原料药验证批次可以卖吗-原料药批次划分原则

1. 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。。规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。

工艺参数确认的重点应该放在产品的质量上,确认的目的主要是为了建立能够保证最终产品质量的设计空间。2.在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设计空间（Design Space），在同时满足安全环保收率等要求的前提下尽可能得到比较宽泛的操作范围。3.如果在提出的参数范围的测试中达到失败边际，那么范围必须定的更窄直到确定可接受的参数范围。

根据生产过程或工艺流程的复杂性考虑认证的批次数量。前认证和同步认证应当使用3个连续性批次，回顾性认证使用10到30个连续性批次，如果有根据，也可以评估较少批次的产品。

一、前瞻性认证：应当对所有的原料药生产过程执行前认证，在商业性生产前，应当对生产过程完成前认证。

二、同步认证：以下情况可以执行同步认证：由于原料药批产品的产出很小，原料药不经常性生产或原料药批产品由修改过的加工流程生产，从而导致无法提供复制生产操作的数据，在同步认证完成之前，对原料药批产品进行完全监控和检测，批产品可以用于制造商业性销售的原料药产品。

三、回顾性认证，即在没有改变原料药质量的情况下使用既定的加工过程，而原料药的质量改变可能是由于原料、设备或设施的改变而导致的。

必须用oos才能回去，这可怎么办

药物的稳定性：在特定的容器或密闭系统中可保持药物原有的物理、化学、生物学、治疗、毒理及其相关性能。理想的情况是药物原料的纯度、杂质含量在各个安全性实验、临床试验评估、制剂研究和稳定性实验中都保持恒定。

加速试验（Accelerated testing）：加速试验是采用超出贮藏条件的试验设计来加速原料药或制剂的化学降解或物理变化的试验，是正式稳定性研究的一部分。（加速试验数据还可用于评估在非加速条件下更长时间的化学变化，以及在短期偏离标签上注明的贮藏条件（如运输过程中）时对质量产生的影响；但是，加速试验结果有时不能预测物理变化。）

中间试验或中间条件试验：中间试验是为拟在25℃下长期贮藏的原料药或制剂设计的在30℃/65%RH条件下进行的试验，目的是适当加速原料药或制剂的化学降解或物理变化。

长期试验：长期试验是为确定在标签上建议（或批准）的有效期（复检期）进行的，在拟定贮藏条件下的稳定性研究。

注册批次：用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次，其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立原料药和制剂的有效期(复检期)。原料药申报批次均至少是中试规模；新制剂3个批次中至少2个批次是中试规模，另1个批次的规模可小一些，但必须采用有代表性的关键生产步骤；仿制制剂申报批次均至少是中试规模。注册批次也可以是生产批次。

生产批次：使用申报时确认的生产厂房及生产设备，以生产规模生产的原料药或制剂批次。

承诺批次：注册申报时承诺的在获得批准后开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模批次。

复检期：通常对多数已知不稳定的生物技术/生物原料药和某些抗生素，建立确认的是有效期，而对多数较稳定的化学原料药，建立确认的实为复检期。复检期是在此期间内，只要原料药保存于规定的条件下，就认为其符合质量标准，并可用于生产相应的制剂；而在此期限后，如果用该批原料药生产制剂，则必须进行质量符合性复检；如复检结果显示其质量仍符合质量标准，则应立即使用；1批原料药可以进行多次复检，且每次复检后可以使用其中的一部分，只要其质量一直符合质量标准即可。

影响因素试验（制剂）：是指为评估剧烈条件对制剂质量的影响而进行的研究。该试验包括光稳定性试验和对某些制剂（如：定量吸入制剂、乳膏剂、乳剂和需冷藏的水性液体制剂）的特定试验。

兽药化学原料药GMP申报材料递交何处

超规（OOS）原因调查(转载）

一、目 的：确定超规（OOS）原因的调查程序。

二、适用范围：适用于成品（原料药、制剂）、中间体放行、稳定性数据超出规格的调查。

三、责 任 者：C经理。

四、正 文：

1 概述：当OOS检验结果出现时应该进行调查，调查的目的是确定引起OOS的原因。即使因OOS结果判断了不合格批，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同种产品其它批或其它产品。对调查包括调查结论和随后采取的措施应进行记录。调查必须是完全的，及时的，不带有任何偏见的，记录是完整的和经得起科学推敲的。调查的最初阶段应该在试验溶液丢弃前，对实验室数据正确性进行最初评估，这样，假定认为是实验室错误或仪器故障，可以用原溶液测定。如果最初的评估评估显示在得到该数据的过程中没有发生错误，必须立即开展一个完全的不合格调查。

