原料药微生物限度标准-原料药微生物不合格怎么办

题主想问的是nmpa对API批次要求是什么吗？对API批次的要求为：

1、原料药。制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则和相关文件（含国家局2008年7号文）对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查。

2、辅料。辅料应符合注射用要求，制定严格的内控标准。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。

3、直接接触药品的包装材料和容器。注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。

中药片剂按原料特征分类怎么分

1-如果原料药是口服原料药，车间洁净级别是D级。

依据

第四十八条 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴

露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

2-如果你的原料药用于生产无菌制剂，应该属于注射级原料药。

那么原料药车间洁净级别应该是C级。但是不是所有房间都是C级，而是物料暴露的房间是C级，其他辅助房间可以是D级。

依据这个没有明确依据，而是根据长期工作经验来确定的。

3-关于标准，不是生产无菌制剂的原料药必须是无菌原料药，可以是注射级原料药。只有当原料药直接分装成无菌制剂时，才需要无菌原料药。

那么注射级原料药一般需要额外控制什么项目呢？一般认为，需要控制微生物限度、内毒素和杂质；并结合制剂给药途径和原料药来源，增加其他安全性项目。可以参考药典附录来确定。

这些标准不是后期确定的，而是研发和注册时就需要确定的，不然不能被批准。

4-如果采购市场上已经存在的原料药，制剂商需要在采购合同中对原料药标准进行具体规定，以满足自己的工艺要求，具体的查询药智网回答满意请您采纳，谢谢。

尘埃粒子计数器在新版《药品生产质量管理规范》有什么要求和变化？

中药片剂按原料特征分类

　(1)提纯片

　系指将处方中药材经过提取，得到单体或有效部位，以提纯物作为原料，加适宜的赋形剂制成的片剂。如北豆根片。

　(2)全粉末片

　系指将处方中全部药材粉碎成细粉作为原料，医|学教育网搜集整理加适宜的赋形剂制成的片剂。如参茸片。

　(3)全浸膏片

　系指将处方中全部药材用适宜的溶剂和方法提取制得浸膏，加适宜的赋形剂制成的片剂。如穿心莲片。

　(4)半浸膏片

　系指将处方中部分药材经提取制得浸膏，与剩余药材细粉加适宜的赋形剂制成的片剂。如银翘解毒片。

中药片剂有关规定

　一、原料药与辅料混合均匀。含药量小或含毒、剧药物的片剂，应采用适宜方法使药物分散均匀。

　二、凡属挥发性或对光、热不稳定的药物，在制片过程中应遮光、避热，以避免成分损失或失效。

　三、压片前的物料或颗粒应控制水分，以适应制片工艺的需要，防止片剂在贮存期间发霉、变质。

　四、含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片等根据需要可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等附加剂。

　五、为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣。

　六、片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，除另有规定外，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求，防止包装、运输过程中发生磨损或破碎。

　七、片剂的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度等应符合要求。必要时，薄膜包衣片剂应检查残留溶剂。

　八、除另有规定外，片剂应密封贮存。

片剂的分类介绍

　口服片剂

　指供口服的片剂。多数此类片剂中的药物是经胃肠道吸收而发挥作用，也有的片剂中的药物是在胃肠道局部发挥作用。口服片剂又分为以下若干种：

　一、普通片(conventional tablets) 是指将药物与辅料混合而压制成的片剂，一般应用水吞服,又称之为压制片或素片。

　二、包衣片剂(coated tablets) 是指在片心(压制片)外包衣膜的片剂。包衣的目的是增加片剂中药物的稳定性，掩盖药物的不良气味，改善片剂的外观等等，包衣片又可分为：①糖衣片剂(sugarcoated tablets)是指主要用糖为包衣材料包制而成的片剂;②薄膜衣片(filmcoated tablets)是指外包高分子材料的薄膜的片剂;③肠溶衣片剂(entericcoated tablets)是指外包在胃液中不溶解，但在肠液中可溶的衣层的片剂，目的是防止药物在胃液中破坏及药物对胃的刺激性等。

　三、多层片剂(multilayer tablets) 是指由两层或数层(组分、配方或色泽不同)组成的`片剂，其目的是改善外观或调节作用时间或减少两层中药物的接触，减少配伍变化等。此种片剂可以由上到下分为两层或多层，也可以是由片心向外分为多层。

　四、指含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂。含片中的药物应是易溶性的，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用，如银黄含片。

　五、舌下片 指置于舌下能迅速融化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。主要适用于急症的治疗，

　如舌下片。

　六、口腔贴片 指黏贴于口腔，经粘膜吸收后起局部或全身作用的片剂，如甲硝锉口腔贴片。

　七、咀嚼片(chewable tablets) 指在口中嚼碎后咽下的片剂。此类片剂较适于幼儿，幼儿不会吞服片剂，幼儿用片中需加入糖类及适宜香料以改善口感。此类片剂还适于可压性好、压成之片崩解困难的药物，如铋酸铝、氢氧化铝等的片剂。

　八、溶液片(solution tablets) 临用前加水溶解而成溶液，此种片剂既有口服者，又有供其它用途者，口服者可达速效目的，如阿司匹林溶液片;其它特殊用途者，例如异汞、季胺类杀菌用药物的片剂，口服有毒，应加鲜明的标帜，医学`教育网搜集整理注明不得入口。

