原料药注册证-原料药注册指导原则

您好,现在我来为大家解答以上的问题。方法学验证指导原则2020，方法学验证指导原则相信很多小伙伴还不知道,现在让我们一起来看看吧！1、...

您好,现在我来为大家解答以上的问题。方法学验证指导原则2020，方法学验证指导原则相信很多小伙伴还不知道,现在让我们一起来看看吧！

1、原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。

2、制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。

3、如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对 照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。

4、准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。

5、望采纳，谢谢。

药监局连发9大重磅文件，涉化药生物药中药，影响所有医药人

原料药稳定性实验内容包括影响因素实验、加速实验与长期实验。

1.影响因素实验是将药品置于剧烈的条件下进行的稳定性考察,分为高温实验、高湿度实验和强光照射实验。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、、运输、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

2.加速实验是将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察。方法是在温度40°C±2°C,相对湿度75%±5%的条件想进行考察。其目的是通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的条件。

3.长期实验是将药物置于接近实际贮存的条件(市售包装25°C±2°C,相对湿度60%±10%)下进行的稳定性考察。其目的是为制定药物的有效期提供依据。

补充：

稳定性试验：考察原料药或者药物制剂在温度，湿度，光线等影响下随时间变化规律的试验方法。

根据《中国药典》2015版四部的通则9001指导原则，对稳定性试验的指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂，两者都应进行以上三种稳定性试验。

稳定性试验指导原则

文 | AI 财经 社健识局 陈广晶

编 | AI 财经 社健识局 严冬雪

本文来源于AI 财经 社旗下医疗大 健康 品牌“健识局”，未经许可，严禁转载

全新的药品监管时代来了。

4月30日，国家药监局官网一口气挂出9大征求意见稿，全面覆盖了境内、境外，化药、生物制品、中药的注册、再注册、上市后临床变更，以及疫苗的生产流通等内容。

按照要求，5月30日前，各界人士可以将反馈意见发送到指定邮箱，而最终形成的文件，将直接影响2个月后所有品类药品的研发、注册、再注册等工作。

2015年以来，以药品审评审批制度改革、仿制药一致性评价等的启动为开端，中国的药品监管已经发生了巨大的变化。

特别是2019年12月1日，新修订的《药品管理法》《疫苗管理法》已经进入执行阶段；药品的注册管理办法、生产管理办法也于3月底完成了时隔13年、18年的首次大规模修订并发布，其中临床试验默许制、串联改并联等，都将极大促进中国的新药创新。

此次发布的一系列配套文件则将最终确保上述利好落地。结合针对非专利药的带量采购、仿制药一致性评价，以及医保目录动态调整等政策，在仿制药、过专利期原研药进入急剧洗牌期的同时，真正具有临床价值的创新产品将迎来研发和市场的黄金时代。

虽然在过渡期，在具体操作中仍然不免存在这样那样的问题，但是不可否认的是，中国药品监管已经开始从侧重事前监管向以患者为中心的全流程、全生命周期监管转变。以此为契机，中国2万亿药品市场将实现重置。

与国际接轨

创新药标准提升更强调临床价值

可以看到，9份征求意见稿中，关于化药、生物药和中药的注册分类及申报要求等都给出了更加具体的规定。

特别值得注意的是，其中针对化药、生物药、中药创新药，做出了新的定义，将中国的创新药提升到了新的高度，临床价值成为重要的衡量标准。

在化药领域，新药分为创新药和改良型新药，必须是境内外未上市的药品，且具有临床价值。

对于生物药，分类在原有预防用、治疗用的基础上，增加了按生物质平管理的体外诊断试剂，同时，对改良剂型、改变给药途径、剂量等一秒、生物制品，要求必须具有明显临床优势。

对中药的创新药，也有对临床价值的强调。其中包括中药复方制剂、从单一动植物矿物等中提取得到的提取物及其制剂，以及新药材及其制剂。按照要求，中药的新药研发须更加重视临床评估，满足尚未满足的临床需求。

而改剂型、给药途径、增加适应症的产品也列入了改良型新药范畴。这被认为将促进中药产业对老药的进一步开发。

事实上，针对药品注册分类的改革早在2016年就已经启动了。这也被认为是药品审评审批制度改革推进的关键，对鼓励药品研发创新、提高质量有重要的意义。

新的药品注册配套文件在此前改革的基础上，根据新修订的《药品注册管理办法》，结合此前改革经验，进行了细化明确，同时，兼顾与药物研发技术指导原则等文件的紧密衔接，按照设计，未来将在审评审批体系中起到承上启下的作用。