2 人员职责

2.1检验员的责任

2.1.1 检验员首要责任是取得正确实验室检验结果。检验员应该意识到在实验过程中可能发生的潜在的问题和应该注意可能产生OOS结果的问题。

2.1.2 检验员应使用经过批准的检验方法。

2.1.3 检验员应该保证使用经过校验和适当维护的仪器。

2.1.4 检验员应该保证使用现行的标准物质和合格的试剂、试液。

2.1.5 某些方法有系统适应性要求，不符合要求的系统不能使用。例如：在色谱系统中，在进行色谱检测期间内间隔一段时间进样对照品溶液去测定漂移、噪声和重复性。如果对照品响应值显示该系统功能不正常，在可疑的时间内收集的所有数据应该被适当标识并不能使用。在决定是否使用可疑期间之前的数据前，应鉴别故障的原因并予以纠正。

2.1.6在丢弃样品制备液和标准制备液之前，检验员应该核查数据对标准的符合性。当获得意想不到的结果且没有明显的理由时，应该保留样品制备液且检验员应该通知主管。应该立即开始评估检验结果的正确性。如果错误是明显的，如：样品溶液有洒出或样品成分的未完全转移，检验员应该立即记录所发生的情况。检验员不应该有意的继续这无效的（也就是，当明显的错误发生了，不应该带着会得出什么结果的目的去完成）。

2.2 C主管的职责

2.2.1 对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估。

2.2.2 与检验员讨论检测方法；确认检验员知道并执行了正确的程序。

2.2.3检查的原始数据，包括色谱和光谱，并识别出反常或可疑的信息。

2.2.4 确认仪器性能。

2.2.5 确定使用了合适的参照标准品、溶媒、试剂和其它溶液，并且它们符合质量控制标准。

2.2.6 评估检验方法的执行情况，以保证是按照标准执行并有方法验证数据。

2.2.7 记录并保存评估的证据。

2.2.8 C主管应该特别警惕发展趋势。

2.3 质量控制部经理职责

2.3.1 指导化验室进行OOS调查，并对调查过程及相关记录进行检查。

2.3.2 决定是否进行化验室调查，如需要调查，则要组织、参与调查过程，并协助A的全面调查。

2.3.3 如果不合格结果确定为化验室错误（培训、仪器、工作不仔细等），应组织相关人员进行根本原因，确定差错的来源，并采取纠正预防措施以避免再次发生；若属化验员错误，则需组织对化验员进行再培训。

2.3.4 批准实验室调查报告。

2.4 A职责

2.4.1 对实验室调查报告进行审核。

2.4.2 若OOS是生产原因引起，参与产品不合格原因调查。

2.4.3 批准OOS调查报告。

2.4.4 在产品的年度报告对OOS结果进行评价。

3 OOS结果评估

3.1 当一个样品与其规格不符且没有明显原因解释时，C员要保留待测品制备液和标准品/对照品制备液，并及时通知C主管。

3.2 C主管与员一起进行调查。包括(并不仅限于)以下内容：

检验方法。

系统适用性。

讨论测试步骤标准品/对照品、试剂和样品的准备。

检查计算结果。

检查仪器/设备包括校验、工作正常等。

检查原始数据(如扫描/色谱图)。

其他任何相关的因素。

3.3 若是明显的实验室差错（化验员差错、仪器设备或试剂、标准品、系统适用性失败）造成的，保留原始记录并清楚注明测定结果无效，进行原样复验。

3.4 若原样复验合格，此次不合格检验结果作为检验偏差处理，执行《检验偏差处理程序》，不启动OOS调查。

3.5 采取相应的纠正预防措施预防类似错误的发生。实验室错误应该是极少发生的。频繁的错误暗示一个问题，那就是检验员培训不充分，设备维护保养不善或没有得到正确校正，或工作粗心。

