原料药质量标准应当包括对杂质的控制-原料药质量标准制定指导原则

原料药的质量是药品质量的基础，其质量不能仅依靠最终的质量标准来控制和保证，还必须对整个制备过程加以控制。结合目前原料药的审报情况，分析整理出以下问题，提请申报者关注：（一）合成工艺 1、缺乏对合成用起始原料、关键原料的合理控制。起始原料内控标准的制订不仅仅是研究资料完整性的一个方面，更重要的是有利于申报单位加强对原料药合成的 起点控制，最大限度地降低可能引入的杂质，保证终产品的纯度。审评中发现申报资料部分研究单位往往忽视制订起始原料的内控标准，或者即使制定，也不是结合 起始原料的工艺设定合理的质控项目（比如未结合工艺，制定相应的杂质控制以及残留溶剂控制）。2、缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。对于反应终点的监测以及中间体的控制，是构成产品质量控制体系的一部分重要内容。建议研发者尽量采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳。尤其需要强调的是目前手性原料的合成中，对引入手性的原料、中间体的控制过于粗略。研究单位多采用比旋度的方法对手性原料药合成中的关键原料及中间体进行 光学活性控制，但比旋度对光学纯度的质控而言，是个较为粗略的指标，其数值受样品的化学纯度、水分等的影响而会产生较大的波动，无法较准确体现样品的光学 纯度。同时，由于手物尤其是多个手性中心的药物空间结构确证以及质量控制仅依靠终点控制有一定难度，通常尚需结合起始材料以及中间体的情况进行判断， 故建议此类药物合成中采用手性HPLC法、毛细管电泳等更具专属性的方法控制相关样品的光学纯度。（二）、结构确证 1、结构确证中的对照品问题：结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备 工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：如以自研产品精制后样品作为 对照品，对结构确证而言，无专属性及特异性意义，因此并不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使 用，但由于提取、精制用溶剂及方法的差异，此类对照品与样品有可能存在晶型等方面的差异，故不适宜作为DSC、TG、粉末X－射线衍射等测定时的对照品。2、对口服固体制剂所用的难溶性原料药，缺少对样品晶型的研究晶型不同，可能会影响到产品的稳定性以及溶解性（最终影响生物利用度），为减少临床研究 的风险，建议对难溶物加强晶型研究。可采用不同的精制方法获取具有潜在晶型差异的样品，并对这些样品进行IR或粉末X－射线衍射测定以确定样品是否具 有多晶型，对具有多晶型的样品尽可能选择成熟路线制备晶型热力学稳定的样品作为制剂的原料，同时应兼顾不同晶型样品的溶解度。（三）质量研究与质量标准 该部分研究是存在问题最多的部分，最突出的是有关物质、残留溶剂方法建立的合理性、可操作性及质量可控性。1、有关物质检查：有关物质检查，包括对产品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检查，是控制药品质量的重要指标，同时也是药品稳定性评价中需重点考察的项目。其方法学研究需关注以下几个项目：（1）有关物质检查波长的选择：当采用HPLC法，检测器为紫外检测器时，检测波长选择是否合理直接影响到杂质种类、数量的检出，因此检测波长的选择是 方法学研究的重要内容。审评中常见的问题包括： 直接或间接地以主成分的最大吸收波长作为检测波长，由于有关物质检查的对象是杂质，若将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏 低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量。以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液 做紫外扫描，将扫描图谱中最大吸收波长确定为有关物质的检测波长。因破坏性试验后溶液中存在尚未破坏的主药、降解产物、辅料等，此溶液的紫外吸收为各成分 紫外吸收的加和，并不能反映降解产物的紫外吸收特性。