　九、泡腾片剂(effervescent tablets) 指含有泡腾崩解剂的片剂，泡腾片遇水可产生气体(一般为二氧化碳)，使片剂快速崩解，多用于可溶物的片剂，例如泡腾维生素C片等。

　十、分散片剂(dispersion tablets) 是指置于温水中可以迅速崩解，药物等分散于水中，形成混悬液的片剂。此种片剂适于婴、幼儿(药味不苦等时)及老年人，并有速释的作用。

　十一、长效片剂(prolongedaction tablets) 指药物缓慢释放而延长作用时间的片剂。

　口腔用片剂

　一、口含片(buccal tablets) 又称?含片?，是指含在颊膜内缓慢溶解而发挥治疗作用的片剂。口含片多用于口腔及咽喉疾患，可在局部产生较久的疗效，例如消炎、消毒等。常用者如含碘喉症片等。这种片剂的硬度应较大，不应在口腔中快速崩解。

　二、舌下片剂(sublingual tablets) 指置于舌下或颊腔中使用的片剂，其用法与口含片相同，医学`教育网搜集整理舌下片剂在口液中徐徐溶解，其中药物通过粘膜而快速吸收并发挥治疗作用，例如舌下片;其另一特点是可以防止胃肠液的pH及酶对药物稳定性的影响，并可避免肝脏的首过效应。其要求与口含片相似。

　外用片

　指阴道片和专供配制外用溶液用的压制片。前者直接用于阴道，如鱼腥草素外用片治疗慢性子宫颈炎、灭敌刚片治疗妇女滴虫病和滴虫性白带。外用溶液片将片剂加一定量的缓冲溶液或水溶解后，使成一定浓度的溶液，如供滴眼用的白内停片、供漱口用的复方硼砂漱口片和呋喃西林漱口片、供消毒用的升汞片等。外用溶液片的组成成分必须均为可溶物。

　其他片(特殊片)

　一、微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒，经压制而成的片剂，如牡荆油微囊片等。

　二、泡腾片：指含有泡腾崩解物料的片剂。可供口服或外用。如止泻1号片、滴净沸腾片等。

药用辅料是不是用于药品GMP标准

第三节 药品生产质量管理规范

（1998年修订）附录

一、 总则

1、附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）

对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。

2、药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：

洁净室（区）空气洁净度级别表

洁净度级别 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数

≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/立方米 沉降菌/皿

100级 3,500 0 5 1

10000级 350,000 2,000 100 3

100000级 3,500,000 20,000 500 10

300000级 10,500,000 60,000 — 15

3、 净室（区）的管理需符合下列要求：

（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。

（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。

（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。

（4）10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。

（5）100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。

（6）洁净室（区）内设置保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。

（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。

（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃子数、浮游数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。

（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

4、药品生产过程的验证内容必须包括：

（1）空气净化系统

（2）工艺用水系统

（3）生产工艺及其变更

（4）设备清洗

（5）主要原辅材料变更

无菌药品生产过程的验证内容还应增加：

（1）灭菌设备

（2）药液滤过及灌封（分装）系统

5、水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

6、印有与标鉴内容相同的药品包装物，应按标签管理。

7、药品零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

8、药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。

二、无菌药品

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目制剂。

1、无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）最终灭菌药品：

100级或10，000级监督下的局部100级：大容量注射剂（≥50毫升）的灌封；

10，000级：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。

100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。

（2）非最终灭菌药品：

100级或10，000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

10，000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。

（3）其他无菌药品：

10，000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。

2、灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。

3、 药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安

装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。

4、 接接触药品的包装材料不得回收使用。

5、 批的划分原则：

（1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

（2）粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

（3）冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

6、直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。

7、应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。

8、直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。

9、药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。

10、物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。

11、成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。

12、原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。

三、非无菌药品

非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。

1、非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求：

（1）100，000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

（2）300，000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。

（3）直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。

2、产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。

3、 空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。

4、生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。

5、生产激素类、抗肿瘤类药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。

6、干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。

7、软膏剂、眼膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应方便清洗和消毒。

8、批的划分原则：

（1）固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。

（2）液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

9、生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专人专柜保管。

10、药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。

11、生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

12、液体制剂的配制、滤过、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。

13、软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。

14、配料工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准。

四、原料药

1、从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。

2、易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。

3、原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10,000级背景下局部100级。

（2）其他原料药的生产暴露环境不低于300,000级。

4、中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。

5、原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。

6、 难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、

存、用应制定相应的管理制度。

7、企业可根据工艺要求、物料的特性及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。

8、物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。

9、批的划分原则：

（1）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

（2）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定时限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

10、原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。

11、不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。

12、更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。

13、难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。

14、物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。

15、无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化质量标准。

16、应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。

17、对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。

18、原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。

五、生物制品

1、从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

2、生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

3、生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）100级：灌装前不经除菌过滤的的制品配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；

（2）10，000级：灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；

体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原—抗体分装；

（3）100，000级：原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终

容器的精洗等；口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；酶联免

疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、

纸片法试剂等体外免疫试剂；深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、

灌装。

4、各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。

5、生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。

6、卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，其生产设备要专用。

7、芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

8、如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。

9、生物制品的生产应注意厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。

10、聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定必须在各自独立的建筑物进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

