药厂反应釜-原料药车间反应釜

5.1 引言

溶剂的类别：

a.?质子性溶剂，或氢键供体类溶剂（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；

b.?氢键受体类溶剂（路易斯碱），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；

c.?极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；

d.?氯代烷烃类溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；

e.?氟碳类溶剂，例如，六氟异丙醇；

f.?烃类溶剂，例如，己烷、异辛烷和甲苯；

g.?离子液体；

h.?超临界气体，例如，超临界二氧化碳。

溶质被溶剂所包围的过程叫做溶剂化，水的溶剂化则被称为水合。溶剂化值指的是包围一个离子的溶剂分子数。一般来说，溶剂化程度随着电荷数的增加和离子半径的减小而增大。一个物种的反应活性随着溶剂化程度减小而提高，因为溶剂化的分子屏蔽了反应物，分散了电荷。某分子的其中一个部位可能更易于被另一种溶剂所溶剂化。比如，偶极性的非质子溶剂，例如DMSO，溶剂化阳离子，从而使另一部分的阴离子更容易反应。冠醚，常用作相转移催化剂（PTC），也类似地和阳离子形成配合物而使阴离子部位更具有活性。在溶剂混合物中两种溶剂可溶剂化分子的不同部分，使得组成混合溶剂后溶解性能比各自任何一种单一溶剂好。有个明显的例子，氢氧化钠的溶剂化程度的降低是如何影响其反应活性的：固体氢氧化钠（三分子水合物）的碱性比15%氢氧化钠（11分子水合物）碱性增强50000倍。（PTC据说能产生“裸露的阴离子”，但是少量的水是必须的，特别是对于固-液相转移反应。在研发相转移催化过程中，水分的含量是一个关键的参数。）溶剂化是选择溶剂要考虑的众多重要因素之一。

谨慎选择溶剂的重要性：

a. 给设备和操作人员提供安全、无害的大规模生产条件；

b. 溶剂的理化性质，如极性、沸点、水混溶性，影响反应的速率、两相的分离、结晶的效果及通过共沸或干燥固体除去挥发性组分；

c. 其他理化性质，如混合物的黏度影响传质和传热、副产物的形成和物理运输；

d. 回收和套用溶剂的难易程度，极大地影响产品成本（CoG）。

最好的溶剂应该能使产物从反应中直接结晶析出来。

为快速工艺放大选择溶剂的最关键原则是均相反应通常比非均相反应快得多，也容易放大。如果必须是非均相的条件，必须选择溶剂和反应条件使反应混合物是液态而易混匀的。（对于传统的氢化反应，由于是液-固-气分散体系，有效的搅拌是相当重要的。）许多情况下，产物的分离能驱动反应持续进行。最好是能结晶而不是形成沉淀或油状物，这种情况下会卷入原料。

对于有些反应过程，非均相的条件是有利的。非均相的条件可以加速反应或者减少产物在反应条件下的降解。

相转移催化剂通常用在两种不混溶的溶剂中，反应发生在有机相或界面。有时固-液相转移催化反应也用到碱类，诸如碳酸钾悬浮在反应体系中。

在某些已开发的非均相的反应中原料会随着反应的进行而溶解。某些反应全程都是悬浊液。选择对组分有一定溶解性的溶剂可提高反应效率，如往水相中的反应添加乙醇或者DMSO。某些反应，非均相的条件也可能增加副反应。

酰胺的大规模制备通常用到Schotten-Baumann反应，具体来说，将胺与酰氯或酸酐缩合，再用碱溶液中和生成的酸。如果不加碱，等摩尔量的胺和酰氯反应的理论收率只有50%。如果不加有机溶剂，产物酰胺会析出来并且夹杂原料，所以一般都用有机溶剂。用与水不混溶的有机溶剂可以减少易水解的试剂和产物的降解。

二氯甲烷中制备酰氯，需要更加仔细的操作（Vilsmeier试剂能溶于二氯甲烷，但反应放热厉害，且产物容易消旋）。DMF不适合制备酰氯，DMF和氯化试剂能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/m平就有动物致癌性

