原料药含量未规定上限时不能超过-原料药含量未规定上限时不能超过多久

执业药师-药物分析-第一章药典-考核知识点梳理 药物分析在执业药师资格考试“药学专业知识一”中占到40%左右，分数不少，有学员表示药物分析这门课程知识点多、杂，复习起来比较麻烦，记不住。个人认为药物分析的复习，需要首先进行系统梳理各知识点，然后是识记掌握各章节的知识点，四十分中拿到三十多分应该不成问题。让我们共同努力吧！第一节 国家药品标准大纲要求：（1）国家药品标准的组成和效力（2）国家药品标准的制订原则知识点：1、国家药品标准包括《中华人民共和国药典》、《药品标准》和药品注册标准2、国家药品标准由国家食品药品监督管理局 颁布。3、负责制定和修订国家药品标准的机构是国家药典委员会。4、药品必须符合国家药品标准，凡是生产销售使用不符合国家药品标准的行为为违法行为。5、药品的质量标准和药品总是同时产生的，在标准制定中要遵循的原则是：（1）检验项目的制定要有针对性（2）检验方法的选择要有科学性（3）标准的限度的规定要有合理性6、检验方法选择的原则是：准确、灵敏、简便、快速。 第二节 中国药典大纲要求：（1）《中国药典》的基本结构（2）凡例的主要内容（3）正文的主要内容（4）附录的主要内容知识点：1、《中国药典》的英文名称为Ch.P，编制和修订是由国家药典委员会；颁布是由国家食品药品监督管理局。2、新中国成立后的第一部 药典是1953年版。3、1963年版《中国药典》开始分一、二两部。4、1985年版《中国药典》有 英文版 出现5、1990年版《中国药典》：《药品红外光谱集》另行出版6、1995年版《中国药典》取消拉丁文，二部外文名称改为英文名7、2005版《中国药典》开始分为三部，第三部为生物制品，将原《中国生物制品规程》并入药典。8、《中国药典》有一部、二部、三部及增补本组成；内容包括：凡例、正文、附录、索引。9、凡例是为正确使用药典进行药品质量检定的基本原则，是对共性问题的统一规定。10、规格是指每一支、片或其他每一单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量。如“1ml：10mg”系指1ml中含有主药10mg。11、避光指不透光；密闭是容器密闭；密封是将容器密封；12、阴凉处指不超过20度，凉暗处避光不超过20度；冷处2-10度；常温10-30度。13、原料药的含量若规定上限为100%以上时，系指用药典规定的分析方法测定时可能达到的的数值，如未规定上限时，系指不超过101.0%14、用于鉴别、检查、含量测定的标准物质是对照品，标准品和对照品均由药品监督管理部门指定的单位制备、标定和供应。用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质是标准品。标准品以效价单位计，对照品除另有规定外，均按干燥品进行计算后使用。15、称取“0.1g”系指称取重量为0.06-0.14g；称取2g系指称取重量1.5-2.5g；称取2.0g系指称取1.95-2.05g；称取2.00g系指称取1.995-2.005g；16、精密称定是指取重量应准确指所取重量的千分之一；称定指准确至所取重量的百分之一；约是指该量不得超过规定量的正负10%17、恒重是指供试品连续两次干燥或炽灼后重量差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下干燥1小时后进行；炽灼在30min后进行。18、国家药品标准中药品的名称包括：中文名称、中文名称的汉语拼音、英文名称；中文名称按照《中国药品通用名称》CNDN收载的名称及命名原则命名。英文名称除另有规定外均采用国际非专利药名INN19、试验时温度：水浴是指98-100℃；热水70-80℃；温水或微温40-50℃；室温10-30℃；冷水2-10℃；冰浴0℃。20、试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行25 ±2℃。21、试验用水，除另有规定外，均指纯化水；酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。22、极易溶解是指溶质1g（1ml）能在溶剂不到1ml中溶解；几乎不溶或不溶是指溶质1g（1ml）在溶剂10000ml中不完全溶解。23、《中国药典》附录主要收载：制剂通则、通用检测方法和指导原则。

第三节：主要的外国药典

大纲要求：1.美国药典

全称、缩写和基本结构2.英国药典

全称、缩写和基本结构3.欧洲药典

全称、缩写和基本结构4.日本药局方

全称、缩写和基本结构知识点：24、《美国药典》英文缩写USP；《美国国家处方集》英文缩写NF，由凡例、正文、附录、索引组成。最新版USP33-NF28（2010年四月出版，10月1日生效）25、《英国药典》英文缩写：BP26、日本药局方英文缩写JP27、欧中药典Ph.Eur.或EP

「医药周报」海正药业业绩陷入困境 国农科技近13亿重组再跨界

放聚桂醇屋里达到30度了不能用。聚桂醇避光并且不超过20℃。聚桂醇是一种高分子化合物，结构单元为。为无色澄明液体，摇时有少量泡沫产生。聚桂醇为聚桂醇注射液的原料药。聚桂醇也是聚桂醇注射液的主要显效成分。

木糖醇的化学式

本周（6月16日至22日）首批鼓励仿制药品目录清单发布，涉及34个药物。企业层面，海正药业（600267.SH）继续“甩包袱”，转让旗下单抗研发公司控制权，并继续卖房产；国农 科技 （000004.SZ）近13亿元重组方案出炉，跨界进入移动应用安全服务业务领域。此外还有9家企业股东计划减持，3家企业董事长离职，众生药业（002317.SZ）、复星医药（600196.SH）等产品研发取得进展。

6月20日，国家卫健委公示了《第一批鼓励仿制药品目录建议清单》，清单内共34种药物，包括白血病治疗药物硫唑嘌呤，麻风病治疗药物氨苯砜，艾滋病治疗药物利匹韦林、阿巴卡韦，抗肿瘤药物伊沙匹隆、甲氨蝶呤、环磷酰胺，乳腺癌新药氟维司群，地中海贫血症常用药地拉罗司等。

6月19日，国家卫健委医政医管局对三级公立医院绩效考核操作热点进行了解析，其中第22条明确表示，国家版辅助用药目录将于近期下发。

6月18日，国家卫健委官网公布了《关于印发医疗机构医用耗材管理办法（试行）的通知》，主要内容包括明确管理对象及管理内容、设定医疗机构医用耗材供应目录、规定医用耗材采购要求、建立医用耗材临床使用分级管理制度等。

6月18日，国家药监局发布关于发布上市药品临床安全性文献评价指导原则（试行）的通告，旨在进一步落实药品上市许可持有人药品安全主体责任，提升持有人履职能力，规范持有人开展临床安全性文献的系统评价。

6月21日晚，海正药业（600267.SH）称，为实现公司控股子公司海正博锐单抗类生物药的快速发展，加快证券化步伐，改善公司财务结构，公司拟通过引进 社会 资本的方式对其实施增资扩股及部分老股转让。本次增资扩股以及老股转让拟以投前估值不低于56亿元为基准，计划增资不低于10亿元，老股转让不低于28.28亿元，挂牌价格均为每元注册资本11.2元。

同日晚，公司称，控股子公司海正药业（杭州）有限公司将位于杭州市富阳鹿山新区的新建办公大楼以评估值28,987.04万元为依据通过产权交易机构公开挂牌出售，首次挂牌底价2.9亿元，处置价格以实际成交价为准。