11、生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，必须有符合相应规定的防护措施和设施。

12、生产用种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，并只允许指定的人员进入。

13、以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备，并与其它生物制品的生产严格分开。

14、使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品。

15、各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。

16、操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压。

17、有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。

18、使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物应有有效的消毒设施。

19、用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

20、用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区各自分开。动物饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。

21、生产用注射用水应在制备后6人小时内使用；制备后4个小时内灭菌72小时内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

22、管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应用蒸汽灭菌。

23、生产过程中污染原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

24、生物制品生产用的主要原辅料（包括血液制品的原料血浆）必须符合质量标准，并由质量保证部门检验合格签证发放。

25、生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量的稳定性。

26、动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。用于疫苗生产的动物应是清洁级以上的动物。

27、需建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。

28、生产用细胞需建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统，细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析，致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。

29、生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫苗并定期进行体检。

30、患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对制品质量产生潜在的不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或进行质量检验。

31、生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择使用一种以上的消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。

32、在含有霍乱、鼠疫菌、HIV、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。

33、在生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的区域。与生产过程无关的人员不应进入生产控制区，必须进入时，要穿着无菌防护服。

34、从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。

35、生物制品应严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的工艺方法生产。

36、对生物制品原材料、原液、半成品及成品应严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。

37、生物制品生产应按照《中国生物制品规程》中的“生物制品的分批规程”分批和编写批号。

38、生物制品国家标准品应由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业可根据国家标准品标备其工作品标准。

39、生物制品生产企业质量保证部门应独立于生产管理部门，直属企业负责人领导。必须能够承担物料、设备、质量检验、销售及不良反应的监督与管理。生产质量管理及质量检验结果均符合要求的制品方可出厂。

六、放射品

1、负责生产和质量管理的企业负责任人、生产和质量管理的部门负责人应具有核医学、核药学专业知识及放射品生产和质量管理经验。

2、从事质量检验的人员应经放射品检验技术培训，并取得岗位操作证书。

3、从事生产操作的人员应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。

4、生产企业应设辐射防护管理机构，其主要职责为：

（1）组织辐射防护法规的实施，开展辐射防护知识的宣传、教育和法规培训；

（2）负责对辐射防护工作的监督检查；

（3）及时向有关部门报告放射性事故，并协助调查处理。

5、厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定，并获得放射性同位素工作许可证。

6、放射品生产环境的空气洁净度级别要求同无菌药品、非无菌药品和原料药中的规定；放射免疫分析药盒各组分的制备应在300，000级条件下进行。

7、操作放射核素工作场所的地面、工作台应使用便于去污的材料；操作放射性碘及其它挥发性放射性核素应在通风橱内进行，通风橱的技术指标应符合国家有关规定。

8、含不同核素的放射品生产区必须严格分开。放射性工作区应与非放射性工作区有效隔离。应在污染源周围划出监测区并定期监测。

9、生产区出入口应设置去污洗涤、更衣设施，出口处应设置放射性剂量检测设备。

10、贮存放射性物质的场所应安全、可靠、便利，有明显的放射性标志，具有防火、防盗、防泄漏等安全防护设施，并符合辐射防护的要求。

11、重复使用的放射性物质包装容器应有专用的去污处理场所。

12、必须具备与放射品生产和质量控制相适应的其它设施。

13、放射性核素、标准放射源应专库或专柜存放，专人保管，专册登记。

14、标签应按放射品的特殊规定印制。

15、放射品的外包装材料应符合国家有关辐射防护的规定。

16、从事放射品生产人员的体表、衣物及工作场所的设备、墙壁、地面的表面污染程序，应符合国家有关规定。

17、从事放射品生产人员，应根据不同工种需要，配备工作服、工作帽、手套和口罩。甲、乙级工作场所还应配备工作鞋、袜、附加工作服等防护用品。生产人员在可能受到放射性气体、蒸汽污染的工作场所工作时，应供给高效能的口罩；在严重污染的条件下，应根据需要供给呼吸面罩、隔绝式呼吸器、气衣等装置。

18、从事放射品生产人员的工作服清洗前应进行放射性污染检测，已被污染的工作服应作特殊处理或按放射性废物处理。

19、被放射性污染的场所应在防护人员监督下进行专业清理，检测合格后方可继续使用。

20、放射性工作区应设置盛放放射性废物的容器，放射性废物应按国家有关规定处理。

21、放射性废液、废气排放前应采取相应净化处理措施，排放标准应符合国家有关规定。

22、应按总则规定进行验证工作，并增加辐射防护效果、通风橱技术指标、废气、废液排放等验证工作。

23、必须建立批记录，内容包括：批生产记录、批包装记录、批检验记录等。

24、必须建立放射性核素的贮存、领取、使用、归还制度，并有记录。

25、必须建立严格的辐射防护监督检查制度，并有记录。

26、必须建立放射性废液、废气、固体废物处理制度，并有记录。

27、放射品分内、外包装。外包装应贴有标签和放射品标志，并附使用说明书；内包装必须贴有标签。

28、运输放射品或核素的空容器，必须按国家有关规定进行包装、剂量检测并有记录。

29、放射的包装和运输应具有与放射剂量相适应的防护装置。

30、放射品出厂前必须进行辐射防护安全检查。

31、即时标记放射品应配备专用运输工具。

32、发现射线对患者超剂量的危害，应及时向当地药品监督管理部门报告。

七、中药制剂

1、主管药品生产和质量管理的负责人必须具有中药专业知识。

2、中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训，具备识别材真、优劣的技能。

3、非创伤面外用药制剂及其它特殊中药制剂的生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净（室）区管理。