3.6 若检验不合格原因未找到，则评估为OOS，及时通知质量控制部经理，启动OOS调查。

4 OOS调查分为三部分：实验室调查、样品及取样过程调查、过程调查。

5 实验室调查：

5.1 C主管在确认OOS结果后，应及时通报质量保证部，会同A一起按以下步骤调查、超标原因：

5.1.1 标准：质量标准，操作标准是否现行，一致，无误。

5.1.2样品：规格与标准是否一致，样品的处理、分发是否无误。

5.1.3操作人员是否严格按方法操作，计算是否正确。操作者本身是否有污染样品的可能。使用仪器、器具、试剂是否正确。

5.1.4仪器设备：状态是否完好，是否经过校正，校正结果是否在范围内，校正用标准是否正常；参数设置是否正确，零部件、附件、色谱柱、光源、色谱图等是否有异常；状态是否稳定正常（如升温、基线、能量、泄漏压力等）；电压是否正常；有否其他不正常原因。

5.1.5试药试液是否过期；混合试剂比例是否配制正确、混合均匀；是否有变色、结块、潮解、分解、含量偏低现象；该产品生产厂的试剂以前是否用过；流动相脱气是否完全，气体的纯度、压力是否符合标准；是否有被污染的可能。

5.1.6标准物质：标准品、标准液、滴定液、菌种菌液，其它实物对照品（液）是否配制时间过久，或已过使用期；放置、贮存是否有问题；复标数据是否在原数据规定范围内；是否有降解的可能、或已结块、变色、潮解、发霉、或浓度已有变化；标准品或对照品的来源是否可靠。

5.1.7操作：是否严格按规程执行；称量是否准确，天平是否异常；样品制备处理过程是否正确（稀释、萃取、回流水解、消化、燃烧、蒸馏、灼烧、研磨等过程的避光、避热、定量、振摇、防酸碱、反应完全、显色剂用量、湿度、防污染等）；用量（样品、标准品）是否太多或太少而影响灵敏度、分辨率或线性；定量玻璃仪器是否准确；所用的玻璃仪器、器具是否污染、泄漏，或需活化、恒重、干燥等前处理都已做妥。

5.1.8环境：室温是否太高、太低或变化太大；是否湿度太高；以前是否发生过同样的问题；是否过程中还有异常情况。

5.1.9其它。

5.2 当怀疑设备有短暂故障时，重新化验可作为调查的一部分。

5.2.1 重新化验指对原始样品的制备溶液进行的再测定。再进样检测可说明问题与仪器是否有关，而排除样品或样品的准备的问题。

5.2.2 重新化验可以由原先的化验员进行，如果及时检测了所保留的样品制备液，可验证可能发生事故的假设（如稀释错误、设备故障等）。色谱系统内在进样时带入了气泡时极有可能发生这样的情形。

5.3 当不合格原因怀疑是由于实验室差错造成的，原样复验是最特别推荐的方法。

5.3.1 原样复验指对第一次所取的样品的一部分按规定方法重新制备，进行的实验。原样复验旨在调查检测设备故障或确定样品处理上可能存在的完整性问题，例如可疑的稀释错误等。

5.3.2 用于再检验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品均质物料的一部分。如果是液体，可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物。如果是固体，可以是检验员制备的相同混合物的额外的称量。

5.3.3 原样复验必须由另一名化验员执行，而不是原先的化验员执行。重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定。

5.3.4 原样复验原则上只进行一次。重复的检验直到获得满意的结果是不允许的。

5.3.5在明确确定了实验室错误的情况下，原样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果，应该保留最初结果注明测定结果无效，在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、C主管的注释，结束实验室调查。

5.3.6 若在原样复验中没有实验室错误或统计错误发生，推测样品可能存在问题时，启动样品及取样过程调查。

6 当证据显示样品有问题或复验用的样品不足时需重新取样测定。

6.1 重新取样指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批样品中重新另取的第二组样品，供另外增加化验使用。目的是调查样品可能存在的问题。

6.2 当经过实验室调查确认OOS结果并非实验室误差时，A需进行取样过程及样品调查并填写出OOS调查。

6.3 调查内容包括抽样是否准确，取样员本身是否有污染样品的可能，样品的混合、处理、分发是否无误，取样是否具代表性等。

6.4 当调查的结果表明样本缺乏代表性、样本不正确、样品被污染时，需进行重新取样检验。这可由多种情形判定，如对原样不同部分进行检测，结果大范围波动（确定操作没有错误后）。