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。因此在有关物质检查的波长选择时，首推通过二极管阵列检测器考察合成用原料、各中间体、各降解产物、主药的紫外吸收特征，或至少通过紫外扫描的方法考 证上述各样品的紫外吸收特征，选择杂质与原料相近的响应值处的波长为有关物质检查波长。对于响应值相差较大的杂质，应建立相应的检查方法及检测波长，或采 用加校正因子的自身对照法。（2）流动相筛选及方法学验证：从目前原料药的审报情况来看，在流动相筛选及方法学验证中，采用强力破坏以获得各种降解产物，并考查各降解产物与主药的分 离度的方法已被申报单位接受并认同，易被申报单位忽视的是对合成用原料、中间体与主药间分离度的考证。而对于原料药而言，这恰恰是原料药流动相筛选及考证 的重点，尤其是对于已有国家标准的原料药，验证国家标准终收载的有关物质检查方法是否适合自研产品的检验，由于合成工艺的可能不同，需重点验证合成用起始 原料、中间体同主药的分离情况。2、残留溶剂：原料药中的残留溶剂系指在原料药生产中使用，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。申报情况反映对于残留溶剂的检查可能存在以下问题：（1）研究内容不全面：未进行或只进行部分残留溶剂的检测，原料药中残留的有机溶剂特别是二类以上溶剂可能会对药物的安全性产生重大影响，其研究的重要性 不言而喻，由于历史原因，部分国家标准未制定有机溶剂检查项，但随着药检技术的发展和对残留溶剂认识的提高，残留溶剂研究成为必要的研究项目，需根据考察 结果（尤其是大生产样品的检验结果）确定是否应将该项检查定入质量标准。对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是脂质体、缓、控释微丸包 衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。一般情况下一类溶剂应禁止使用，如要使用，必须首先进行替代试验，证明在合成工艺中无法用其他溶剂替代。一类不论是在 起先还是后续的反应中使用，均应在产品中检测控制。（2）方法学研究不完整：采用GC顶空法进行测定时，研究过程中往往忽视两个非常重要的参数：顶空的平衡温度和平衡时间。平衡温度影响分配系数，并与平衡 时间相关，略高的平衡温度可以缩短平衡时间。平衡时间本质上取决于被测组分分子从样品基质到气相的扩散速度，由于样品的性质千差万别，因此平衡时间难以预 测，需通过一定平衡温度下的试验确定，以保证样品中有机溶剂的充分释出。通过研究确定合理的平衡温度与平衡时间保是保证顶空法测定残留溶剂结果可靠性的重 要前提。（3）检测器选择不当：气相的检测器用于残留溶剂的测定时最常用的是火焰离子化检测器（FID）、热导检测器（TCD）、电子捕获检测器（ECD）。申报 资料中存在的主要问题是忽视研究对象的结构特征，不加研究及选择地使用某一种检测器，如被研究对象是三氯甲烷、四氯化碳等仅含一个活泼氢或不含活泼氢的化 合物，却采用了FID检测器，导致测定结果的不可靠。（四）稳定性考察1、考察项目设置不合理：稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药 品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。目前申报情况反映，有些申报单位易忽视产品的特点，仅以常规或专属性较 差的考察项目代替样品个性的考察，如对手物不考察光学异构体的变化或仅以比旋度进行粗略考察，对于易吸湿的药物不进行水分或干燥失重检查，无法全面、 真实反映样品的稳定性。2、稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。质量标准中的方法是研究者在研发中，经过比较，认为相对合理的、可控制产品质量的方法，因此，两部分 研究中方法应尽量保持一致，以加强对结果的判断。如产品在研发过程中，质控方法进行了修订，需要分析方法变更前后对检验结果的影响。徐州宏鑫医药化工有限公司位于风景秀丽的徐州工业园区，园区地理位置优越，交通便利。