在pH 8以上进行Schotten-Baumann偶联反应，酰氯容易水解，并可见吖内酯的形成及消旋；而pH＜7时，由于胺被质子化了，偶联反应进行得很慢。反应最好的条件是用缓冲剂调pH到8，加酰氯的同时滴加1 M氢氧化钠以维持pH在7~8之间。

一些学术研究使用的溶剂在工业生产中也许并不受欢迎。

具有较低闪点（在该温度下，蒸气能够被引燃）的溶剂会因安全问题而避免使用。易燃溶剂及溶在这些溶剂里面的试剂，如甲基锂的溶液，会被限制在地面运输。

极性是溶剂的一个关键参数。介电常数能衡量溶剂传导电荷的能力。Gutmann供体数从本质上衡量溶剂分子的路易斯碱的碱性。Hansen溶解度参数考虑了范德华力、偶极作用和氢键，Hildebrand参数则发展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶剂化显色。

强极性溶剂能稳定极性染料基态的能量，导致更大的π-π*越前。在溶剂中的染料颜色能指示溶解它的单一溶剂或混合溶剂的极性。

选择溶剂的时候，溶剂的沸点很重要。高沸点的溶剂，例如二甲苯，因为将溶剂残留去除到可接受的水平存在潜在的困难，所以很少选择它来分离原料药。高沸点、水溶性溶剂更容易通过萃取除去。

产物富集萃取时，乙酸乙酯被认为是一种比乙酸异丙酯更具反应活性的溶剂。实验室存在的乙酸乙酯含有过氧化物，可以氧化亚砜、胺类和酮类，后者可以得到Beayer-Villiger氧化产物酮在过氧化物(如过氧化氢、过氧化羧酸等)氧化下得到相应的酯的化学反应。醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸；氧化剂最有可能是过氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空气生成。

乙酸异丙酯比乙酸乙酯更稳定，可与氢氧化钠水溶液共同作用将盐酸盐游离出来。当用乙酸乙酯和2M氢氧化钠处理时，使用碳酸氢钠水溶液就不会发生上述情况。制备硫酸盐时，要将乙酸乙酯改成乙酸异丙酯，因为后者在酸性条件下更难水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一种乙酰胺，产物能萃取到二氯甲烷中。（后面一种情况，反应产物是一种甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶联的碱性条件下，甲氧基乙酰胺会发生部分水解。通过重结晶除去乙酰胺杂质很难。）氨、正丁胺和乙酸乙酯发生乙酰化的速度快于乙酸异丙酯，而萃取时水的存在能加速胺类的乙酰化。一般来说，用乙酸异丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的杂质少。

NMP被认为环境友好，但因生殖毒性被重新划入二类溶剂。

2-甲基四氢呋喃在有机金属反应中很有用。购买的2-甲基四氢呋喃含有高达400 μg/mL的BHT作为稳定剂添加的，另外一种则不含添加剂；2-甲基四氢呋喃暴露在空气中生成过氧化合物的速度比四氢呋喃稍快。2-甲基四氢呋喃和HCl反应比四氢呋喃慢。3M的甲基锂溶液，溶剂可以是2-甲基四氢呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。

甲基乙基酮（MEK）会形成活性过氧化物，引发聚合和其他反应。在氧气存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一种很有用的氧化剂。尽管MEK有合适的沸点，能与水形成共沸，也要考虑到它生成过氧化物的能力。

甲基异丁基酮（MIBK）对底层大气中臭氧的形成来说是一种高容量的溶剂，被认为生成大气臭氧的能力比乙酸异丙酯强，因此要避免使用MIBK。

5.2 使用共沸物时选择的溶剂

共沸物是恒定沸点的混合物，有着固定的摩尔组成。共沸物由两种、三种或者更多组分组成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸点降低的共沸物，即混合物的沸点比任意组分的沸点都要低。（熟悉的共沸物中，浓盐酸是个例外，形成沸点升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸点都降低。不同的液体如果沸点接近就可以形成共沸物。许多有机溶剂可以与水形成共沸物，可利用这一性质除水。

共沸物的主要价值在于能有效去除反应混合物中易挥发的组分。共沸除去易挥发组分可以促进反应进行。共沸物有益于分离后处理。六甲基二硅烷（酸催化脱三甲基硅烷保护基的副产物）能和醚类、醇类、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去杂质组分，也能降低沸点。共沸物如果能够回收套用，也是较为经济的溶剂。