用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房应能密闭，有良好的

通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净（室）区管理。

其它中药制剂生产环境的空气洁净度别级要求同无菌药品、非无菌药品中相关要求。

4、中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒材、贵细药材应分别设置专库或专柜。

5、非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，应对加工生产不造成污染。

6、净选药材的厂房内应设拣选工作台，工作台表面应平整、不易产生脱落物。

7、中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。

8、中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。

9、中药材筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕吸尘等设施。

10、与药品直接接触的工具、容器应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物。

11、进口中药材、中药饮片应有口岸药检所的药品检验报告。

12、购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源、采收（加工）日期。毒材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志。

13、中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。需要浸润的要做到药透水尽。

14、中药材、中药饮片的储存应便于养护。

15、批的划分原则：

（1）固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。

（2）液体制剂、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌装（封）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。

16、生产中所需贵细、毒材、中药饮片，须按规定监控投料，并有记录。

17、中药制剂生产过程中应采取以下防止交叉污染和混淆的措施：

（1）中药材不能直接接触地面。

（2）含有毒材的药品生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施。

（3）拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同的药材不宜在一起洗涤。

（4）洗涤及切制后的药材和炮制品不得露天干燥。

18、中药材、中间产品、成品的灭菌方法应以不改变质量为原则。

19、中药材、中药饮片清洗、浸润、提取工艺用水的质量标准应不低于饮用水标准。希望对你有帮助

如何解读2015年版片剂的微生物检查

药用辅料生产质量管理规范

目　　录

第一章　总则

第二章　机构、人员和职责

第三章　厂房和设施

第四章　设备

第五章　物料

第六章　卫生

第七章　验证

第八章　文件

第九章　生产管理

第十章　质量保证和质量控制

第十一章　销售

第十二章　自检和改进

第十三章　附则

　　　　　　　　　　 第一章　总　则

第一条　根据《中华人民共和国药品管理法》第十一条“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”的规定，制定本规范。

第二条　本规范旨在确定药用辅料（以下简称辅料）生产企业实施质量管理的基本范围和要点，以确保辅料具备应有的质量和安全性，并符合使用要求。

第三条　辅料生产的质量管理要求随工艺步骤的后移逐步提高，企业应根据辅料的生产工艺和产品的性质，确定执行规范的起始步骤。

第二章　机构、人员和职责

第四条　企业应设置与辅料生产相适应的组织机构，并以文件形式明确质量保证、质量控制、生产、物料、维修和工程等部门及人员的岗位职责。

第五条　质量管理部门应独立于生产管理部门，有权批准或拒收原料、包装材料、中间体和成品；有权审查生产记录，以确保没有发生差错或对发生的差错已作了必要的查处；有权参与审查批准生产工艺、偏差和投诉调查、质量标准、规程与检验方法的变更等。

第六条　质量管理负责人负责本规范的执行，定期向企业负责人报告质量体系运行情况、客户要求以及相关法规的变化情况等。企业负责人应定期评审质量体系以确保符合本规范的要求。

第七条　企业应配备一定数量的与辅料生产相适应的管理人员和技术人员。从事辅料生产的各级人员应具有与其职责相适应的受教育程度并经过培训考核，以满足辅料生产的需要。

第八条　企业应建立并执行培训规程。培训应包括相应的专业技术知识、岗位操作规程、卫生知识及本规范等内容。应由具备适当资质的人员进行足够频次的培训，以确保员工熟悉本规范的要求。培训应有相应的记录。

　　　　　　　　　 第三章　厂房和设施

第九条　企业应有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对辅料的生产造成污染。

第十条　应根据辅料的用途和特点确定对生产厂房和设施的洁净控制要求。辅料生产、包装、检验和储存所用的厂房和设施应便于清洁、维修和保养，以保持良好的状态。

第十一条　生产区和贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间，以合理放置设备、器具和物料，便于生产操作，并最大限度地减少差错和交叉污染。

第十二条　空气处理系统的设计应能防止交叉污染，对产尘量大、易产生交叉污染的区域不应利用回风。

第十三条　应根据产品的性质和工艺要求设定和控制温度和湿度。

第十四条　厂房应能防止鼠类、鸟类、昆虫和其它动物的侵扰。应采用必要的措施防止原料在厂区内发生污染或控制污染。厂房应根据工艺要求设必要的防尘及捕尘设施。

第十五条　所有的区域都应有适当的照明，并按规定设置应急照明。

第十六条　生产操作区地漏的设置应与生产要求相适应，并采用液封或其它装置防止倒吸和污染。

第十七条　生产人员和物料出入生产车间，应有防止交叉污染的措施。应配备适当的盥洗设施以方便生产区员工使用。

　　　　　　　　　　 第四章　设　备

第十八条　辅料生产、包装、检验和储存的设备，其设计、安装应有利于操作、清洁、保养。设备的设计应能将操作人员直接接触所导致的污染降低到最低程度。封闭的设备和管道可安装在室外。