简评： 在海正药业业绩陷入困境，去年亏损高达近5亿元的情况下，无论是海正博锐实施增资扩股及老股转让事项，还是旗下公司卖房产，在一定程度上都暴露出公司资金困境，“甩包袱”意图明显。前述交易完成后，海正药业将持有海正博锐42%股权，战略投资者将持股58%，即海正博锐不再纳入合并范围，从而减少对上市公司业绩的影响，同时也可以缓解公司资金压力，解决海正博锐的研发资金需求。此次增资的交易对方将通过公开挂牌程序确定，目前尚无法确定交易对手方。

6月21日晚，国农 科技 （000004.SZ）称，公司拟发行股份购买彭瀛等19名交易对方合计持有的智游网安100%股权，交易作价为12.81亿元。业绩承诺方承诺，智游网安2019年度净利润应不低于0.9亿元；2019年和2020年累计净利润应不低于2.07亿元；2019年至2021年累计净利润应不低于3.59亿元。

6月20日晚，康芝药业（300086.SZ）称，控股股东海南宏氏投资有限公司（下称宏氏投资）为给公司引进战略投资者，拟将其所持有的公司4500万股无限售流通股（占总股本的10%）协议转让给广州高新区投资集团有限公司（下称高新区集团），本次权益变动不会导致公司控股股东及实际控制人发生变化。

简评： 此次转让完成后，宏氏投资持股比例将从39.49%下降至29.49%，但仍为公司控股股东，高新区集团成为公司持股10%的第二大股东，且不会谋求公司控制权。此次引入国资的背后或是宏氏投资的高质押风险，而在此次转让前宏氏投资曾多次突击解除质押，恰好与此次转让股份数量相同。双方还同时签订了战略合作协议，将借助各自优势推动康芝药业发展。

6月17日晚，尔康制药（300267.SZ）称，公司与河南九势制药股份有限公司（下称九势制药）、时明昀签署了《股份转让意向终止协议书》。根据此前公告，尔康制药拟通过股份受让的方式受让时明昀所持有的不低于51%的九势制药股份。公司表示，终止收购的决定是各方为规避相关风险，经友好协商后达成一致的结果。

简评： 此次尔康制药终止收购九势制药受多因素影响，包括此前双方被国家市场监督管理总局认定在国内马来酸氯苯那敏（扑尔敏）原料药市场滥用市场支配地位，并进行了处罚，同时也是为了确保双方守法经营，杜绝违反《反垄断法》相关规定。此外，因涉及司法诉讼，时明昀持有的九势制药股份处于司法冻结状态也是导致此次收购终止的重要因素。这也意味着国内扑尔敏反垄断取得胜利，公司业务布局受挫。

本周有易明医药（002826.SZ）、莱美药业（300006.SZ）、赛升药业（300485.SZ）等9家企业股东计划减持，其中赛升药业、安科生物（300009.SZ）两家企业董事或高管股东减持，瑞普生物（300119.SZ）、亚宝药业（600351.SH）、美康生物（300439.SZ）则面临控股股东或实控人减持，其中减持上限最高的是亚宝药业的控股股东山西亚宝投资集团有限公司，其计划减持不超过3080万股（占公司总股本的4%）。

6月17日晚，卫光生物（002880.SZ）称，王锦才因已届退休年龄，提请辞去公司法定代表人、第二届董事会董事长、董事、董事会战略会委员、董事会提名委员会委员职务。

6月17日晚，太极集团（600129.SH）称，白礼西因工作变动，申请辞去公司董事、董事长及董事会战略委员会主任及委员职务，同时不再担任公司法定代表人，辞职后将不再担任公司其他职务。

6月16日晚，量子生物（300149.SZ）称，曾宪经为更有利于公司战略发展及个人需要，申请辞去公司董事长职务，仍在公司担任董事职务。

6月19日晚，天目药业（600671.SH）称，公司控股股东长城集团及实控人赵锐勇、赵非凡与桓苹医科签署了《合作协议》，桓苹医科拟对长城集团增资扩股不低于15亿元与长城集团开展股权合作。目前双方已经成立债务处置工作小组，开始与长城集团相关债权人进行协商。公告还称，长城集团目前没有转让天目药业上市公司控股权的相关安排。

6月19日晚，方盛制药（603998.SH）称，公司拟以自有资金受让佰骏医疗32.04%-81.04%的股权（最终收购比例尚未确定），或对佰骏医疗进行增资扩股，以达到控股佰骏医疗的目的。本次交易的具体金额将根据评估结果、定价情况、收购比例等因素确定。

6月20日晚，上交所公告，方盛制药因办理重大资产重组（收购奇力制药）停复牌事项不审慎、重组有关信息披露不及时、风险揭示不充分，上交所决定给予方盛制药及时任董事长张庆华、时任董秘肖汉卿通报批评，并记入上市公司诚信档案。

6月17日晚，*ST长生（002680.SZ）称，全资子公司长春长生收到长春高新技术产业开发区人民法院《行政裁定书》，裁定准予强制执行申请执行人吉林省药品监督管理局对被执行人长春长生作出的吉食药监药行罚201817号行政处罚决定第二项中的没收违法所得近18.92亿元，处违法生产、销售冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）货值金额三倍罚款约72.12亿元，罚没款共计91.04亿元。

6月19日晚，*ST长生又称，全资子公司长春长生收到吉林春市中级人民法院送达的《通知书》。6月18日，广东省疾病预防控制中心、交通银行股份有限公司吉林省分行、长春市南湖实业集团有限公司、长春宏日新能源有限责任公司以长春长生不能清偿到期债务，且明显缺乏清偿能力为由，分别向长春市中级人民法院申请对长春长生破产清算，长春市中级人民法院决定对上述申请进行审查。

6月18日晚，蓝帆医疗（002382.SZ）称，为进一步扩张心脑血管医疗器械的业务领域、丰富新的产品组合，公司拟与董事、总裁李炳容，董事、副总裁、首席资本官兼董事秘钟舒乔，副总裁、Biosensors International Group, Ltd. CFO兼山东吉威医疗制品有限公司总经理杨帆以合计近1.02亿元的股权转让价格受让陈玉峰持有的苏州同心医疗器械有限公司10.16%的股权，其中公司受让7.46%，对应价格为7460万元，李炳容、钟舒乔、杨帆分别受让1%、0.40%、1.30%股权。

6月17日晚，恒瑞医药（600276.SH）公告，公司与美国Mycovia达成协议，引进美国Mycovia公司的专利先导化合物VT-1161，恒瑞将获得该化合物在中国的临床开发、注册、生产和市场销售的独家权利。该产品用于治疗和预防多种真菌感染，目前在美国、欧洲和日本共有3项III期临床研究正在进行。

6月20日晚，众生药业（002317.SZ）称，控股子公司广东众生睿创生物 科技 有限公司用于预防和治疗甲型流感及人禽流感的一类创新药物ZSP1273片获得组长单位广州医科大学附属第一医院II期临床试验伦理批件，临床研究负责人为钟南山院士。该产品是具有明确作用机制和全球自主知识产权的一类创新药物，已于近期完成I期临床试验。