当一对共沸物的组成接近1:1时，从其中一种溶剂中分离出另一种溶剂更容易。

通常减压蒸馏时会进一步减少馏出物中较少组分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物减压蒸馏过程，这也被称为“破坏型共沸物”。在异丙醇-水共沸物中，没有发现该现象。

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成

一般来说，增加溶剂极性的效果取决于原料或中间体中是否有高浓度电荷（电荷/体积）。（有时描述为电荷局部定域较大，而电荷局部定域较小有时称为电荷分散。）极性溶剂优先溶解离子或电荷浓度高的中间体。如果中间体中电荷浓度比原料高，极性溶剂能够稳定中间体和促进其生成，因而加快反应速率。如果中间体的电荷比原料的电荷分散，极性溶剂会稳定原料，降低反应速率。自由基诱导的反应受溶剂极性的影响很小。定量的电荷局部定域/离域模型没有考虑溶剂的其他影响，例如氢键、螯合作用、温度以及反应的浓度。有时，改变溶剂也可改变反应机理。

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂

分子筛是最普遍有效的除水处理方法。规模化生产中，溶剂和设备一般是共沸除水，或填充过量的吸水试剂。

过氧化物可在实验室和放大常见的溶剂中生成，如异丙醇和乙酸乙酯。溶剂暴露在空气和光线中会产生氢过氧化物和其他过氧化物。一般来说，含有氢原子的化合物在自由基反应中易生成过氧化合物，例如叔碳、苄基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成过氧化物后，问题就来了。例如过氧化异丙醚会在溶剂瓶口附近析出，或浓缩溶剂时过氧化物会富集。

检查溶剂中过氧化合物的简便检测方法：用水润湿过氧化检测试纸，然后滴一滴溶剂。碘量法滴定是一种定量的方法。BHT（大约250 μg/mL）通常添加到市售的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中作为安全措施。放大时，浓缩四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃会添加BHT作为安全措施。蒸出溶剂时，可能会使作为稳定剂的BHT富集，干扰HPLC和其他分析。BHT经氧化可生成**的二聚物。

过氧化物除了可能引发安全问题，还能影响反应进程。

放大时还要注意静电的蓄积，带电荷的烃类溶剂通常是很麻烦的。非金属添加剂，例如Statsafe，已经被开发用来减少溶剂的导电性，减少静电释放的风险。一般来说，烃类静电释放的风险比较大，例如庚烷。使用多聚物和胺类的混合物作为添加剂的溶剂生产原料药，添加剂可能会被认为是原料药中的杂质。当加入少量极性溶剂时，例如异丙醇，能减少静电释放的风险。

二氯甲烷的反应活性通常会被忽略。桥头胺类，例如士的宁、奎宁及三乙烯二胺，尤其易与二氯甲烷发生反应，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制备缩醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成缩醛胺。类似地，吡啶和二氯甲烷反应形成二吡啶盐，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应速度是吡啶的7倍。1-羟基苯并三唑（HOBt）是多肽偶联时常用的一种催化剂，能和二氯甲烷反应。硫醇和二氯甲烷反应的活性在相转移催化反应中被忽略。格氏试剂在无水氯化铁和其他离子盐的存在下，能与二氯甲烷发生反应。镍-甜菜碱复合物和二氯甲烷发生二次反应生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能与奥氮平、氯氮平和氧氟沙星反应，他们都有一个N-甲基哌嗪基团。也许二氯甲烷是许多化合物中都包含对称亚甲基二胺的源头。应该充分考虑二氯甲烷与亲核试剂的反应活性。低沸点的二氯甲烷易挥发，不易储存，在使用过程中难以达到挥发性有机化合物排放标准，使其在生产中没有吸引力。

