的方式保存生产记录（包括销售记录），以便追溯各批产品的完整历史；（批记录保留至产品有效期后一年，由QA存档；销售记录由销售部保存）

8.应将产品销售（批发）中影响质量的风险减至最低限度；（产品质量风险评估）

9.建立从销售或供应渠道收回任何一批产品的系统；（产品召回）

10. 了解上市产品的用户投拆，调查质量缺陷的原因，并采取的相应的整改措施，以避免再次发生。（客户投诉管理规程）

四、质量控制

质量控制是GMP 的一部分，它涉及取样、质量标准和质量检验、机构、文件和放行程序，以确保进行必要的相关检验，在判定质量符合要求之前，物料不得使用，产品不得销售或供应。

质量控制的基本要求：

1.有适宜的设施、经过培训的人员和批准的程序，以便对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样、检查、测试以及必要时按照GMP 要求对环境进行监测；（QC管理和操作规程、物料入厂检验、洁净区环境检测）

2. 由质量部门批准的人员并使用已批准的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样。（物料入厂取样检测、中间体及成品取样检测、取样授权书）

3. 对检验方法进行验证；（方法确认）

4.采用手工和/或记录仪进行记录，以证明规定的取样、检查和测试程序均已完成。详细记录出现的任何偏差，并进行调查；（样品相关台账、仪器使用记录、仪器校验记录、批检验记录、偏差登记）

5.成品应含有符合销售许可证规定的定性、定量要求的活性成分，应具有规定的纯度，包装在合适容器中，并正确加贴标签；（质量标准、包材相容性试验、标签管理）

6.记录应包括检查结果以及物料、中间产品、待包装品和成品依照质量标准进行检验的评价结果。产品评价包括对有关生产文件的审核与评价以及对偏离规定程序的偏差的评价；（成品放行/拒绝通知单）

7.任何一批产品在未经受权人按照销售许可证的要求审核并签发合格证之前，不得放行销售或供应；（质量授权人/转授权人批准产品放行）

8.原料有充足的对照品，产品应保留以便用于将来必须的产品检验，除产品的大包装外，产品保留最终包装形式；（对照品管理、留样管理）

五、产品质量回顾

应对所有获得许可证的药品，包括那些仅供出口的药品，进行定期或滚动式的质量回顾以证明所用工艺的始终一致性，起始原料和成品现行质量标准的适当性，并重点反映出变化趋势以及产品和工艺的改进。产品质量回顾一般情况下每年进行一次，并形成文件，应考虑到以前所作的产品质量回顾并至少应包括以下内容：