持续稳定性考察方案

1、在药品的原料当中，有药典标准、国家标准，行业标准，同时具备时优先采用的顺序是：中国药典、局颁标准（或部颁标准）行业标准。特别要提醒的是，一般企业还要制定内控标准，内控标准一般比任何标准的要求都要高，才能保证产品出厂后的质量。

2、在国家标准中，有工业用标准，化学用标准，食品用标准，应该这样选择：化学原料药或制备化学原料药的，采用化学标准，食品用原料采用食品标准。药品和食品（以及保健食品）一般不采用工业标准。

3、产品找不到任何标准，要建立质量体系，首先应该咨询上级质量管理机构。其次咨询生产相同产品的有关企业。最后是建立自己的内控标准，报上级质量管理机构审查批准。

原料药有自己公司注册的标准可以不执行执行国家标准么

1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察，每批拟计划一定量进行考察。其余批次只做一般留样考察，留样量为三次复检的全项检验量。

2.考察项目：依据《中国药典》2017版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。

3.考察方法：

3.1加速试验:

3.1.1按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性考察要点项目进行检验。

3.1.2在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则应在如下条件温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%情况下进行加速试验，时间仍为六个月。

3.2长期试验：

按市售包装，在温度18～26℃、相对湿度60%±15%的条件下放置12个月.每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月末取样，按各剂型品种具体的稳定性考察要点项目进行检验。12个月后，仍继续考察，分别于18个月，24个月，36个月（以此类推）末取样检测。将结果与0月比较以确定药品有效期。

3.3高温试验：

供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

3.4高湿试验：

试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃，RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体可不进行高湿试验。

3.5光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度不＜5000Lx 的条件下，放置10天，在第5天和第10天取样检测。

3.6以上为影响因素稳定性研究的一般要求，根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如酸、碱及氧化降解等。

3.7检测时间的规定：

3.7.1取出时间：1个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许±1天；三个月允许±1周；六个月允许±2周；一年后允许±四周。

3.7.2样品取出先放在常温下，一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测。

3.8恒湿条件的获得方式

恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获得。根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液[相对湿度为（75±1）%，15.5℃~60℃]、KNO3饱和溶液[相对湿度为92.5%，25℃]、NaNO3饱和溶液[相对湿度为61.5%~64%，25℃~40℃]、CH3COOK·1.5H2O饱和溶液[相对湿度为（20±2）%，（40±2）℃]、

Na2CrO4饱和溶液[相对湿度为64.8%，30℃]。

3.9对原辅料、半成品等在留样存储期进行质量稳定性跟踪考察，做到原辅料使用前的质量有效评估，确保成品安全、有效、稳定。

3.10由于实测数据的分散性，按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计数据分析差别较小，则取平均值为有效期。若差别较大，则取其最短的为有效期。同时能够明确各剂型品种的安全性、稳定性及有效性。

4. 方案实施：

本方案由质量部完成，记录上述所有数据，并对试验过程中异常情况记录。

5. 在产品正式生产阶段，已建立了详细的生产工艺资料，可将实验室的数据和生产情况相结合，用具有代表性的批号产品对稳定性进行考察，进一步修正产品的有效期。如果需要改变工艺、处方、包装，就必须重新进行稳定性的研究。如：活性成分的来源或合成工艺有变化，制剂工艺有变化，制剂中的辅料、外观、颜色及包装有变化，都必须重新考虑有关稳定性的问题。

如果以上的变化影响了产品的稳定性，应该对产品重新设计。在此阶段一般可用加速实验的方法进行有关稳定性的研究，并将目前的产品与原有的产品进行稳定性的比较。但最后的结论仍应该在完全的、正常的稳定性研究基础上得出。 鉴于此，特对成品初拟留样观察和稳定性试验考察计划：

1.根据每月生产计划，如果生产计划有新的品种即将生产，按照药典规定及留样观察管理规程的观察周期对每一新增品种进行长期重点留样试验考察，直至三年（转正）后。

2.如果没有新增的品种，按照留样观察管理标准的相关规定及上年生产状况（尤其是有偏差的产品）进行产品稳定性试验重点考察及一般留样观察，考察的数量、时间、项目等可以根据产品的特性另行规定。下表是常年生产的品种，对规格、全检量、留样量（一般、重点）、有效期、考察期进行数字统计罗列，以期对留样观察及稳定性试验做到逐步完善，其目的是为了确保药品在使用的'时候仍能够安全、有效、稳定；同时也给下列工作带来方便：

（1）新产品的处方筛选或改进处方和制备工艺；

（2）确定产品的安全、有效及稳定性、预测有效期；

（3）确定原辅料在使用前的安全、有效、稳定；

（4）确定处方中个别原料的投料量；

（5）在原料改变时作各批产品稳定性的相关试验。

持续稳定性考察方案 [篇2]