6月19日晚，佐力药业（300181.SZ）称，参股公司科济生物自主研发的用于治疗复发难治多发性骨髓瘤的CT053全人抗BCMA自体CAR-T细胞注射液临床试验申请收到了美国FDA获准开展临床试验的通知。

6月18日晚，舒泰神（300204.SZ）称，公司向国家药监局提交了关于治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病的基因药物（项目名称：STSG-0002注射液）的新药临床试验申请。该产品是具有自主知识产权的1类新药，STSG-0002属全新靶点，全球范围内尚无该靶点基因产品上市。

6月18日晚，恒瑞医药（600276.SH）公告，子公司Cadiasun Pharma GmbHDE硫酸氢伊伐布雷定片获批在德国、荷兰上市。该产品主要用于心绞痛的对症治疗，公司开发的是晶型单一且稳定的伊伐布雷定硫酸氢盐，国内外尚无该类型产品上市销售，公司对其已投入研发费用约为4790万元。

6月16日晚，复星医药（600196.SH）称，控股子公司复星弘创（苏州）医药 科技 有限公司收到美国FDA关于ORIN1001用于治疗乳腺癌（包括三阴乳腺癌）获得快速通道审评认证的函。该产品是公司自主研发的具有新酶型靶点、新作用机制和新化学结构类型的首创小分子药物，用于治疗晚期实体瘤，第一个 探索 中的适应症为复发性、难治性、转移性乳腺癌，目前在全球范围内尚无与该新药同类型产品上市，公司已累计研发投入约4547万元。

线性范围是什么意思

分子式：C5H12O5

相对分子质量：152.15

MDL号：MFCD00064292

木糖醇

分子式

它的分子式为C5H12O5，是一种五碳糖醇。

木糖醇原产于芬兰，是从白桦树、橡树、玉米芯、甘蔗渣等植物中提取出来的一种天然植物甜味剂。

木糖醇若无特别说明，人们很难将木糖醇与蔗糖分辨。

木糖醇低温品尝效果更佳，其甜度可达到蔗糖的1.2倍。木糖醇入口后往往伴有微微的清凉感，这是因为它易溶于水，并在溶解时会吸收一定热量。

毒性：小鼠经口LD50为22g/kg体重，安全，ADI不作特殊规定。

在一定程度上也有助于牙齿的清洁度，但是过度的食用也有可能带来腹泻等副作用，这一点也不可忽视。

编辑本段药物分析

方法名称： 木糖醇原料药—木糖醇的测定—氧化还原滴定法

应用范围： 本方法采用滴定法测定木糖醇原料药中木糖醇的含量。

本方法适用于木糖醇原料药。

方法原理： 供试品加水稀释后取适量置碘瓶中，加高碘酸钾溶液及硫酸溶液后，再加碘化钾，用硫代硫酸钠滴定液滴定，近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正，根据滴定液使用量，计算木糖醇的含量。

试剂： 1. 高碘酸钾溶液

2 .硫酸溶液（1mol/L）

3. 硫酸溶液（0.5mol/L）

4. 碘化钾

5. 硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L)

6. 淀粉指示液

7. 稀硫酸

8. 基准重铬酸钾

试样制备： 1. 高碘酸钾溶液

称取高碘酸钾2.3g，加1mol/L硫酸溶液16.3mL与水适量使溶解，再用水稀释至500mL。

2. 硫酸溶液（1mol/L）

取硫酸60mL，缓缓注入适量水中，冷却至室温，加水稀释至1000mL，摇匀。

3.硫酸溶液（0.5mol/L）

取硫酸30mL，缓缓注入适量水中，冷却至室温，加水稀释至1000mL，摇匀。

4.硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）

配制：取硫代硫酸钠26g与无水碳酸钠0.20g，加新沸过的冷水适量使溶解成1000mL，摇匀，放置1个月后滤过。

标定：取在120℃干燥至恒重的基准重铬酸钾0.15g，精密称定，置碘瓶中，加水50mL使溶解，加碘化钾2.0g，轻轻振摇使溶解，加稀硫酸40mL，摇匀，密塞，在暗处放置10分钟后，加水250mL稀释，用本液滴定至近终点时，加淀粉指示液3mL，继续滴定至蓝色消失而显亮绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于4.903mg的重铬酸钾。根据本液的消耗量与重铬酸钾的取用量，算出本液的浓度。室温在25℃以上时，应将反应液及稀释用水降温至约20℃。

5. 淀粉指示液

取可溶性淀粉0.5g，加水5mL搅匀后，缓缓倾入100mL沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2分钟，放冷，倾取上层清液，即得，本液应临用新制。

6. 稀硫酸

取硫酸57mL，加水稀释至1000mL。

操作步骤： 精密称取供试品约0.2g，置100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置碘瓶中，精密加高碘酸钾溶液15mL与0.5mol/L硫酸溶液10mL，置水浴上加热30分钟，放冷，加碘化钾1.5g，密塞，轻轻振摇使溶解，在暗处放置5分钟，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液2mL，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于1.902mg的C5H12O5。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

编辑本段主要用途

.木糖醇在体内新陈代谢不需要胰岛素参与，又不使血糖值升高，并可消除糖尿病人三多（多饮、多尿、多食），因此是糖尿病人安全的甜味剂、营养补充剂和辅助治疗剂。[1]

编辑本段相关生产工艺

我国木糖醇虽然是从前苏联学习开发的，就木糖醇本身而言，也是一个新兴的工业，生产历史并不长，生产技术也刚刚有一个雏形，并不是很成熟，有待发展和完善。我国木糖醇工业也是这样，从小试、中试，到试生产，一步一步地发展起来的，必须经历一个相当长过程。就目前来说，我国木糖醇生产有两条基本工艺，这两条工艺就是：中和脱酸工艺和离子交换脱酸工艺，而各厂家在生产细节上都有自己的独到之处，形成自己的工艺风格。甜味剂木糖醇

中和脱酸工艺

中和脱酸工艺就是在净化水解液时采用中和法。上世纪六十年代，我国木糖醇在保定开始试生产时，就是采用这个方法，如保定厂的一号生产线。此法的工艺路线如下：

原料 → 水解→ 中和 → 浓缩→ 脱色→ 离子交换→ 浓缩→ 加氢 → 浓缩→ 结晶→ 分离→ 包装

这是典型的木糖醇生产工艺，在水解液净化过程中，采取了一次中和一次离子交换工艺，在这个工艺的基础上，又加了一次氢化液离子交换，就变成了一次中和脱酸二次交换工艺，都属于中和脱酸工艺。我们知道，在木糖醇生产过程中，玉米芯首先要水解生产水解液，水解时要加催化剂—硫酸，而水解后，硫酸就存在于水解液中，但在生产过程中，这部分硫酸 必须除去，顾名思义中和脱酸工艺就是用中和的方法将酸除去，中和剂通常用碳酸钙。硫酸被碳酸钙中和成石膏—硫酸钙，硫酸钙在水中的溶解度很小，绝大部分石膏都成为沉淀经过滤除去。