不要长时间储存胺类的二氯甲烷萃取液。亲核性的胺，尤其是奎宁，易和二氯甲烷反应。

四氢呋喃在酸性条件下会反应，生成开环和多聚的副产物。实验室中用甲磺酸代替硫酸就不会生成该副产物，但20?kg规模时，发现有开环副产物。在这个条件下，二甲氧基乙烷优于四氢呋喃。四氢呋喃能和酰氯、酰溴反应。四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氢呋喃和二甲氧基乙烷在氯气存在下会聚合放热。反应中使用2 M硼烷-四氢呋喃复合物发生过工业事故。10~50 ℃下，溶于四氢呋喃的硼烷-四氢呋喃复合物产生氢气和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。该试剂推荐在0~5 ℃下储存，在低于35 ℃下反应。

DMF可被酸或碱催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在热力学上是不稳定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2时会水解，推荐的反应条件中pH不应低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和异丙烯生成，看起来在酸性条件下足够稳定，可以用于后处理萃取，但40 ℃下能和浓盐酸反应，更高温度下能和硫酸反应。MTBE与亚硫酰胺和溴反应放热。回流MTBE-乙醇制备某乙酯的甲磺酸盐时，叔丁酯从MTBE和乙酯的反应中沉淀出来。若之前的萃取液残留MTBE，酯类的氨甲基化就很慢；副产物是异戊烯胺，由MTBE分解产物产生。硫酸介导的腈水合时，产物常常磺化。加入甲苯利于搅拌，则伯酰胺产率高；该反应条件下部分甲苯会磺化，表现为一种代替牺牲的溶剂。在仲胺存在下，使用甲基异丁基酮（MIBK）保护伯胺。

在无水的酸性条件下使用四氢呋喃时，要考虑开环形成的副产物，生产胺盐最好用其他溶剂。

5.5 水作为溶剂

水中氢甲酰化（加氧合成过程）：产物从水相中分离，只需将反应器再充满气体原料。溶于磺酸盐配体的铑催化剂被束缚在水相中，损失的那部分催化剂只有十亿分之一的范围。两相工艺使金属试剂在水相中溶解度很高。基于联苯二酚和邻二氮杂菲的磺化配体也被用于水相偶联反应。

水加速反应

在水面上的Diels-Alder反应及芳香Claisen重排相对于无溶剂反应稍有加速，比使用其他溶剂时快。加速的原因可能是因为氢键，增加了极性、疏水作用和其他性质。非均相条件下，反应自始至终是悬浊液，放大时需要额外小心。预期困难时原料、产物和杂质混在一起，如果放大转化需要加大搅拌，那么得到的是小颗粒，使得过滤和分离更加困难。水作溶剂的条件下，Click反应，水中非酸性条件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反应，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反应，这可能是由于它们起到了与表面活性剂类似的作用。

往水中加入各种表面活性剂，可形成微乳液或胶束以促进反应。羟醛反应的表面活性剂，三甲基硅基可作为保护基防止水解。水中的Sukuzi偶联用到聚乙二醇：聚乙二醇可作为表面活性剂或相转移催化剂溶解金属活性组分。表面活性剂可应用于温和的烯烃复分解反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应以及胺化反应。

该物质一般认为是安全的（GRAS），无毒，无需处理原料药中残留的相转移催化剂。水中用相转移催化剂催化反应后，产物可萃取到有机相，含相转移催化剂的水相可在下次反应时套用。

水最佳的应用之一是催化极性物质的反应而无需保护基。酶通常能耐受分子中的各种官能团，许多酶能发挥最好活性的前提是介质中至少部分含有水。

水既不是万能的，也不是完美的理想溶剂，即使不需要后处理且廉价。负责任地处理水蒸气和回收套用的费用很大。这些后处理包括反萃挥发性溶剂、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水处理装置。此外，如果同时使用有机溶剂后处理，会丧失水中操作的优势。

5.6 溶剂的替代

被认为是廉价“绿色”溶剂

2-甲基四氢呋喃：有机金属试剂的反应、萃取及相转移催化反应

二乙氧基甲烷（DEM）

1,3-丙二醇

1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品级的已用于原料药到药物成品。

甘油：氮杂-Michael反应，作为转移氢化的溶剂和试剂，也可作为还原羰基的溶剂。

当亲脂性的产物单独形成一相时，甘油和丙二醇则显示出其优点。

当反应需要高沸点溶剂时，从产物中分离溶剂就变成一个问题。DW-therm是沸点240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于热环化，该溶剂可蒸馏回收；其他高沸点溶剂（DMSO、1,3,5-三异丙基苯、矿物油及四甲基亚乙基砜）效果不能满意。高沸点、水溶性溶剂便于萃取到水中除去。丙二醇被认为是合理的溶剂，ICH没有对它设置限制。聚乙二醇低毒，可作为轻度泻药，环氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六环，已知是有毒的。乙二醇和它的代谢产物羟基乙酸和草酸对中枢神经系统、心脏及肾脏有毒性。