6.5 重新取样应按照检测原样所使用的取样方法进行。由另一名化验员重新配制标准、溶液、流动相等，用原方法重新测定。重新取样复验原则上只进行一次。

6.6在明确确定了样品及取样过程错误的情况下，若重新取样复验结果合格，再检验结果将取代最初检验结果，应该保留最初结果注明测定结果无效，在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期，并应包括对错误的讨论、A的注释，结束样品及取样过程调查。

6.7 若调查确定了原来的取样方法不正确，则须一个新的正确方法，并颁布实施。

6.8 若在样品及取样过程调查中没有错误发生，启动过程调查。

7 过程调查

当经过实验室调查确认超标结果并非实验室误差，经过样品及取样过程调查确认超标结果并非样品及取样误差时，可以推测是由于人为原因或设备原因或其他原因偶然引起的产品失败。

7.1 A协同部负责调查失败原因。如果必要，A协调工程部、储运部、质量控制部等有关部门参与调查，以便确认造成OOS结果的原因。

7.2 接到A通知后，物料所在部门必须将不合格产品从待验区移到不合格产品区，一直保存到最终处理。

7.3 如果OOS结果是非常关键的，如：产品测试结果超出允许范围之外，在找到产品失败的原因并采取了必要正确措施前，应停止以后批的正常生产。

7.4 A部门应停止与失败有关批的产品发行，直至调查结束。

7.5 部开展具体调查时，原料记录、生产批记录等相关的记录都必须由相关部门严格审核，也可召集相关的操作工、车间主任调查所观察到生产过程中任何异常情况，也可对有关的设备、仪表、磅称、称重和测试装置及管线进行调查、检查和重新校验。每一个相关部门都应对调查回顾情况给出评语。

7.6 失败产品的调查应当扩展到其它批的产品以发现其对其它批可能产生的影响。

7.7若调查显示是过程产生差错，部应根据调查所得情况填写OOS调查记录。

7.8部将完成的OOS调查记录递交A，A经过数据和对调查报告所发现的问题仔细推敲后，递交质量保证部经理批准后执行，结束OOS调查。

7.10 质量保证部经理应当对所提出的改正措施和处理方案合理性作出评价并决定是否要做实验来验证该调查报告和调查报告中所提出的改正措施。

7.11 有可能引起生产过程或C指标/程序发生变化的纠正措施应当按变更控制进行。

7.12 不合格产品处理按《不合格品管理制度》进行。

7.13 执行修正过的措施前，有必要对有关的操作员工进行培训以保证操作过程中的准确性和一致性。

7.14 若调查没有发现过程差错，部将调查结果填写OOS调查记录后递交A。

8 当实验室调查、样品及取样过程调查、过程调查都没发现差错，可考虑该OOS结果是否为一个逸出值。

8.1 在极少数情况下使用合理方得到一个与众明显不同的结果，该值被视为统计上的逸出值。一个逸出值可由既定检验方法的偏差中产生或是样品波动的一个结果。不应认为逸出理由是检验错误而不是待测样品检验时固有的波动。