中和脱酸工艺的优缺点：中和脱酸工艺比较简单，酸碱消耗低，可降低成本，设备也比较简单，易操作，投资少。但由于它是初始工艺，必然有不足之处，它的缺点主要来至工艺本身，众所周知，石膏虽然在水中的溶解度小，也不是绝对不溶解，在进入下个浓缩工序时，随着水解液变浓，石膏在水解液中浓度也变大，呈过饱和状态，此时就有一部分石膏又沉淀出来，沉积在蒸发器的管壁上，形成隔热层，降低蒸发效力，浪费蒸汽，降低设备利用率。

由于，这层结垢很难除去，特别是很难用化学方法除去，不得不用机械法清除结垢，不但麻烦，而且劳动强度很大，对设备也有不同程度的损伤，降低设备的使用寿命。

木糖醇口香糖离子交换脱酸工艺

为了解决中和脱酸带来的困惑，科技工作者和生产厂家的科技人员通过不懈的努力，研究开发了离子交换脱酸新工艺，如保定厂的二号生产线。离子交换脱酸工艺就是采用离子交换树脂利用离子交换的方法将硫酸根除去。此工艺也有两次交换和三次交换之分，但不管是两次交换还是三次交换都有属于离子交换的范畴。此法的工艺的路线如下：

原料→ 水解→ 脱色→ 离子交换→ 浓缩→ 离子交换→ 加氢 → 离子交换→ 浓缩→ 结晶 → 分离→ 包装

　每次交换的意义不同，所以采用的离子交换树脂也不同，第一次交换主要是为了除去水解液中的硫酸根，所以采用阴离子交换，第二次交换采用阳离子交换树脂，第三次交换用阳、阴两种树脂，也有单用阳树脂的。离子交换脱酸工艺，工艺比较复杂，树脂用量较多，设备较多，投资大。增加了酸碱消耗，加大了成本。但离子交换脱酸工艺还有它不可替代的优点，它解决了中和脱酸工艺品中设备结垢的缺点，提高了设备的利用率和使用寿命，减少了水解液中的灰份和酸的含量，提高了水解液的质量，相应的提高了产品质量。由于离子交换脱酸工艺有众多的优越性，新建厂都采用了此工艺。

不论是中和脱酸工艺还是离子交换脱酸工艺，他们的最后一次交换，都是将氢化液再进行一次交换，来提高净化液的质量，继而提高产品质量。中和脱酸工艺和离子交换工艺，都有各自的优点和不足，采取那种工艺都必须扬长避短，最大限度发展优势，提高经济效益。

编辑本段木糖醇生产工艺

木糖醇的生产工艺是比较长的，但必须把住几个关键工序才能保证木糖醇产品质量和生产的顺利进行，这就是协纲提领，几个关键工序做好了就把住了木糖醇的生产要点。木糖醇有以下几道值得注意的工序，分述如下。

水解工序

水解工序是木糖醇生产的第一道工序，是关系到木糖醇的质量和后序工序加工的难易的木糖醇关键。如果把握不住水解液的质量，就会给后序工序带来很多麻烦，最终会影响产品的质量。水解工序首要注意的问题是原料净化问题，原料玉米芯要经筛选，洗涤，清除杂质，不要人为的把杂质引入水解液中，造成水解液质量的先天不足。水解工序参数三要素就是催化剂、水解温度和时间。其中，催化剂只是一个量的问题，卡住催化剂的用量就行了；水解温度是值得关注的问题，温度低只能是水解不完全，而要是高了就会造成严重后果，温度过高会使水解液中的木糖继续脱水生成糠醛或深度水解生成低级的碳水化合物，如醋酸，丙酮等，也会使大量蛋白质水解，生成有机色素和胶体，这会对后续的净化工序带来很大困难。为了确保水解温度适当可引进温度自动控制系统，已经是很容易解决的问题了。同样水解时间也不能不足或过长，会造成同水争温度一样的后果，多长时间好呢，虽然有一个基本时间，但要恰如其分，这就要操作者根据不同原料，不同气候，根据长期积累的实际经验来掌握。

中和工序

中和工序是中和脱酸工艺的关键工序，在这个工序将除去绝大部份无机酸-硫酸。中和效果的优劣要用pH值控制,水解液的pH值一般在1～1.5，当中和到pH4时，无机酸绝大部份中和掉，且有机酸也开始中和，当pH值5时，约有70%的醋酸、甲酸、乙酰丙酸等有机酸被中和掉，要想使全部有机酸被中和掉到pH10。但是当pH值4～5时就会破坏糖，生成色素，中和时局部过碱也会造成还原糖分解，中和pH值通常为3.5，温度70～80℃。

中和时是把硫酸中和成石膏沉淀，生成两种石膏，一种是二水石膏(CaSO4·2H2O)，另一种是半水石膏(2CaSO4·H2O)，这两种石膏在不同温度下溶解度不一样，在80℃以下时二水石膏生成量大而溶解度比半水石膏小，但温度过高生成的二水石膏量小，且溶解度增大，在中和时希望生成二水石膏越多越好。但沉淀和溶解是可逆的，为了使石膏生成的多，且结晶颗粒大，往往要沉降养晶，但时间不能过长，以免沉淀再次溶解。

脱色工序

脱色工序是木糖醇生产的主要工序，水解液中的色素有原料中的天然色素和在生产中生成的色素 ，天然色素如花色素是以配糖体存在的，在酸性介质中可以水解成一个糖和一个非糖体，在碱性中呈绿色，蛋白质和氨基酸水解时也产生含氮的有色物质，糖类在碱性中也分解生成色素，糖加热时也可产生焦糖色。这些因素都会使水解液的色泽加深，影响木糖醇产品的质量，必须进行脱色处理。

脱色的原理很复杂，由于产品不同，脱色的原理也各不相同。木糖醇水解液的脱色基本属于吸附脱色。吸附剂是多孔，比表面积很大的物质，吸附剂的种类较多。如白土、磺化煤、焦木素和活性炭，其中活性炭的比较广泛。木糖醇水解液也曾试用过上述脱色剂，但相比之下还是活性炭比较理想。在活性炭的选用上和其它溶液大不相同，按常规活性炭的脱色能力通常是单位体积的活性碳能脱多少体积的甲基兰溶液 ，而用于木糖醇水解液脱色的活性炭不能用这个传统方法测试，必需在生产中用活性炭直接脱水解液的能力来比较，来测定活性碳质量的优劣。

脱色的原理既然是吸附，那就有吸附和解吸同时存在，为了让脱色向正方向进行，脱色速度要快，温度不要过高。

离子交换工序

水解液（也可称为木糖浆）纯度比较低，含有各式各样的色素，灰份（石膏等），各种酸（硫酸、醋酸等），含氮物（蛋白质、氨基酸等），胶体等。这样杂质复杂的木糖浆不经净化是很难进行氢化生产出合格的木糖醇产品的。所以必须将木糖浆进行净化，不然会使加氢催化剂中毒、失效。要使其纯度达到95%以上，通过两次交换以后，木糖浆的色泽接进无色，不带酸性，以保证氢化反应的顺利进行，提高产品的质量和收率。

两种生产工艺都有离子交换工序，离子交换工序在木糖醇生产中是相当重要的工序，是影响木糖醇质量关键工序。在离子交换树脂的选用上和交换工艺的改进上都有新的突破。同时每次交换的目的也不一样，现以三次交换为例，看看交换工序的作用和发展。