第十九条　生产用设备与物料接触的表面应光滑、平整，不与物料起化学反应、不发生吸附或吸着作用，易于清洗或灭菌 。

第二十条　对残留物难以清洗的辅料，应使用专用生产设备。

第二十一条　应采取措施避免设备运行所需的润滑剂或冷却剂与原料、包装材料、中间体或辅料成品直接接触，不可避免时，所用润滑剂或冷却剂至少应符合食用要求。

第二十二条　应标明与设备连接主要固定管道内物料的名称和流向。

第二十三条　企业应有定期校验关键仪器设备的计划和规程。应根据计划和规程对关键的计量、监测设备，包括实验室测试仪器以及中间控制仪器进行校验。达不到设定标准的仪器和设备不得使用。校验标准应能溯源至法定标准。

第二十四条　应建立并执行辅料生产、包装、检验、储存所用关键设备（包括工器具）的维修保养规程。维修保养记录至少应包括以下内容：

1．维修保养的详细说明及实施维修人员。

2．设备维修保养前后生产的品种和批号。

第二十五条　水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的标准。

第五章　物　料

第二十六条　应检查、评估供应商的综合能力，确保原料、包装材料以及服务满足合同的要求。

第二十七条　应制定辅料生产所用物料购入、储存、发放、使用等管理制度。物料应有质量标准，企业应按质量标准对物料进行检验，并审核供应商的检验报告，以确保物料的规格和质量满足辅料生产的质量要求。

第二十八条　成品和对成品质量有影响的关键物料应有明确的标识，以便通过文件系统对其进行追溯。质量体系应保证辅料产品的双向可追溯性。应能运用批/编号系统或其他途径，借助原料的标识（名称、编号）对辅料生产过程中所使用的原料追溯查询。对连续法生产所用的原料，应明确一定数量的原料作为一个批并给定具体批号。难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号， 其收、发、 存、用应有相应的管理制度。

第二十九条　应建立确定原料、包装材料、中间体和成品等检验状态的管理系统。待验、合格、不合格物料和成品等应合理存放于有明显标志的区域，并有明确标示状态的标记。不合格物料应有效隔离，批准放行前不得使用。

第三十条　成品标签必须符合有关法规的要求，标签应有名称、级别、批号、生产企业等内容。

第三十一条　成品、中间体和原料应在合适的温度、湿度和光线条件下处理和存放。易燃易爆和其它危险品的贮存应严格执行国家有关的规定。

第三十二条　生产药用明胶或其它辅料所用的动物组织或植物,应有文件或记录表明其没有受过有害化学物质的污染，如要求供应商提供卫生检疫部门的动物健康证明或其他检疫、检验证明材料。

第三十三条　使用菌种生产辅料的企业, 应建立菌种鉴定、保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度, 并有相应记录。

　　　　　　　　　　 第六章　卫　生

第三十四条　应有防止污染的卫生措施, 并制定卫生管理制度。

第三十五条　生产、检验和仓储区域应保持清洁卫生。应按生产和空气洁净控制要求制定厂房、设备、容器具等的清洁规程, 内容包括清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点等。

第三十六条　生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。

第三十七条　更衣室、浴室及厕所的设置不得对生产区域造成污染。

第三十八条　应建立有效的清洁制度以清除产品残留物和污染物，设备清洁的状态应有适当标识并有记录。

第三十九条　生产、检验、维修和仓储岗位的人员应穿着与其工作相适应的清洁工作服，不应佩戴首饰。工作服应不产生静电、不脱落异物。洁净区仅限于该区生产操作人员和经批准人员进入。

第四十条　应每年对生产人员进行体检, 并建立健康档案。当人员所患疾病或外部伤口可能对辅料的安全和质量带来不利影响时，应将其调离与原料、包装材料、中间体和成品直接接触的岗位。各级人员均应保持良好的卫生习惯，当自身健康状况有可能对产品造成不利影响时，应主动向主管人员报告。

　　　　　　　　　　 第七章　验　证

第四十一条　应根据被验证对象制定验证方案，明确验证的项目、方法和合格标准，并按验证计划实施验证。验证完成后应写出验证报告，由验证负责人审核、批准。

第四十二条　应对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。

第四十三条　工艺验证是实现质量保证目标的关键。应在工艺验证文件中阐明反应过程、工艺控制参数、取样以及中间测试要求，为工艺验证的顺利进行奠定基础。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，应进行再验证。

第四十四条　清洁验证应能以数据资料证明主要设备、容器清洁消毒规程的有效性。如采用具有代表性产品的清洁模式制定清洁消毒规程，应保证清洁消毒满足产品和工艺的特定要求。

第四十五条　验证过程中获得的数据和资料应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证总计划、验证方案、验证报告和验证总结。验证方案或报告中应清楚阐述被验证的对象/系统、需验证的项目、合格标准、结果评价、参考文献、建议、偏差和漏项、方案、结果审批等方面的内容。