1、目的：

本方案为考察我公司生产品种的稳定性，决定对所有品种进行持续稳定性考察，为确保患者用药安全、有效，以及有效期内产品质量情况提供数据。

2、范围：

xx年生产的所有品种

3、持续稳定考察成员及职责范围

4、方案审核及批准

5、稳定性考察品种及考察要点 5. 1加速试验稳定性考察品种

详见列表：

5. 2长期稳定性考察品种

6、具体方案

以上所有品种均为已生产品种，如无变更等情况，每一种规格取一个批次，若所使用的原料非唯一，则按每一种规格，每一家供应商分别取一个批次进行稳定性考察。（具体品种的规格及供应商情况见附件1）。若发生生产工艺参数或关键设备等重大变更，则应涉及变更的所有批次均进行持续稳定性考察，同时，进行加速实验。若出现无计划变更，则需进行持续稳定性考察方案变更审批（持续稳定性考察方案变更审批表见附件4）。

因品种多，批次多，为了避免样品检验周期过于集中，合理利用检验资源，保证各阶段检验能够顺利有效进行，上述长期生产的品种，取样时间明确规定如附件5，其它品种可根据排产情况及时安排取样，留样。因生产时间安排与方案取样时间不一致时，可根据实际生产时间顺延至下月或下一阶段。

7、考察方法

7.1加速试验

按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。乳膏剂采用温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。将结果建立台帐并及时登记，并与0个月数据进行比较。

7.2长期试验

按市售包装，样品按相应标识贮藏条件下于恒温恒湿箱内保存至有效期后一年。样品分别于产品放行后3个月、6个月、9个月、12个月、 18个月、 24个月…… 有效期后一年取样，按各品种稳定性考察项目进行检测，将结果建立台帐并及时登记，并与0个月数据进行比较。

7.3持续稳定性考察

按照产品每种规格、每种内包装形式的药品每年应当考察一个批次，具体批次和检验频次于产品放行后3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月……有效期后一年取样继续检测。储存条件同长期试验。

8、 方案实施

本方案由质量部QA及技术部负责起草。同时，QA负责对各相关批次产品取样，取样量应满足检验项目要求，各品种取样量见附件6，取样后样品交QC持续稳定性考察管理员，按各产品的贮藏条件要求分别存放在相应留样室，按检验周期安排检验，QC持续稳定性考察管理员对检验数据建立台帐并登记，各阶段检验数据以检验报告书的形式报给QA。QA根据检验报告书进行汇总及趋势分析。发现异常及时上报。

9、 考察报告

QA指定专人对持续稳定性考察的数据进行汇总，并每年进行总结报告，且每半年进行期间总结报告。考察报告应由QA主管根据获取的数据资料，包括考察阶段性结论，撰写总结报告。质量部经理审核总结并签字，质量受权人批准签字。

求原料药分析方法学验证方案

关于原料药是否可以自己公司注册标准而不执行国家标准的问题，需要明确以下几点：

首先，药品作为一种特殊的商品，其质量直接关系到公众的健康和安全。因此，各国政府都对药品的生产、销售和使用制定了严格的法律法规和标准。在中国，药品的生产必须遵循《药品管理法》等相关法律法规以及国家药品标准。

其次，原料药作为药品的重要组成部分，其质量同样受到严格的监管。原料药的生产企业需要根据国家药品标准制定自己的生产工艺和质量标准，并经过药品监管部门的审批和备案。这些标准通常会在国家药品标准的基础上，结合企业自身的实际情况进行细化和完善。

然而，这并不意味着原料药生产企业可以完全脱离国家标准自行制定标准。国家药品标准是保障药品质量的基础性、强制性标准，所有药品生产企业都必须遵守。原料药生产企业在制定自己的标准时，必须确保不低于国家药品标准的要求，以保证原料药的质量和安全性。

此外，值得注意的是，随着全球化和国际贸易的发展，许多原料药都用于出口。在这种情况下，原料药生产企业还需要关注国际药品标准，如ICH（国际人用药品注册技术协调会）标准等，以确保产品符合进口国的质量要求。

综上所述，原料药生产企业可以根据自身实际情况制定高于国家标准的生产工艺和质量标准，但绝不能低于国家标准。同时，在参与国际贸易时，还需要关注并符合国际药品标准的要求。