第一次交换主要是为了除去水解液中的无机酸和有机酸，硫酸根是阴离子，所以，第一次是采用阴离子交换树脂，阴离子交换树脂的种类很多，不是每种树脂都适合木糖醇生产的要求。原保定厂的技术人员在这方面做了大量工作，投入了大量人力和财力，经过多年的潜心研究，对国内外各种树脂进行了详细的筛选，取得了可喜的成果，筛选出大孔D型阴离子树脂适合于木糖醇生产的要求，如大孔阴树脂D296、D290等型号，为木糖醇工业的发展做出应有的贡献。第一次交换采用大孔阴树脂不但可以除去阴离子，而且可吸附除掉很多胶体杂质和色素

第二次交换的目的是为了除去灰份和阳离子，所以采用阳离子交换树脂，阳离子交换树脂的种类也很多，但常用的还是强酸型732用的比较普遍，732强酸型阳离子交换树脂是苯乙烯磺酸型树脂，其功能团为磺酸基，这种树脂强度高，交换容量大，使用寿命长。阳离子交换树脂在交换中除去阳离子杂质外，还能以吸附的形式除去胶体和非糖体，如糖醛酸、聚糖醛酸，还有含氮化合物等。

第三次交换是为了氢化液的净化，净化后的木糖浆经过加氢会增加酸度和金属离子，要进一步净化，以除去这些杂质，就采用第三次离子交换，一般第三次交换采用阳树脂。这就是阴-阳-阳离子交换工艺。

上面叙述了木糖醇主要的生产工序，但并不意味着其他工序不重要，只是这些工序操作难度大，对木糖醇生产起着关键作用。在这里叙述了鲜为人知的工艺和技术，也披露了尚未公布于世的工艺和材料，将会对木糖醇的生产起到一定的作用。木糖醇在生活中的用途

木糖醇是一种具有营养价值的甜味物质，也是人体糖类代谢的正常中间体。一个健康的人，即使不吃任何含有木糖醇的食物，血液中也含有0.03---0.06毫克/100毫克的木糖醇。在自然界中，木糖醇广泛存在于各种水果、蔬菜中，但含量很低。商品木糖醇是用玉米芯、甘蔗渣等农业作物中，经过深加工而制得的，是一种天然健康的甜味剂。

木糖醇白色晶体，外表和蔗糖相似，是多元醇中最甜的甜味剂，味凉、甜度相当于蔗糖，热量相当于葡萄糖。是未来的甜味剂，是蔗糖和葡萄糖替代品。

木糖醇是白色晶体，外表和味觉都与蔗糖很像。从食品级来说，木糖醇有广义和狭义之分。广义为碳水化合物，狭义为多元醇。因为木糖醇仅仅能被缓慢吸收或部分被利用。热量低是它的一大特点：每克2.4卡路里，比其他的碳水化合物少40%。木糖醇从60年代开始应用与食品中。在一些国家它是很受糖尿病人欢迎的一种甜味剂。在美国，为了某些特殊目的可以作为食品添加剂，不受用量限制的加入食品中。

木糖醇是防龋齿的最好甜味剂（这也是木糖醇最早被我们所认识的一个特点)，已在25年的时间内，不同情况下得到认证。木糖醇可以减少龋齿这一特性，在高危险率人群（龋齿发生率高、营养低下、口腔卫生水平低）和低危险率人群（利用当前所有的牙齿保护措施保护牙齿，牙洞产生率低）中均为适用。

以木糖醇为主要甜味剂的口香糖和糖果已经得到六个国家牙齿保健协会的正式认可。

编辑本段木糖醇的副作用及危害

木糖醇从理化性质上来讲，是属于偏凉性的，如同海鲜、绿豆之类的食物，它不易被胃酶分解而直接进入肠道，过量后，对胃肠有一定刺激，可能引起腹部不适、胀气、肠鸣。而且由于木糖醇在肠道内吸收率不到20%，容易在肠壁积累，易造成渗透性腹泻。以中国人的体质，一天摄入木糖醇的上限是50克。光嚼嚼口香糖应该没什么问题，但如果吃大量的其他木糖醇食品，就需要注意用量了。[1]

编辑本段木糖醇的功能甜味剂

木糖醇做糖尿病人的甜味剂、营养补充剂和辅助治疗剂：木糖醇是人体糖类代谢的中间体，在体内缺少胰岛素影响糖代谢情况下，无须胰岛素促进，木糖醇也能透过细胞膜，被组织吸收利用，促进肝糖元合成，供细胞以营养和能量，且不会引起血糖值升高，消除糖尿病人服用后的三多症状（多食、多饮、多尿），是最适合糖尿病患者食用的营养性的食糖代替品。

改善肝功能

木糖醇能促进肝糖元合成，血糖不会上升，对肝病患者有改善肝功能和抗脂肪肝的作用，治疗乙型迁延性肝炎，乙型慢性肝炎及肝硬化有明显疗效，是肝炎并发症病人的理想辅助药物。

防龋齿功能

木糖醇的防龋齿特性在所有的甜味剂中效果最好，首先是木糖醇不能被口腔中产生龋齿的细菌发酵利用，抑制链球菌生长及酸的产生；其次在咀嚼木糖醇时，能促进唾液分泌，唾液多了既可以冲洗口腔、牙齿中的细菌，也可以增大唾液和龋齿斑点处碱性氨基酸及氨浓度，同时减缓口腔内PH值下降，伤害牙齿的酸性物质被中和稀释，抑制了细菌在牙齿表面的吸附，从而减少了牙齿的酸蚀，防止龋齿和减少牙斑的产生，巩固牙齿。

减肥功能

木糖醇为人体提供能量，合成糖元，减少脂肪和肝组织中的蛋白质的消耗，使肝脏受到保护和修复，减少人体内有害酮体的产生，不会因食用而为发胖忧虑。可广泛用于食品、医药、轻工等领域。 木糖醇与普通的白砂糖相比，具有热量低的优势——每克木糖醇仅含有2.4卡路里热量，比其他大多数碳水化合物的热量少40%，因而木糖醇可被应用于各种减肥食品中，作为高热量白糖的代用品。

稳定胰岛素

生物木糖醇在体内代谢缓慢，因此它不会使胰岛素突然上升或下降，普通食糖则会，木糖醇是胰岛素的天然稳定剂，食品用后不会增加血液中胰岛素，木糖醇还扮演着稳定激素的重要角色，高指标水平胰岛素会增加雌激素产生，引起乳腺癌也干扰了卵巢的健康功能，胰岛素阻抗是产生激素问题（多囊卵巢综合症）的重要原因；所以降低胰岛素水平至关重要不仅对抵抗多囊卵巢综合症而且对分解更多其他激素的不平衡降低乳癌风险有重要意义。