　　　　　　　　　　第八章　文　件

第四十六条　应建立符合质量管理要求的文件管理系统，并制定、执行有关受控文件的标识、起草、复核、发放、归档、变更、过期文件收回处理的规程。

第四十七条　应建立并执行生产和质量控制的书面规程。规程的批准、修改和分发应加以控制，以确保生产全过程所使用的规程均为现行版本。所有文件的制订及修改须经指定人员审核、批准后按规定的范围发放。应有制度以确保文件正确发放并收回以前的版本。

第四十八条　受控文件应具有专一性的编号，注明发放日期，并标明版本号。应由指定的部门发放文件，所有文件的变更以及变更原因应有记录。

第四十九条　产品的所有记录应清晰易读。批相关的所有记录至少应保留至产品有效期后的一年。记录档案应便于追溯查询，其存档环境应符合有关规定。

第五十条　连续工艺生产或按批生产的产品均应有生产和质量控制记录，以记录每批产品生产和质量控制相关的所有信息。记录可存放在不同的场所，但应方便查询。记录通常包括以下二类：

1．指令性文件，即发至生产车间的批生产指令或控制文件原稿的复印件。

2．记录性文件，即完成批生产、包装或暂存等重要操作步骤获得的记录。文件的内容应包括：

（1）各操作步骤完成的日期/时间；

（2）所用主要设备和生产线的编号；

（3）每批原料或中间体的品名、编号或批号；

（4）生产过程中所用原料的数量（重量或其它计量单位）；

（5）中间控制或实验室控制的结果；

（6）包装和贴签区使用前后的清场记录；

（7）某些加工步骤实际收率或产量的说明以及理论收率的百分数；

（8）标签控制记录,并尽可能附上所有使用标签的实样；

（9）包装材料、容器或密封件的详细说明；

（10）对取样过程的详细描述；

（11）生产重要步骤操作、复核、监督人员的签名；

（12）偏差查处记录；

（13）最终产品检验记录；

（14）以无菌操作方式生产药用辅料时，应有无菌操作区关键点环境监测的记录。

第五十一条　批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并有操作人和复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，如需更改，应在更改处签名，并保持原数据仍可辨认。

　 第九章　生产管理

第五十二条　企业应确保重要的生产过程能够连续稳定地运行。

第五十三条　每批产品生产应进行物料平衡检查。如有显著差异，必须查明原因。在得出合理解释、确认无潜在质量偏差后，方可按正常产品处理。

第五十四条　如在同一厂房或用同一台设备生产不同级别的同种产品，在不改变质量、安全的情况下，允许前一批的少量产品带至下一批中。

第五十五条　生产过程中需要暴露的产品应置于清洁的环境中，必要时应对生产环境进行监测，以避免微生物污染或因产品暴露在热、空气和光等条件下引起质量变化。直接接触产品的惰性气体应按原料要求管理。

第五十六条　无菌药品用辅料的生产环境应与制剂的生产环境相似，并制定相应的环境监测规程。无菌辅料灭菌后的操作必须使用无菌操作技术，无菌生产过程中有关灭菌及无菌操作区环境监控的结果，应纳入批生产记录中，并作为最终产品质量评估的重要依据。

第五十七条　生产过程中的工艺用水应符合产品工艺要求。一般情况下，工艺用水应符合饮用水质量标准。当产品工艺对水质有更高要求时，企业应建立包括理化特性、细菌总数、不可检出微生物等的标准。如由企业自行处理工艺用水使其达到标准，应对水处理工艺进行验证，并对系统的运行进行监控。如企业生产的非无菌辅料用于生产无菌药品，应对辅料最终分离和精制的工艺用水进行监测，同时应控制细菌总数及内毒素。

第五十八条　如企业采用加热或辐射的方式来减少非无菌辅料微生物污染时，辅料在灭菌前应达到规定的微生物限度标准，且灭菌工艺处于受控状态。应对采用的灭菌方法进行验证，以证明达到设定的要求。不应将辅料产品的最终灭菌替代工艺过程的微生物控制。

第五十九条　对储存条件有特殊要求（如避光和隔热等）的辅料，应在其包装上注明。

第六十条　回收溶剂在同一或不同的工艺步骤中使用时，必须符合回收使用或与其它溶剂混用的标准。

第六十一条　需反复使用的母液以及含有可回收辅料、反应物或中间体的滤液, 应符合投料的标准。批生产记录中应有符合回收规程的回收记录。

第六十二条　应根据工艺监控的需要进行中间检查和检测，或在指定操作点及规定的时间对实际样品进行检测，检测结果应符合设定的工艺参数或在规定限度以内。应根据中间体检测的结果来判断工艺过程是否正常运行。不合格的中间产品不得流入下道工序。

第六十三条　每批辅料都应编制生产批号。批的划分原则如下：

1．连续生产的辅料，指在一定时间间隔内生产的质量和特性符合规定限度的均质产品。

2．间歇生产的辅料，由一定数量的产品经最后的混合所得的质量和特性符合规定限度的均质产品。

第六十四条　为确保批的均一性或方便加工，可以进行中间混合，应对混合过程进行适当的控制并有记录。批与批之间应有重现性。不合格批号与合格批号的辅料不得相互混合。

第六十五条　更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。同品种生产中更换批次时，应清场并有记录。可允许批生产中物料零头的结转。在残留物影响产品质量情况下，应在更换批次时，对设备进行彻底的清洁。

