原料药验证指导原则-原料药首选的检测方法

2024-10-14 18:08:43

正确答案:E 解析：《中国药典》（2010版）附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中规定原料药的影响因素试验：供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层，进行以下试验。

化学新药的毒理研究是用原料药么

因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，而应该避免使用。《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷等五种有机溶剂为第一类溶剂.

如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。

第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。

考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量的研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。

第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对用于终产品精制的第三类溶剂进行研究。

分析方法确认指导原则

1基毒性杂质

基毒性杂质（或遗传毒性杂质Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA产基突变或体内诱变具致癌能或者倾向潜基毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity PGI）结构看类似基毒性杂质警示性未经实验证明黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均见基毒性杂质许化疗药物具定基毒性良反应由化疗药物细胞基毒性所致顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等

2何着重研究基毒性杂质

基毒性物质特点低浓度即造体遗传物质损伤进导致基突变并能促使肿瘤发其毒性较强用药安全性产强烈威胁近越越现已市药品发现痕量基毒性杂质残留发范围医疗事故FDA强行召案例给药厂造巨经济损失例某知名际制药巨欧洲市场推HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept mesylate)2007 7月EMA暂停欧洲所市场其产品发现甲基磺酸乙酯超标甲基磺酸乙酯种经典基毒性杂质该企业付巨代价先内部调查残留超标原仪器设备清洗乙醇未完全清除残留与甲基磺酸反应形甲基磺酸乙酯要求解决污染问题要求做毒性研究更评估患者风险同达25000 名患者暴露于已知遗传毒性直解决所问题 EMA才恢复欧洲市场授权

近各规机构ICH、FDA、EMA等都基毒性杂质更明确要求越越药企新药研发程着重关注基毒性杂质控制检测

3哪些化合物基毒性杂质

杂质结构种于绝数杂质言往往没充毒性或致癌研究数据难其进行归类缺乏安全性数据支持情况些规指导原则采用警示结构作区普通杂质基毒性杂质标志于含警示结构杂质应进行（Q）SAR预测体内外遗传毒性致癌性研究或者杂质水平控制毒理关注阈（TTC）

目前般致癌物两类：类遗传毒性致癌物通化键合直接破坏遗传物质产致癌性数化致癌物具遗传毒性；第二类非遗传毒性致癌物通与发化键合作用产直接破坏通遗传物质外间接机制引起致癌作用（促进细胞度增殖等）

文献警示结构汇总于（见原文PDF）关于基杂质警示结具体详细信息另外参考欧盟发布警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 种致癌物质列表结构式CAS 号作用部位TTC 值等系列信息应注意含警示结构并意味着该杂质定具遗传毒性确认遗传毒性物质定产致癌作用杂质理化性质其结构特点（相质量、亲水性、称性 / 空间位阻、反应性及物代谢速率等）其毒性产抑制或调节作用警示结构重要性于提示能存遗传毒性致癌性进步杂质安全性评价控制策略选择指明向

4基毒性杂质规要求及限度

初ICH相继推原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2）些指导原则提及于能够产强药理性或毒性潜杂质即使其含量低于0.1%仍建议进行结构鉴定研究修订版进步明确要关注原料药潜遗传毒性杂质及于毒性非强杂质能需要制定更低限度其并未明确阐述遗传毒性杂质研究控制问题未提具体研究原则、控制策略限度要求

EMA（欧洲药物评审组织）推《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入接受风险摄入量即毒性物质限量或称毒理关注门槛（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念设置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相于每摄入1.5 μg基毒性杂质认于数药品说接受风险（致癌风险于十万）按照阈值根据预期每摄入量计算物接受杂质水平需要指TTC风险管理工具采用概率假基毒性杂质并且我毒性太解每摄

质量标准——稳定性试验指导原则2

分析方法确认指导原则

分析方法确认（ analytical method verification ）是指首次使用法定分析方法时，由现有的分析人员对分析方法中关键的验证指标进行有选择性的考察，以证明方法对所分析样品的适用性，同时证明分析人员有能力使用该法定分析方法。《分析方法验证指导原则》中提供了建立分析方法需要验证的指标，分析方法的确认并不是重复验证过程。本指导原则不涉及微生物分析方法的确认。