1.对产品中所使用的原辅料进行质量回顾，特别是那些由新供应商提供的原辅料；（包材信息、辅料信息、供应商信息）

2.对关键的过程控制和成品的检验结果进行质量回顾；（生产过程关键参数统计和趋势图；质量指标统计和关键指标的趋势图）

3. 对所有不符合质量标准的批次进行回顾；（不合格品统计）

4.对所有关键性的偏差或不符合项以及与之相关的调查、整改结果和预防措施的有效性进行回顾；（偏差统计：偏差编号、描述、原因、措施、关闭日期）

5. 对所有工艺或检验方法的变更进行回顾；（变更统计：变更编号、变更前后内容、变更关闭日期）

6. 对销售许可证变更内容的申报/批准/拒绝批准的情况进行回顾，包括第三国（出口国）申报的资料；（每年提交变更申报资料）

7.对稳定性监测结果进行回顾；（稳定性试验报告）

8.对所有与质量相关的退货、投诉、召回、调查进行回顾；（客户投诉/退货/召回统计：投诉/退货编号、事情描述、原因调查、整改措施、关闭日期）

9. 对以前整改措施的适合性进行回顾；（上年度质量回顾提到的整改建议实施评价）

10.对于新销售许可证和销售许可证变更，则对其执行情况进行回顾；（无）

11.相关设备和公用系统的验证状态，如暖通空调系统、水系统、压缩空气等；（设备、公用工程系统、空调系统验证情况）

12.已进行验证的设备清单和再验证的日期；（设备、设施、空调系统验证时间，验证有效期5年）

DMSO毒性怎样？我在网上看到两个截然不同的版本，有没有做分子的同行解答一下~~

氨基苯磺酸

分子式：C6H7O3NS

相对分子质量：173．19（按1997年国际相对原子质量）

执行标准：HG／T3678—2000

CAS号：120-57-3

质量指标：

项目 指标

1）外观 白色至灰白色粉末

2）含量（总氨基值），％ 99．0

3）苯胺含量，％ 0．02

4）水不溶物含量，％ 0．1

5）碳酸钠溶液中的溶解状态 透明

性能特点：

该产品是一种白色至灰白色粉末，在空气中吸收水分后变为白色结晶体，带有一个分子的结晶水，温度达100 ℃时即失去结晶水，熔点为288℃，在300℃时开始分解碳化，密度1.485（25℃／4℃）在冷水中微溶，溶于沸水，微溶于乙醇和苯，有明显的酸性，能溶于苛性钠溶液和碳酸钠溶液。

产品用途：

对氨基苯磺酸是一种重要的染料中间体，它可用于酸性橙Ⅱ，酸性嫩黄2G，酸性媒介黄棕4G，酸性某介深黄GG，直接黄GR，活性黄K-RN，艳红K-10B，艳红K-2G，枣红K-DG，以及紫K-3R等；还可用于制造印染助剂，如溶解盐B，荧光增白剂BG，荧光增白剂BBU，防染盐H等，还可用于农药杀菌剂，防治小麦锈病，另外还是香料、食品色素、医药建材等行业的理想原料中间体。

我想你所说的问题可以从同一种试剂或者药品的不同品级（或者纯净度）的角度来进行分析，不能一概而论，希望下面的信息能够对你有所帮助：

二甲基亚砜

分子式：（CH3）2SO（简写DMSO）

分子量：78.13

沸点：189(760mmHg) 结晶点：18.45 比重：1.1014(20)

闪点：95 燃点：304

比热容：2.93J/（Kg·℃）（液态）

规格：优级品、医药级、光谱级、食品级、电子级。

性质：一种透明、无色、无臭、呈微苦味的液体，毒性极低。它是一种水溶性的化合物，能溶解绝大多数有机化合物，甚至对无机盐也能溶解。液态的二甲基亚砜能高度缔合。属极性溶剂具有很强的吸水性和对肌体的渗透性。纯品对金属无腐蚀，含水对铁、锌、铜有轻微腐蚀。性质稳定，长时间在沸点温度下加热微量分解在碱性状态下可抑制腐蚀或分解。

用途：用作农药、染料、医药中间体等有机合成溶剂；芳烃抽提、纶纺丝高分子聚合、石蜡精致、柴油精致、电子元件清洗、气体吸收、稀有金属萃取溶剂；电容器介质防冻剂、液压液原料；化学反应加速溶剂；农药、农肥医药效剂。本身具有消炎、止痛、镇静、利尿、促进伤口愈合作用；并能将溶于其中的其它药物通过皮肤涂抹渗入体内，代替口服或注射。用于治疗关节炎、皮炎、脚气、牛皮癣、扭伤、肿瘤等各种疾病。故得名“万能药”或“万能溶媒”。

储运：密闭、防晒、防水，18以下结晶。

一，DMSO 产品介绍

1)工业级-DMSO用途：主要用于无水有机化学合成反应和医药及中间体合成反应溶剂，使用该溶剂能提高化学反应速度，提高反应物的了收率，缩短反应时间，使合成反应变得更加顺利。