编辑本段木糖醇的应用范围

1、 木糖醇在体内新陈代谢不需要胰岛素参与，又不使血糖值升高，并可消除糖尿病人三多（多饮、多尿、多食），因此是糖尿病人安全的甜味剂、营养补充剂和辅助治疗剂。

2、 食用木糖醇不会引起龋齿，可以适用于作口香糖、巧克力、硬糖等食品的甜味剂。

3、 由于其独特的功能，与其它糖类、醇类调和食用，可作为低糖食品的甜味剂。

4、 木糖醇口感清凉，冰冻后效果更好，可用在爽心的冷饮、甜点、牛奶、咖啡等行业。也可使用在健康饮品、润喉药物、止咳糖浆等方面。

5、 为了身体健康，可用于家庭做蔗糖的代用品，以防止蔗糖食用过多引起的糖尿病肥胖症。

6、 木糖醇是一种多元醇，可作为化妆品类的湿润调整剂使用，对人体皮肤无刺激作用。例如：洗面乳、美容霜、化妆水等。

7、 木糖醇具有吸湿性、防龋齿功能，并且液体木糖醇具有良好的甜味，所以可以代替甘油作烟丝、防龋齿牙膏、漱口剂的加香、防冻保湿剂等。

8、 液体木糖醇可用在蓄电池极板制造上，性能稳定，容易操作，成本低，比甘油更佳。

编辑本段木糖醇的健康作用

1、 常温下甜度与蔗糖相当，低温下甜度达到蔗糖的1.2倍。

2、 易溶于水，在溶解时吸收大量热，食用时口腔感觉特别清凉。

3、 不被口腔内细菌发酵利用，能抑制细菌生长及酸的产生，可防止龋齿。

4、 食用木糖醇后血糖值不会上升。

5、 生物稳定性好。

6、 吸湿性好。

编辑本段木糖醇的防龋作用

笑容是留给别人的最好的第一印象。而很多人却因为牙齿不够洁白，对自己的笑容也失去了信心。随着木糖醇防龋知识的推广和普及，越来越多的人开始认识到木糖醇的健齿功效，选择木糖醇口香糖作为防龋健齿的好帮手。除此之外，以木糖醇为主要甜味剂的口香糖和糖果已经得到六个国家牙齿保健协会的正式认可。

未经工木糖醇是独特的多羟基化合物，它可以单独地禁止链球菌突变异种的增长，从而减轻龋齿的感染率。木糖醇不会被蛀牙菌发酵产酸腐蚀牙齿，同时木糖醇的清新甜味还能促进唾液的分泌，补充唾液中的磷和钙，促进牙齿的自然修复。由芬兰TURKU（土尔库）大学木糖醇研究方面的权威人士MAKINEN教授的临床实验，WHO（世界卫生组织）的各地研究成果均证明了木糖醇的防蛀效果。在最近这一领域的实验之一是Belize（佰利兹）在1989-1993进行了长达4年临床实验，也是第一个直接比较木糖醇口香糖和山梨糖醇口香糖的研究调查。实验表明：“木糖醇组”的儿童患龋齿的危险性比“无口香糖组”的儿童低70%，比“山梨糖醇组”的儿童患龋齿率低65%。同时，研究证实木糖醇口香糖在促进牙齿再矿化的作用明显优于山梨糖醇口香糖。这项有划时代意义的研究认可了木糖醇出众的护齿效果。

既然木糖醇口香糖有这么好的防龋作用，那么在日常生活中如何使用木糖醇口香糖获得防龋的最佳效果呢？其实，这里边还真有些学问。

选择木糖醇口香糖不能从木糖醇含量来看，有许多人都有这样的误区，实验表明，木糖醇含量在15%的口香糖和木糖醇含量在65%的木糖醇防蛀效果相同，反而，木糖醇摄入过多会造成肠胃道不适。

其次，在使用木糖醇口香糖时要掌握好咀嚼次数和咀嚼时间。如果咀嚼木糖醇含量50%以上的口香糖，通常每次饭后和吃完零食以后及临睡前各咀嚼一块木糖醇口香糖，便可以达到防龋的效果。饭后和吃完零食之后马上咀嚼效果最佳。即使是吃了含有砂糖的食品（巧克力等），吃完之后如果马上咀嚼木糖醇口香糖的话，能迅速改善口腔环境，使酸性的口腔环境恢复为中性，减弱酸对牙齿的腐蚀作用。并且通过嚼木糖醇口香糖可以有助于牙齿的再矿化。在连续摄取木糖醇两周到一个月左右就会出现效果。

第三，早晚刷牙，用含氟牙膏，用保健牙刷，并且坚持每天饭后、睡觉前和吃零食后咀嚼木糖醇口香糖，会产生多重效果，防龋的效果会大大提高，达到最佳状态。这是实验研究证实的结果。

在“美丽到了牙齿”的今天，可以说选择了木糖醇就意味着选择了健康的牙齿和灿烂的笑容。

木糖醇苹果醋结合的作用

有减肥功效外，还可给人体带来如下好处：

A、增强消化功能和心脏功能；

B、降低有害胆固醇的水平；

C、可以软化血管，廷缓血管硬化的发生；

D、降低血压（维持正常的血压）；

E、维持正常的血糖水平；

F、防止癌细胞的生成；

G、使皮肤增白，保持皮肤的光滑滋润；

H、消除体内重金属；

I、减轻紧张性疲劳感，使人轻松入眠。

编辑本段医生推荐木糖醇的原因

牙科医生推荐的是木糖醇口香糖，芬兰的马基年教授和全国牙防组的专家研究小组经多年研究证实：经常嚼木糖醇口香糖可以增加唾液分泌，从而更好地清洁口腔和牙齿，减少牙菌斑的形成。并且在反复进行咬合动作时，颌骨、咬肌和牙齿都可以得到锻炼，对牙周健康十分有益。全国牙防组副组长张博学教授指出，早期龋齿形成是由于酸性物质把牙齿中的钙溶解而造成了钙的缺失，而木糖醇不会产生酸性物质，并且乐天木糖醇+2口香糖里新添加的海萝胶和磷酸氢钙可以补充部分流失掉的钙，从而达到帮助防蛀，修复牙齿早期小蛀斑的效果。

神经科医生的理由是咀嚼口香糖可以达到活动面部神经的功能，还可以延缓衰老、改善循环、有效预防神经麻痹。

皮肤科医生指出，咀嚼口香糖能使肌肉富有弹性，面部的皮肤看上去也会更有光泽，帮助面部美容。据称，美国洛杉叽神经科医学中心主任福克斯发现，如果每天咀嚼口香糖一刻钟左右，将会产生美容的功效。这种运动对爱美的女士来说，还能帮助瘦脸。

脑科医生的理由是增强记忆力，英国科学家将75名志愿者平均分为三组，第一组人员边嚼口香糖边做电脑测试题，这些题目用于评估长期、短期记忆力和注意力；第二组人员做相同的题目，但不嚼口香糖；第三组在做题时假装嚼口香糖。结果显示，第一组的记忆量比其他两组高35%，但他们的注意力并未提高。

内科医生的理由——帮你戒烟，很多内科医生在劝解他的病人不要再抽烟时，都善意地加上一句话，如果觉得嘴里少点东西了，就嚼块木糖醇口香糖，它能帮助你清神醒脑，有助于你戒烟。

增加2010版中国药典修订增订内容

木糖醇

Mutangchun

Xylitol

书页号：2005年版二部－43

[增订]

检查

还原糖 取本品0.5g，置具塞比色管中，加水2.0ml使溶解，加入碱性酒石酸铜试液1.0ml，塞紧。水浴加热5分钟，放冷，溶液的浊度与对照品溶液（0.5mg/ml葡萄糖水溶液）2.0ml同法处理后的浊度比较，不得更浓。