二甘醇和丙二醇物理性质相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或称乙二醇单甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代谢物。最广泛用来代替甲氧基乙醇的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]

EPA要求生产、进口货使用14种聚乙烯醚类用于“重要的新应用”必须提前90天通知EPA。聚乙烯醚类的清单包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作为溶剂生产原料药的倒数第二步中间体是明智的。

安全性：二乙二醇二甲醚加热时能和金属钠或金属铝剧烈反应。NaOH介导的二甘醇在200℃下降解酿成过工业事故，估计1,2-二醇的脱水是放热的。源于乙二醇和丙三醇溶剂中的高温反应，应该在反应前先做个实验室危害评估。

碳氟化合物在水中和常规有机溶剂中溶解性都不好，这一性质使其在分离和合成中得到应用。氟化的反向硅胶色谱可以用来纯化氟化原料药。全氟类烃类价格高于传统溶剂，氟化溶剂在合成领域尚未大规模应用。三氟甲苯可以用来替代二氯甲烷，它会和强还原剂发生反应，很少应用于大规模反应。

离子液体因为其沸点较高，能够很好地减少挥发造成的损失，被认为是一种“绿色”溶剂。在合成原料药的最终步骤前好几步的地方使用这些化合物，或许可以避免毒理方面的担忧。

超临界二氧化碳（scCO2）溶解性与正己烷相似。氢气在scCO2中的溶解性要比在传统溶剂中好很多，此外还证实了用于多相催化剂催化的连续非对称氢化的可能性。原料药中痕量的钌可以用scCO2除去，残留的钌会被吸附在反应釜的壁上。scCO2色谱无论是用在分析分离还是制备分离中，都是非常快速和有效的。将晶体暴露在二氧化碳中，会导致晶型转变。限制scCO2应用的主要原因是用于控制压缩和释放二氧化碳的设备的耗费。

5.7? 无溶剂反应

在无溶剂反应中，稍过量的液体反应物作溶剂，而产物往往是非晶态的。由于反应过程中不加溶剂，反应的总量很大，这种反应在淬灭的时候，容易产生高温。通过无溶剂反应来优化设计反应时非常有效的，特别是试图提升反应速率，而其他方法效果都不好时。

5.8? 总结与展望

溶剂的选择需要综合考虑各种因素，而首要的一点是保证安全。在实验条件下，各组分的理化性质可能比溶剂的极性对反应的影响驱动力更大。当一个溶剂可以与一个比较难以除去的杂质共沸时，可用此溶剂除去这种难除的杂质。一般情况下，需要经过很多筛选实验才能决定哪个溶剂才是某种生产过程中最理想的溶剂。

薄层色谱法的用途，要详细哦

反应釜密闭自动投料设备，输送物料的管道接入车间地线，将物料的静电导走；先将吸到设备内部在卸料到反应釜中，卸料的同时进行氮气反吹，增加釜内惰性气体，防止意外发生。反应釜密闭自动投料设备代替人工向反应釜中投料粉体、固体颗粒，设备与反应釜密闭软连接，投料时不会产生粉尘扬尘落地粉，增加物料利用率，设备与反应釜密闭链接，投料时杜绝釜内有机溶剂外溢，投料时间快效率高，降低员工劳动动强度。设备采用PLC控制，运行程序根据车间工艺要求编写，设备可实现间断式运行，运行2分钟停止5分钟在运行2分钟，时间可根据实际情况设定，控制系统可接入车间DCS控制系统由车间对设备运行状态监控和启停。已在农药原料药噻虫嗪生产中投入使用，代替人工向反应釜中投入恶二嗪、超细碳酸钾。