第六十六条　应规定辅料生产各工艺步骤的完成时间和间隔时间。此外，还应规定直接接触产品的设备、容器、包装材料和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用的最长间隔时间。

第六十七条　包装过程应确保辅料的质量和纯度不受影响，并确保所有包装容器贴签正确无误。应有防止包装和贴签操作发生差错的措施。如辅料容器可回收并重复使用，原标签必须清除或涂销。同一辅料生产中使用的周转容器上所有以前的批号或标签也应清除或涂销。

第六十八条　辅料的包装系统应具备下列条件：

1．包装相关的规格/标准的文件、检查或测试方法以及清洁规程（如有此要求时）。

2．封签或其它识别包装是否被开启的安全措施。

3．容器封口性能作过评估，证明封口系统能保护辅料不变质、不受污染。

4．已建立储运和处理规程，能保护容器及封口，减少污染、减少损坏和变质、避免混批。

第六十九条　应制订并执行有关规程，以确保印制、发放的标签数量正确，标签内容准确无误。应有书面规程规定多余的标签及时得到销毁或退还专用标签储存区。已打印批号的多余标签应予销毁。包装和贴签设备在使用前应进行检查，以确保与下一批号无关的所有物料均已清除。无论是在辅料包装线上贴签，还是使用事先印制好的包装袋包装，或用槽车运送，均应建立完整的文件和记录系统，以满足上述有关要求。

第七十条　应对所有不合格批进行调查，查明原因并有调查记录。应采取措施防止类似问题再次发生。应建立不合格品的评估及处理规程，并按规程对不合格产品审查，并确定不合格品的最终处理方案。处理方案通常包括:

1．通过返工达到标准。

2．改变其使用级别。

3．销毁。

第七十一条　辅料产品可以进行返工或再加工，但须遵循返工和再加工的规程。不允许只依靠最终检验来判断返工产品是否符合标准，应对返工或再加工过程进行调查和评估。

为保证返工产品符合设定的标准、规格和特性，应对返工后物料的质量进行评估并有完整记录。应有充分的调查、评估及记录证明返工后产品的质量至少等同于其它合格产品，且造成返工辅料不合格的原因并非工艺缺陷。

返工或再加工过程不属正常生产过程，因此，未经质量部门审批准，不得进行返工。

第七十二条　使用自动化控制系统或其它复杂设备时，应符合下列要求：

1．系统与规程能证明设备及软件性能达到设定要求。

2．已建立并遵循定期检查、校验设备的规程。

3．有适当的保留程序和记录的备份系统。

4．确保只有被授权人员才能修改控制程序；程序的修改应通过验证并有记录。

　　　　　　　 第十章　质量保证和质量控制

第七十三条　质量管理部门应负责辅料生产全过程的质量管理和检验。质量管理部门应配备一定数量的质量管理人员和检验人员,　并有与辅料生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器和设备。

第七十四条　质量管理部门应有为确保产品符合法定或企业内控质量标准所作检验的完整记录，具体包括：

1．对检品的详细描述，包括物料名称、批/编号或其它专一性的代号以及取样时间。

2．每一检验方法的索引号（或说明）。

3．物料和产品检测原始数据，包括图、表以及仪器检测图谱。

4．与检验相关的计算。

5．检验结果及与标准比较的结论。

6．检验人员的签字及测试日期。

第七十五条　应有试剂和试液采购、制备的书面规程。购进的试剂和试液应标明名称、浓度、有效期。试液制备的记录应予保存，包括产品名称、制备时间和所使用材料的数量等。容量分析用试液应按法定标准进行标定，标定的记录应予保留。

第七十六条　为确保原料、中间体、成品等符合有关标准要求，检验方案应包括质量标准、取样规程以及检验规程等。

第七十七条　成品应由质量管理部门检验并应符合标准。成品放行前，所有生产文件和记录，包括测试数据均应经质量管理部门审查并符合要求。不合格产品不得放行出厂。

第七十八条　检验结果如不符合标准要求，必须按照书面规程进行调查并有记录。除非查明原检验结果有误，否则不得对样品进行复检并只根据复检结果合格放行产品，而应采用所有检验数据的统计学结果，包括原检验结果和复检的数据，来确定该批产品能否放行。当怀疑检品不具备代表性时，可采用同样的原则处理。

第七十九条　留样应保存至使用期限后一年，留样量应不少于全检量的二倍。

第八十条　辅料留样的稳定性考察应有文件和记录。应按稳定性考察计划定期进行测试。计划通常包括以下内容:

1．每年考察的批数，样品的数量以及考察的间隔时间。

2．留样的储存条件。

3．稳定性考察所采用的测试方法。

4．如有可能，稳定性考察样品所用的容器及贮存时间应与销售产品相同。

第八十一条　应建立有关规程，以便对原料采购、质量标准/规格、设备以及生产工艺等方面的各种变更进行鉴别、分类、记录、审查和批准。应由质量管理部门和负责产品注册的部门一起负责最终批准变更。重要操作的变更应有验证结果支持。应在企业内部以及企业与用户之间就变更的影响进行必要的沟通。