工业级―DMSO质量技术指标

项 目 指 标 执行标准

含量（以DMSO） % ：≥ 99．8 GB/T2307-1986

结晶点 ℃ ：≥ 18．10 GB/T7533-1993

酸值 (0.1N/ml NaOH/50g) ： ≤ 0．01 GB/T9736-1988

水分 %： ≤ 0．1 GB/T6283----86

蒸发残渣 PPM： ≤ 5. GB/T3209----82

重金属 % ： ≤ 10. GB/T7532----87

包装：PE塑料桶 225 kgs, 100kgs, 50kgs, 25kg

2)药用级-DMSO用途：主要用于医药及中间体合成反应溶剂，医药溶剂及药物的载体等，使用该溶剂能提高化学应速度，提高反应物收率。

药用药―DMSO质量技术指

项 目 指 标 执行标准

含量(以DMSO) %： ≥ 99.9 GB/2307-1986

结晶点 ℃： ≥ 18.3 GB/T7533-1993

折射率： 1.478~~1.479 GB/T6488-1986

水分 %： ≤ 0.01 GB/T6283-1986

紫外消光值： 275nm ≤ 0.3 GB 9721-1988

285nm ≤ 0.2

295nm ≤ 0.2

重金属 PPm ： ≤ 10 GB/7532-1987

比重 (20℃)： 1.100-1.104 GB/4472-1984

酸值(0.1N/ml NaOH/50g)：≤ 5.0 GB/9736-1988

包装：PE塑料桶225kgs,100kgs,50kgs,25kgs

3)无水级-DMSO用途：主要用于医药及中间体合成反应溶剂，医药溶剂及药物的载体等，使用该溶剂能提高化学应速度，提高反应物收率

无水级―DMSO质量技术指标

项 目 指 标 执行标准

含量(以DMSO) %： ≥ 99.9 GB/2307---1986

结晶点 ℃： ≥ 18.35 GB/T7533-1993

酸值（ mgKOH/g）： ≤ 0.001 GB/T9736-1988

折光率 (20℃)： 1.478―1.479 GB/6488---1986

水分 %： ≤ 0.001 GB/6283--1986

蒸发残渣PPM ： ≤ 5. GB/T3209----82

重金属% ： ≤ 10. GB/T7532----87

包装：PE塑料桶225kgs,100kgs,50kgs,25kgs

4)外用药-DMSO用途：DMSO本身具有医疗作用，起到止痛，消肿，化淤，对皮肤病亦有特殊作用。本品主要使用于医疗和药物添加剂及药物载体方面使用

外用药―DMSO质量技术指标

项 目 指 标 执行标准

含量（以DMSO） %： ≥ 99.9 GB/2307-1986

结晶点℃： ≥ 18.3 GB/T7533-1993

折射率： 1.478-1.479 GB/T6488-1986

水分%： ≤ 0.2 GB/T6283-1986

紫外消光值： 275nm ≤ 0.3 GB 9721-1988

285nm ≤ 0.2

295nm ≤ 0.2

重金属 PPm ： ≤ 10 GB/7532-1987

比重 (20℃)： 1.100-1.104 GB/4472-1984

酸值(0.1N/ml NaOH/50g)： ≤ 5.0 GB/9736-1988

包装:PE塑料桶 225 kgs, 100kgs, 50kgs, 25kgs

5)试剂级-DMSO用途:DMSO用作液体层析溶剂，同时用作测试物质紫外消光值上时用作参照物，存在于液体形态。

试剂级―DMSO质量技术指标

项 目 指 标 执行标准

含量（以DMSO） %： ≥ 99．9

酸值 （MEQ/G）： ≤ 0．001

水分%： ≤ 0．10

蒸发残渣%： ≤ 0．01

紫外消光值：356-400nm， ≤ 0．010

330nm， ≤ 0．02

310nm， ≤ 0．06

290nm， ≤ 0．18

270nm， ≤ 0．46

包装:PE塑料桶 225 kgs,100kgs,50kgs,25kgs

二硫化碳

用途:该产品用于粘胶纤维、玻璃纸、橡胶促进剂、农药、金属浮选剂的主要原料，是硫、磷、碘橡胶和石蜡的良好溶剂，还可直接用做杀虫剂及物的熏蒸剂等，优极品用于医药行业。 精制品用于航空煤油的抗腐蚀添加剂。

质量指标（符合GB/T 1615----94）

外观：无色透明

密度：（20℃）/（g/mL）： 1.262~1.267

馏出率（45.6~~46.6℃，101.32kpa下）（ψ）/% ：》97

蒸发残值，%：≤0.007

包 装: 铝桶、或汽车槽车运输。

注明：二硫化碳易燃易爆物品

二甲基硫醚

用途：它是生产二甲基亚砜的中间产品，它可作为有机溶剂，在聚合，氰化等有机合成过程中可作有机溶剂，它又是聚丙烯晴等合成纤维的纺织溶剂。另外，他可作为工业净化剂，涂料脱膜剂，液压油溶剂，电池低温防腐剂和药物渗透剂等。

质量指标：

含量 ≥99%

水份 <1%

包装：铁桶、或汽车槽车运输。

注明：二甲基硫醚属易燃易爆物品、储运按毒害品处理