8.2 A仔细推敲OOS调查过程后，在认为实验室调查、样品及取样过程调查、过程调查无误的情况下，应重新取样，按原检测方法检测三次。

8.3 若三次检验结果均合格，且相对偏差在1%以内，则认为该OOS结果为逸出值，将三次检验结果的平均值作为最终结果，放行该批产品。

8.4 若有一次结果不合格或结果之间偏差较大，重新OOS调查。

9 OOS调查原则

9.1 一个不合格结果的调查在于及时，彻底，和完善的记录审核 。

9.2 记录应该反映通常采取的下列步骤：

9.2.1 调查的原因被清楚的确定。

9.2.2 对可能引起问题的生产工艺流程进行了总结。

9.2.3 文件审核的结果提供了实际的或可能的原因。

9.2.4 审核并判断是否以前发生过这类问题。

9.2.5 应该描述采取的纠正措施

9.3 审核应该包括应包括可能受到影响的其他批次产品和所采用的整改措施的列表，该整改措施包括所有生产和质量控制相关人员的评论和签名。

9.4 所有调查应在30工作日内完成。

10 OOS编方式：年（2位）流水（3位）。

10 所有文件的保存年限都必须与批记录的保存年限相同。

11 OOS调查流程图 附后

12 相关文件

《检验偏差处理程序》

《不合格品管理制度》

《变更控制》

13 相关记录

《OOS调查记录》

临床试验中，最多可以用几个批次的药？同一个临床试验必须用一个批次的药么？谢谢

请我跟您们做顾问嘛！呵呵。一般是先交省局，然后再经省局提交给农业部。原料药GMP申报资料一般交省局2份（自己留4份，开首次末次会议用）。

第四条 新建（含已获得兽药生产许可证的企业拟新增产品剂型的）或改扩建的兽药GMP企业，应当提出兽药GMP检查验收申请。

第五条 申请兽药GMP检查验收的企业应当填报《兽药GMP检查验收申请表》（见附录1），并按以下要求向兽药GMP办公室报送书面及电子文档的申报资料各一份（其中电子文档应填齐生产和检验管理文件的全部内容）：

（一）新建企业

1.企业概况；

2.拟生产兽药类别、剂型及产品目录；

3.企业组织机构图（须注明各部门名称、负责人、职能及相互关系）；

4.企业负责人、部门负责人简历；专业技术人员及生产、检验、仓储等工作人员登记表（包括文化程度、学历、职称等），并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；

5.企业周边环境图；总平面布置图；仓储平面布置图；质量检验场所平面布置图及仪器设备布置图；

6.生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，人流、物流流向及空气洁净度级别）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图；

7.拟生产兽药产品的工艺流程图、主要过程控制点和控制项目及产品的生产、质量管理文件目录；

8.生产的关键工序、主要设备、制水系统、空气净化系统、检验仪器设备及产品工艺验证报告；

9.检验用仪器仪表、量具、衡器校验情况报告；

10.农业部认可实验室出具的洁净室检测报告书；

11.其他兽药GMP管理文件目录及与文件相对应的记录、凭证样张；

12.生产设备设施、检验仪器设备目录（需注明规格、型号、主要技术参数）；

13.兽药GMP运行情况报告；

14. 试产兽药国家标准产品的批生产、批检验记录复印件（每条生产线应选择具有剂型代表性的2--4个品种，每个品种至少3个批次的记录；少于2个品种或者属于特殊产品及原料药品的，应提供所生产品种的记录）。

（二）改扩建企业

除提供上述1至13项资料外，还须提供以下资料：

1.《兽药生产许可证》和《企业法人营业执照》复印件；

2.企业自查情况（包括企业概况、GMP实施情况等）；

3.已获批准生产的产品目录和产品生产、质量管理文件目录及产品标准执行情况、产品批准文件（包括产品批准文号批件、质量标准的复印件等）；

4.兽药GMP运行情况报告及批生产、批检验记录复印件（同上款“（一）14.”要求）。

第六条 兽药GMP办公室在收到申报资料之日起20个工作日内完成资料的审查工作。通过审查的，组织现场检查验收工作。审查不合格的，书面通知申请企业在4个月内补充有关资料，逾期未报送的按撤回申请处理。

请教原料药的干燥与混合

临床试验最终的结果是用于进行安全性及有效性评价，为了减少评价中统计学的偏倚同时确保具有可比性，因此临床试验用药品应该尽可能是同一个批次（确保一致性）。

但在临床试验过程中经常会有不可控因素，或试验本身的长周期、入组难等因素，同时临床试验用药品的有效期一般都为暂定，有效期相对较短，这就造成有些试验难以避免要使用不同批次的临床试验用药品。

如果试验不同批次的药品，请注意原料、生产工艺、药品包装等生产过程的诸多因素和前一批次的尽可能保持一致，如果原料药来源不同、生产工艺不同等在后期申报过程中就会是障碍。

至于最多可以使用多少个批次，并没有相关法规的明确规定，原则上是使用尽可能少的批次。

这样是可以的，但需要对小批进行验证，验证其最早的湿晶和最后将要进锥的湿晶之间间隔的时间，是否会对产品质量有影响。如果没有影响或是可以忽略不计的。那就可以进行大体积的烘干。不必要进行检测。在原料药中一般分批是在双锥后（双锥后没有混合操作时）故生产厂商多采用此种方法来实现大批次的成品。