一、确认过程（verification process）

分析方法的确认过程，是指应用法定方法对药物及其制剂进行测定时，评价该方法能否达到预期的分析目的。

分析人员应具备一定的药物分析经验和知识，经培训后能够理解和执行法定方法。分析方法确认应当由上述分析人员开展，以确保法定方法能够按预期顺利实施。

如果法定方法确认失败，并且相关工作人员（或起草人员）未能协助解决失败的问题，也可能是该方法不适用于在该实验室测定待分析的样品。

二、确认要求（verification requirements ）

1.确认原则

分析方法确认无需对法定方法进行完整的再验证，但是需要将《分析方法验证指导原则》表 1 中列出的分析方法验证的指标用于方法的确认。分析方法确认的范围和需验证的指标取决于实验人员的培训和经验水平、分析方法种类、相关设备或仪器、具体的操作步骤和分析对象等。分析方法确认需验证的指标和检验项目(鉴别、杂质分析、含量测定等)有关，不同的检验项目，方法确认所需验证的指标也不同。

2.考察指标

分析方法确认应包含对影响方法的必要因素的评估。对于化学药，方法确认应考虑原料药的合成路线和制剂的生产工艺等因素；对于中药，方法确认应考虑中药材种类、来源、饮片制法和制剂的生产工艺等因素，从而评价法定方法是否适用于原料药和制剂基质。

在原料药和制剂含量测定时，方法专属性是确认法定分析方法是否适用的关键验证指标

原料药结构确证所用样品可以是小试样品吗

（3）长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。由于实验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期，若差别较大则取其最短的为有效期。如果数据表明，测定结果变化很小，说明药物是很稳定的，则不作统计分析。

　对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。

　长期试验采用的温度与湿度为25℃±2℃、60%±10%RH，是根据国际气候带制定的。国际气候带见下表。

国际气候带

气候带计算数据推算数据

温度①/℃ MKT②/℃ RH/% 温度/℃ RH/%

Ⅰ温带 20.0 20.0 42 21 45

Ⅱ地中海气候、亚热带 21.6 22.0 52 25 60

Ⅲ干热带 26.4 27.9 35 30 35

Ⅳ湿热带 26.7 27.4 76 30 70

①记录温度。

　②MKT平均动力学温度。

　温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、西欧（葡萄牙—希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。中国总体来说属亚热带，故长期试验采用温度与湿度为25℃±2℃，60%±10%RH，与美、日、欧国际协调委员会（ICH）采用条件基本是一致的。

　原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。

　2．药物制剂

　药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考原料的试验方法，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件，在此基础上进行以下试验。

　（1）加速试验

　此项试验是在规定条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存等提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。

　对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月。

　乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。

　对于包装在半透性容器的药物制剂，则应在温度25℃±2℃、相对湿度20%±2%的条件（可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液，25℃，相对湿度22.5%）进行试验。

　（2）长期试验

　长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。

　对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。

　此外，有些药物制剂还应考察临床配制和使用过程中的稳定性。

1、中试——小型生产模拟试验 ?是从小试过渡到工业生产必不可少的重要环节； ?是在模型化的生产设备上（设备的设计要求和操作原理与生产设备相同）基本完成由小试工艺向生产操作规程(草案)的过渡； ?确保按操作规程（草案）能始终如一地生产出预定质量标准的产品/中间体。

2、进行中试的条件 ?产品的合成路线已确定； ?小试的工艺考察已完成： ?各部反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）； ?对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、残溶）； ?小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定； ?必要的材质腐蚀性试验已经完成； ?已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础

3、中试要实现的目标

目的

1、考查小试工艺的工业化生产的可能性，核对、校正和补充实验室数据，并优化工艺条件；

2、制定生产工艺规程；为车间设计、施工安装、中间质控以及生产管理提供必要的数据和资料。〇物料和能量衡算，计算产品质量、经济效益、劳动强度等

3、解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题；

4、为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。

指导原则（第二稿）对化学原料药的中试放大提出了八项主要任务

1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；

2、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准

3、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；

4、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；

5、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；