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化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。随着我国新药研发水平的不断提高，对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。三、方法验证涉及的三个主要方面（一）需要验证的检测项目检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。（二）分析方法本指导原则所指分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。（三）验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。四、方法验证的具体内容（一）专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。1、鉴别反应鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。2、杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。3、含量测定含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。（二）线性线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。（三）范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可以采用符合要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。1、含量测定范围应为测试浓度的80％～100％或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。3、溶出度或释放度对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。4、杂质杂质测定时，范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的±20％。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。准确度应在规定的范围内建立，对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（％）或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。1、含量测定原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。2、杂质定量试验杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。如不能测得杂质的相对响应因子，可在线测定杂质的相关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法）。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％）或面积比（％）。（五）精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。1、重复性重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100％的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。2、中间精密度中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。3、重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。（六）检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于检测限，进行分析，以可靠地测定检测限。（七）定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质定量试验，需考察方法的定量限，以保证含量很少的杂质能够被准确测出。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。定量限一般通过对一系列含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求的情况下，来确定被测物能被定量的最小量。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算出可检出的最低浓度或量。一般可信噪比为10：1。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于定量限，进行分析，以可靠地测定定量限。 （八）耐用性耐用性系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则建议在方法中予以写明。典型的变动因素包括：液相色谱法中流动相的组成、流速和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。（九）系统适用性试验对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参考中国药典有关规定。五、方法再验证在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，这一过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。同样，已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。六、对方法验证的评价对于方法验证，有以下几个方面值得关注。（一）有关方法验证评价的一般考虑总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。（二）方法验证的整体性和系统性方法验证内容之间相互关联，是一个整体。因此不论从研发角度还是评价角度，方法验证均注重整体性和系统性。例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。在方法验证内容之间也存在较多的关联性，可以相互补充。如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。总之，由于实际情况较复杂，在方法验证过程中，不提倡教条地去进行方法验证。此外，越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能照搬本指导原则。七、参考文献1.?FDA.Guidance for Industry:analytical procedures and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.?ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Procedures3.?ICH Q2B.Validation of Analytical Procedures:Methodology4.中国药典2000年版二部附录.药品质量标准分析方法验证八、著者化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则课题研究组化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则起草说明

一、背景资料关于方法验证，美国、欧盟等药政管理当局出台了相关指导性文件，对方法验证的具体内容进行了阐述和规定[1-3]，中国药典2000年版二部附录亦收载了药品质量标准分析方法验证内容[4]。为药品研发和注册申请提供技术指导。但目前我国药物研究中，在质量研究部分，方法学验证方面还存在较多的问题，主要表现在：方法验证设计不科学、验证不充分、试验过程不规范、验证数据不合理、忽视方法再验证等。产生上述问题的原因之一是，已有的国内外指导原则主要告知研发者如何做，却较少阐述深层次的原因，研发者在药物研究时往往不知技术要求背后深层次的原因。针对这种情况，本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计，希望能对研发提供技术参考。二、本指导原则内容设置的考虑本指导原则包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。内容编排上，先阐述方法验证的一般规律和基本要素，然后对方法验证的具体内容进行阐述，以对一般规律有更深刻的理解。对方法验证的评价体现了药物研究的整体性和系统性，符合药物研究规律，希望从评价角度给研发者以有益的启示。三、方法验证的一般原则该部分内容重点阐述对方法验证的一般认识和原则要求。强调验证内容应根据检测项目的要求，同时考虑所采用分析方法的特点来进行。根据验证内容的不同要求，本文将检测项目分成鉴别、杂质检查、定量测定、其他特定检测项目等四类，简要叙述了各自特点及对方法验证的要求。本文所采取的分类方式是参考了FDA有关指导原则[1]的分类，经重庆会议讨论后确定。四、方法验证的具体内容此部分内容以验证内容为主线，明确各验证内容的含义，根据检测项目的不同类型和要求，具体阐述方法验证的试验设计思路。此部分主要内容参考了国内外有关文献[1-4]，并结合了实际情况加以制订。五、关于方法再验证在实际审评工作中，该方面遇到了较多的问题，因此单列一节，希望引起研发企业的重视。原料药的合成路线改变、制剂处方改变；已有国家标准药品如何进行方法验证的问题；检测方法发生部分改变时；本节以上述情况举例说明如何进行方法再验证六、对方法验证的评价此部分内容主要阐述了评价方法验证的基本观点，注重方法验证的整体性和综合性。也希望通过该部分撰写启发研发企业系统地进行方法验证。七、与其他指导原则的关联性问题本指导原则与质量标准建立、有机溶剂研究、杂质研究等相关指导原则具有相关性，不应孤立地看待本指导原则。