此外，在资料申报过程中，要求所有药品上市、临床试验和原料药申请均按照CTD格式申报。而CTD格式是ICH（国际人用药品注册技术协调会）人用药物注册申请通用技术文档。国家药监局此举也进一步加强中国创新药与国际标准接轨。

这不仅将进一步加快境外创新药进入中国的速度，也有利于中国创新药走出国门。

规范中药管理

中药注射剂千亿市场洗牌来了

在此次征求意见的《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》中，对中药注射剂的研制也提出了规范要求，包括中药注射剂研制须符合注射剂研究的通用技术要求，药物活性成分及作用机理须明确，并且要开展充分的非临床安全性研究。

这也意味着，中药注射剂已经告别特殊时期的“优待”，将按照注射剂标准受到更加严格、规范的管理。

结合上述征求意见稿中，关于如果中药上市五年后其说明书中的禁忌、不良反应、注意事项中任何一项还是“尚不明确”，将不予再注册的要求，相关产品将面临上市后评价的考验。

中药注射剂作为中国特有的品类，在此前相当长一段时间里，因为缺乏临床数据支持饱受诟病。一项早年由浙江丽水市人民医院医生主导的，针对30种中药注射剂说明书的调查显示，涉及的产品中，只有4种有具体的临床试验描述。

在此基础上，中药注射剂的不良反应事件/报告数量也居高不下，还曾发生过“鱼腥草注射液致人亡”事件、喜炎平、红花注射液被紧急叫停等轰动业界的大事件。其中由“热原”引起的过敏反应也被认为是中药注射剂难以摆脱的“原罪”。

尽管如此，中药注射剂的销售额连年走高，到2016年，只有100多个品种的中药注射剂，市场规模已经突破了千亿元大关。

近年来，随着临床控费、加强合理用药等政策的推行，中药注射剂遭到了来自重点监控、医保支付等多方面的限制，市场已经出现萎缩。

而按照2017年中办、国办发布“鼓励药械创新36条”所说，针对中药注射剂安全、有效性的再评价也将给中药注射剂最致命的一击。

虽然注射剂的上市后再评价并没有明确落实，但是以新监管模式，对所有药品须开展上市后再评价和强调充分的非临床安全性研究为基础，这一品类产品的洗牌也将进入实质性阶段。

可以看到，过敏试验、刺激性试验、溶血性试验等中药注射剂常见问题，都是非临床安全性试验的重要内容。

完善退出机制

明确五种情况药品将无法再注册

在药品再注册相关规定征求意见稿中，针对境内、境外生产药品提出了5种不予再注册的情况。

具体包括↓

也就是说以再注册为契机大批药品将面临淘汰。

特别是须通过一致性评价的仿制药，按照相关要求，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。逾期未完成，又不属于临床必需，市场短缺的品种，将面临不予再注册，最终退市的命运。

图/ 视觉中国

自上世纪80年代以来，中国医药市场实现了快速发展。根据商务部统计数据，2017年全国医药市场总规模已经超过2万亿元。国家药监局官方数据显示，国产药品批文号达到了16万余个。

然而，在繁荣背后，由于没有退出机制，实际上很多长期不生产的药品批文未注销，很多在国外已经被禁止或限制儿童使用的药品，仍然在中国市场畅行无阻。这既不利于产业发展，也增加了用药风险。

更重要的是，按照新修订《药品管理法》要求，疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体 健康 的药品，将被注销药品注册证书。

此外，《疫苗生产流通管理规定》（征求意见稿）也就疫苗的准入、生产许可申请、委托生产，以及生产过程控制等做出了严格的要求。药监部门的巡查、检查频次和力度也将升级。

国家药监局将每年的对疫苗上市许可持有人每年开展一次疫苗巡查；省级药监部门将对委托生产企业检查两次，包括GMP符合性检查和对配送机构以及同级疾病预防控制机构的检查；市县也将对同级疾控机构、疫苗接种单位进行检查。

一旦发现问题，按照《疫苗管理法》的要求，将受到最高可达生产销售货值30倍到50倍的重罚。

毫无疑问，随着《药品管理法》、《疫苗管理法》，以及相关配套文件的不断发布、实施，中国医药市场的变革也将越来越深刻。

END

如何测定原研品多条特征溶出曲线指导原则

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：

（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。

（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

1．原料药

原料药要进行以下试验。

（1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。

①高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量低于规定限度）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

②高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。

③强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。

此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。

（2）加速实验此项试验是在规定的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液，30℃，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。

对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月。

对于难溶物的处方工艺研究，首先应进行如下处方前的试验研究： 1、原料药的理化性质试验：包括不同粒径不同晶型在不同介质中的溶解度、各种介质中的溶液稳定性、固体及破坏溶液的稳定性等试验。