一般药理学研究的观察指标有哪些

线性与范围 (linearity and range)

分析方法的线性是在给定范围内获取与样品中供试物浓度成正比的试验结果的能力。换句话说，就是供试物浓度的变化与试验结果(或测得的响应信号)成线性关系。

所谓线性范围是指利用一种方法取得精密度、准确度均符合要求的试验结果，而且成线性的供试物浓度的变化范围，其最大量与最小量之间的间隔，可用mg／L ~ mg／L、 ug／ml ~ ug／ml等表示。

线性与范围的确定可用作图法(响应值Y／浓度X)或计算回归方程(Y＝a+bX)来研究建立。

测定样品时所有生物药物分析方法都必须同时作标准曲线。每次作标准曲线时，方法应与分析方法考核时完全一致。标准浓度应包括一定梯度的5-8个浓度(非线性者如免疫分析可适当增加)，每个浓度只需测定一次(免疫分析可测定两次并取均值)；标准曲线应覆盖样品可能的浓度范围，对于含量测定要求一般浓度上限为样品最高浓度的120％，下限为样品最低浓度的80％ (但应高于LOQ)；目前仍广泛采用相关系数(r)表示标准曲线的线性度、并控制r≥0.9900。对照品的LOQ必须包括在线性范围。

化学药品处理原则是什么

（1）一般药理学研究的基本原则 a) 试验管理：一般药理学研究中的安全理学一般应遵照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）执行。 b) 试验设计：试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。 （2）一般药理学研究的基本内容 a) 受试物：一般药理学研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。试验中所用溶媒或赋形剂应标明批号、规格、生产厂家。 b) 试验系统：为了获得科学有效的一般药理学信息，应选择最适合的动物或其他试验系统。选择试验系统的因素包括试验系统的药效学反应，受试物的药代动力学特点，试验动物的种属、品系、性别和年龄，试验系统的敏感度、灵敏度和重复性，以及受试物的背景资料。应说明选择特殊动物/模型和试验系统的原因。 ① 常用的实验动物：实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。常用清醒动物进行试验。小鼠、大鼠应符合国家实验动物标准Ⅱ级及其以上等级要求，犬应符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。如果使用麻醉动物，应注意物和麻醉深度的选择。 ② 常用的离体试验系统：离体系统可用于支持性研究（如，研究受试物的活性特点，研究在体试验观察到的药理作用的发生机理）。常用离体试验系统主要包括：离体器官和组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。 c) 样本数和对照：为了对试验数据进行科学和有意义的解释，一般药理学试验动物数和离体样本数应十分充分。每组小鼠和大鼠数一般不少于10只，犬一般不少于6只。试验设计应考虑采用合理的空白、阴性对照，必要时还应设阳性对照。 d) 给药途径：给药途径与临床拟用途径一致。如采用不同的给药途径，应说明理由。 e) 剂量或浓度 在体研究：在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系（如：不良反应的发作和反应时间），至少应设三个剂量组。低剂量组应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量应高于主要药效学的高剂量，以不产生严重毒性反应为限。离体研究：离体研究应尽量确定受试物的量效关系。受试物的上限浓度尽可能不影响试验系统的理化性质和其他影响评价的特殊因素。 f) 给药次数和测量时间：一般应采用单次给药。如果受试药物的药理作用仅在治疗一段时间后才出现，或者多次给药非临床研究和临床试验结果出现安全性问题时，应根据这些作用合理设计一般药理学研究的给药次数。应根据受试物的药效学和药代动力学特性，选择检测一般药理学参数的时间点。 g) 观察指标：根据组织系统与生命功能的重要性，可选用相关组织系统进行一般药理学研究。一般药理学研究的目的在于研究受试物对生命功能的影响。心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统是维持生命的重要系统，临床前一般药理学试验必须完成对这些系统的一般观察。当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测到对人和动物可能产生某些不良反应时，应进一步追加对前面重要系统的深入研究或对其他组织系统的研究，并在申请生产许可之前完成。 h) 结果及分析：应根据详细的试验记录，对结果进行定量和定性统计分析，说明具体的统计方法和选择理由，同时应注意对个体试验结果的评价。根据统计结果，分析受试物的一般药理作用，结合其他的安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。

审评尺度和处理原则

一、通用名称处理原则

二、处方和工艺

三、结构确证

四、质量研究与质量标准

五、稳定性研究

六、处理建议

七、常见不批准

一、通用名称处理原则

同品种已经药典会核定，统一为核定的名称。

无同品种经药典会核定，要求申报单位与药典会接洽进行通用名称核定。

二、处方和工艺

（一）注射剂该剂型品种的合理性审评

1、分类：大容量注射剂（≥50ml）

小容量注射剂（≤20ml）

2、评价剂型选择合理性考虑因素

由稳定性优先考虑转变为无菌保证水平为首先考虑因素

改变剂型没有明显益处的品种不批准。

3、剂型选择的一般原则

首先要考虑备选剂型可采用灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型能采用终端灭菌工艺。

对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床上必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。

大容量、小容量注射剂和粉针剂之间互改，所该剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

（二）规格设计合理性审评

以药典收载或已经上市规格为合理性依据。

按照用法用量判断不合理的规格。

严格按照说明书的用法用量判断规格的合理性。

已完成临床试验，如规格不合理，不批准生产，要求修订规格。

按照公斤体重给药或速度给药批中（单词用药的剂量存在不确定性），原创药品上市规格（常指进口或国外上市规格）如能满足用法用量基本需求，应视为规格设置的重要依据，如不能满足用法用量基本需求，一临床应用的实际需要出发，一般按照成人体重（60公斤）计算临床用量，据此判断规格的合理性。

注射剂一般不主张开发成大输液，如果原发厂家有输液剂型，其规格严格按照已上市的规格确定，不增加新的规格。

（三）原料药合成工艺审评

1、反应步骤要求

欧盟要求3步反应，美国要求至少1步反应（均不包括成盐/酸和精制）。

CDE原料药合成中至少应包括3步反应（包括成盐/酸和精制），即申报工艺至少提供一步合成步骤（有共价键形成的反应）。

外购粗品直接精制到原料药的方式不认可。（无机盐除外）

2、 一步合成工艺审评原则

对于申报生产的品种，应以补充资料的形式要求提供一步工艺中起始原料详细资料，如详细工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，并对起始原料制定严格的内控标准，其中有机溶媒、有关物质和含量测定需经方法学验证。如不能提供相关的资料，则建议修改合成路线。

对于申报临床的品种，在对终产品进行了严格的质量研究的前提下，可以将此问题留在批件中。

3、文献处理原则：一般工艺资料应提供文献依据

4、外购中间体处理原则：含多个手性中心药物的手性中间体、一部合成的复杂中间体、或者动物组织体液提取的多组分生化药的中间体，需要结合工艺过程来控制，这种情况下，一般要求提供上述中间体的制备路线，工艺、所用有机溶媒情况，质控方法等。

5、原料药批准生产后改变工艺（常为缩短）

首先，要求提供外购中间体的详细制备工艺，并与原申报的工艺进行比较。

如果工艺没有改变，则为保证该外购中间体的质量，申报单位应制订详细的质量标准，对工艺设计的有关物质及残留做必要的控制，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