　　　　　　　　　　第十一章　销　售

第八十二条　应保存辅料的销售记录。记录应包括辅料名称、批号、发送地点、收货人、发运量、发货日期等信息，以便必要时收回产品。

第八十三条　应有辅料退货的保管、处理、检验和再加工的书面规程并遵照执行。对退回辅料应作好退货标识并将其置于待处理状态。如产品暂存、贮存、发运及退货过程中的各种条件影响了产品的安全性、质量或纯度，应将产品作报废处理。应作好退货记录并予保存，记录内容应包括产品名称、批号、退货原因、退货数量、处理结果和处置日期等信息。

　　　　　　　　　第十二章　自检和改进

第八十四条　企业应定期组织自检，以检查质量活动是否按计划进行并确定质量管理体系的有效性。应按照自检规程进行自检并跟踪自检结果。应与被检查部门的负责人一起对自检结果进行讨论，被检查部门应针对存在的问题及时采取措施予以改进。

第八十五条　应通过客户投诉、产品质量回顾、工艺能力研究、自查和客户审计等方面的信息寻找质量体系的薄弱环节并制订相应的改进措施。

第八十六条　应定期对产品质量指标、客户投诉内容、工艺运行参数、工艺故障等进行回顾总结，确定质量体系改进的方向。

第八十七条　企业应建立并执行以下规程：

1．调查产品不合格、退货、用户投诉并有防止此类问题再次发生而采取必要措施的规程。

2．分析工艺、生产操作、偏差、质量记录和维修报告以查找并消除导致产品不合格潜在因素的规程。

3．采取预防措施，及时处理可能导致质量风险的各种问题的规程。

4．采用适当管理手段，确保纠偏计划有效实施的规程。

5．采取纠偏措施后及时对规程进行必要的修改和审批的规程。

　　　　　　　　　　第十三章　附　则

第八十八条　本规范下列用语的含义是：

批（Batch/lot）：　采用一个或一系列加工过程生产出的一定数量的质量和特性符合规定限度的均质原料、中间体、包装材料或最终产品。在连续工艺条件下，一批可以是指生产中质量和特性符合规定限度的特定的一段。批量也可以是一个固定的数量或是在一个固定的时间段内的生产量。

批号（Batch Number, Lot number）：　用以确定一个批次生产、加工、包装、编码和分发历史全过程的具有专一性的数字、字母/或符号的组合。

受控文件（Controlled documents）：　质量体系的组成部分，即为保证质量体系的有效运行，由质量部门批准颁发需企业各部门遵照执行的文件。

批生产工艺 （Batch Process）：　指从辅料的各种起始原料生产药用辅料的制造过程。

批记录（Batch records）：　记述从原料阶段到该批完成的整个历史文件和记录。

预防性维修保养 （Preventive maintenance）：　即计划性维修，指根据设备的特点和运行情况，为防止设备运行过程中出现故障而定期进行的维修保养活动。

混入（Commingling）：　通常指批交替生产或连续工艺法中一个等级或一个批号剩余的少量物料与另一个等级或另一个批号的混合。

连续法工艺（Continuous Process）：　一种连续供料生产物料的制造工艺。

关键工艺（Critical Process）：　直接影响产品质量特征的生产工艺步骤。

交叉污染（Cross-Contamination）：　生产过程中一种原料、中间产品或辅料产品对另一种原料、中间体或辅料产品的污染。

客户（customers）：　包括用户、中间商、代理商和药用辅料供应链中的其他组织。

均一性物料（Homogeneous Material）：　整个一批组份、密度/定量特性均匀一致的物料。

典型产品（Model Product）：　在组份、功效或质量标准/规格上能代表某一组同类产品的产品。

返工（Reprocessing）：　将以前加工过但不符合标准或规格的物料返回至原工艺过程，并重复常规生产的一步或几步必要的步骤。

再加工（Reworking）：　将以前加工过但不符合标准或规格的物料用与原工艺不同的加工步骤进行加工处理。

标准操作规程（Standard Operating Procedures）：　经过批准用于执行某一特定操作的书面规程。

验证（Validation）：　一个能确保某项特定工艺、方法、或系统始终如一产生满足预定标准的书面计划和规程。

验证负责人（the person in charge of validation）：　由企业指定负责验证工作的人员。验证负责人可以是项目中负责验证的人员，也可以是企业质量部门中主管验证的人员或质量部门的负责人。

供应商（Supplier）：　按合同提供原料或提供一种或多种服务的组织。

化学药品的结构确证

1、所有片剂的微生物限度应符合要求；

2、以动物、植物、矿物质来源的非单体成分制成的片剂，生物制品片剂，以及粘膜或皮肤炎症或腔道等局部用片剂（如口腔贴片、外用可溶片、阴道泡腾片等），必须检查微生物，而其它片剂（化学原料药制成的片剂）不一定非要进行检测。

1、说明结构确证测试样品的来源（精制）和纯度

2、对照品的来源：是否合法

3、对含多个手性中心的原料药需确定本品的立体结构，长要求补充进行NOE谱 或其他图谱的测定，或提供本品详细的同样测试条件下的核磁共振文献图谱和数据以进一步确定本品的立体结构。

4、晶型研究发补原则。对于难溶性化合物，制剂为口服固体制剂，同时从文献报道已知晶型对生物利用度或稳定性有明显影响，这种情况应在临床研究前要求进行晶型研究，其它情况可不要求。