如果工艺有改变，则除以上要求外，还应对该外购中间体或终产品进行结构确证。

其次，为保证外购中间体质量的稳定，申报单位应固定外购中间体的生产厂家与制备工艺，如有变更，则应以补充申请的形式进行申报。

（四）制剂中原料药来源审评要求

因历史原因，一些已批上市的制剂采用了按内控标准批准的原料药（甚至无合法来源），后续仿制的制剂如采用需同时申报原料药。

如采用原料的前体为原料，通过制剂过程制得目标制剂，根据相关法规要求，上述研究不能获准，而应采用直接的原料制备制剂，并提供原料的合法来源。

制剂（含复方制剂）中含有无机盐类原料药，但这些原料药有些无合法来源（国内为批准或者已经上药典，但国内无厂家生产），如未注射剂，应同时申报原料药，如不同时申报，则不批准。如为口服制剂暂不作要求。

在注册过程中，不得更换原料来源：确需更换的，申请人应当先撤回原注册申请，更换原料药后，按原程序申报。

直接采用口服用原辅料生产注射剂：应对原料药进行精制，按照注射用的要求，对标准进行提高，制订内控标准。

（五）制剂中辅料来源审评要求

辅料的来源应包括：

生产企业（来源证明——购、供货协议等）

质量标准

检验报告

批准文号（非强制要求）

1、避免使用不常见的特殊辅料和有活性作用的辅料，如必须使用均需提供相关的支持性资料（证明在所选用量下，辅料不表现出特定的生理活性）。

2、无药用标准的辅料，首先关注是否有在该给药途径、用量的确切依据，然后再审核其内控标准是否可行，并将这些评价意见清晰地反映在专业审评报告中。

3、一般有食品添加剂标准的辅料可以作为口服药用辅料。

4、对注射剂中的辅料更应重视。有使用依据但尚无符合注射用标准的辅料，需提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。

首次应用于注射途径辅料，要求同时进行辅料注册。

5、对于已有国家药用标准的辅料，应采用已批准的药用辅料，不采用其他途径批准的产品（化工试剂或食品等）

6、可允许未提供用于调节pH值的盐酸、氢氧化钠的来源和质量标准（仅限上述两个），如用磷酸或碳酸氢钠等调节pH均需发布要求提供相关资料。

（六）注射剂工艺中活性炭吸附处理原则

活性炭的用量一般为溶液总量的0.1%～1.0%（g /ml），对于最低使用浓度， CDE没有强制规定。

一般注射液工艺中均要求活性炭处理步骤，如活性炭吸附较大，导致不采用活性炭吸附步骤，常需发补。

1、 为采用吸附工艺的处理原则

（1） 活性炭处理比较困难（脂肪乳注射液）或吸附非常大，通过对原、辅料的控制达到注射剂要求（鞥加细菌内毒素），也可以达到对终产品的控制。

（2） 经过试验研究，确定一定浓度的活性炭对主要存在吸附，可以先用适量的注射用水溶解其他辅料后脱碳，再在脱碳的溶液中加入主药溶解后精滤（一般对小规格注射剂认可）

（3） 如果主药需要脱色或活性炭的浓度和用量又不能降低，可根据吸附量，适当增加主药投料量，确保中间体和成品含量在质量标准规定的范围内。增加主要投料量一般不超过标准中含量限度的上限。

2、 不认可的处理原则

（1） 通过终产品细菌内毒素/热原控制工艺：规格较小且临床用量低，如样品经细菌内毒素或热原控制合格，工艺曾被认可，现在这个处理原则已被否定。

（2） 超滤控制：超滤膜孔径为0.001～0.02μm，能除去热原，但对主药成分截留较严重，不经济，局限性打。化学药品注射液中一般不认可。

（3） 工艺中若未采用活性炭处理的，为保障终产品的热原符合要求，需补充完善工艺增加除热原的工艺步骤。

（七）配伍稳定性试验审评要求

根据临床说明书进行配伍稳定性研究。如果根据已上市产品的信息，已经可以确定主药同常规的输液之间无相互作用，并且产品处方中用到的也是注射制剂的常规辅料，可不必补充进行配伍稳定性研究。其他条件下，可根据评价的需要考虑。

（八）审评要求处方合理

1、对比原料药和制剂制备及储存过程中有关物质变化情况，如制剂明显的增加，或制定限度或测定结果明显高于已批同品种的有关物质，常被认为本品处方和工艺过程不合理，建议对处方进行适当修改以增加产品的稳定性。

2、申报生产处方与申报临床处方不一致，一般采用非书面补充资料。

（九）增加规格处理原则

1、判断增加规格的合理性。

2、需提供原规格和新增规格处方工艺的对比资料。

3、增加规格产品的处方和工艺与原规格基本一致，可不进行质量研究（必须进行稳定性考察）

三、结构确证

说明结构确证测试样品的来源（精制）和纯度

对照品的来源：是否合法

对含多个手性中心的原料药需确定本品的立体结构，长要求补充进行NOE谱 或其他图谱的测定，或提供本品详细的同样测试条件下的核磁共振文献图谱和数据以进一步确定本品的立体结构。

晶型研究发补原则。对于难溶性化合物，制剂为口服固体制剂，同时从文献报道已知晶型对生物利用度或稳定性有明显影响，这种情况应在临床研究前要求进行晶型研究，其它情况可不要求。

四、质量研究与质量标准

（一）有关物质

一般原料药都需进行有关物质研究，对于供注射用的原料尤其要关注。

仿制药一般不鼓励修订国家标准有关物质方法。

方法学验证中，要求进行主成分同关键中间体和破坏性降解产物分离情况。如未进行可结合影响因素试验考察情况确定，对于破坏性试验，可结合药物本身的稳定性，选择较为敏感的破坏条件即可，不必要求所有破坏条件下的考察。

对于3.1类杂质限度首先要遵循尽可能低的原则（即尽可能通过合成工艺、精制、制剂手段将有关物质的量降到最低），爱审评过程中，其限度的确定应尽可能借鉴已有的文献数据；同品种质量标准和审评意见对该3.1类药品的审评也具有重要的参考价值。如果没有以上的信息，则该类药物应按创新药的审评原则和思路进行审评，对于首家审评的品种，要求应更加严格一些。

注射剂有关物质单个杂志超过0.1%，就应该按照创新药的要求提供详细研究资料（推进这项工作，考虑从首家开始）。

自检与药检所结果了两者差别较大，如审评怀疑方法不合理或较难评价产品质量，可发补要求申报单位请分析原因（检测方法或产品质量问题）。

（二）溶出度

自拟溶出度方法与进口复核标准不一致，不一定要求申报单位补充多种条件下的溶出度对比研究，但是可以提醒申报单位关注体外溶出度对比。

主药为难溶于水的软胶囊（常见内容物为油或混悬液），需将溶出度订入标准。

水难溶物制备颗粒剂，如溶化性检查无法达到符合药典中“全部溶化或轻微浑浊，不得有异物”的规定，补做溶出度检查，提供详细方法学研究资料，并建议将溶出度检查订入质量标准中。