制药厂的催化剂在哪里

薄层色谱是化学的一种分离和分析方法

⑴定性鉴别 化学上经典的定性鉴别,例如经典的有机定性分析或经典的毒物分析，是利用各种化合物的溶解度不同和所含功能基的不同,用溶剂提取或用试剂处理,把它们分组或分为单一组分,然后作试管反应或点滴反应(颜色反应),或根据它们衍生物的理化性质进行定性鉴别.这种方法的缺点是样品用量叫大，分离手续麻烦,分析时间较长(几小时或几时个小时),并可能有杂质干扰.,现采用合适的展开剂和现色剂在薄层上作为分离和鉴别,根据样品中组分的 值和现况,同时用标准作对照,一般即能却证为某一化合物.用薄层色谱法定性,样品用量小,分离方便，分离时间短(几分钟或几时分钟),检出灵敏度高. 例如，再毒物分析中检验是否巴比妥安眠药中毒时,取胃内容物或尿样品，先用盐酸酸化后,用提取，提取液脱水,过滤蒸干，溶于无水乙醇中，点在硅胶版上用氯仿 无水乙醇（36 1）展开，用硫酸汞二苯偶碳酰肼试剂显色，并用标准品对照，意见出巴比妥，苯巴比妥，戊巴比妥和异巴比妥。鉴别速度快（1小时），这对于抢救中毒患者和及时为医生提供治疗方案极为重要

（2）药品的质量控制和杂质检查 药品的纯度，通常用熔点，吸光值等物理常数作为鉴定的指标。但是薄层检查也是药品质量控制和杂质检查的一种有效方法，有时甚至比一般方法更有效。一些国家的药典和药品规范已经采用。方法是把一定量得样品 溶液(例如，相当于 样品)电在薄层上，用展开剂展开并显色，同时用纯品作对照,如果样品只显示出纯品 值一致的一个斑点,则表示含有杂质.进一步可用薄层作杂质的限量检查.再上例中,如果已经知道显色剂对杂质的最小检出量为 ,在薄层上点样 后不显出杂质斑点,则杂质的量低于 ,或低于 ,也就是样品的纯度不低于 . 例如镏体药物的合成和精致工作中，常含结构类似的杂质,即按上述方法控制其质量和杂质的限量.

⑶化学反应进程的控制,反应副产物的检出以及中间体的分析, 在化学反应进行到一定时间或反应终了时,把反应液取出作薄层分析,可以知道还剩下多少原料药未起作用.方法是把反应液或其有机溶剂提取液点在薄层上，同时点原料作参比对照，看薄层上是否出现原料药斑点.还可以用薄层检查反应副产物.如果化学反应分步进行，则每一步反应的中间体的质量和产率也都可用薄层进行定性和定量. 例如在合成强力霉素的过程中，需要中间地甲烯土霉素氢化物为脱氧土霉素.氢化反应是否完全,可用薄层检查,如果反应完全,则反应釜中几乎没有或只有极少量的甲烯土霉素存在,薄层板上只显示出一个脱氧土霉素,如果薄层板上有上下二个明显的斑点,表示反应还没有完全,尚需继续还原,直到只显示出脱氧土霉素的一个斑点为止才能出料.

(4) 柱色谱法分离条件的探索 柱色普法的实验条件，例如选用什么吸附剂和洗脱剂较好各个组分按什么顺序从柱中洗脱出来，每一分洗脱液中是含单一组分或就含几种没有分开的组分等，都可以在薄层上进行探索和检验。薄层上所有的展开剂虽不完全照搬柱色普法上，但仍有参考价值。

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制药行业的职业危害及其安全防护用品?

1. 规模不同2. 原料来源不同3. 搅拌方式不同4. 热量的传递方式不同5. 反应器的材质不同r 中试放大的目的r 中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。 r 中试放大的重要性 中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。 中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化风险的有效措施。r 中试放大阶段的任务 1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。2、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。3、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；进行物料衡算。4、设备材质和型号的选择。5、确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式，加料速度对反应的影响。6、搅拌器型式和搅拌速度的考察。7、加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)8、提出“三废”的处理方案；9、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。10、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；11、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。12. 消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。13. 提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。 中试放大的任务 小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。 r 中试放大的方法 1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。r 进行中试要具备的条件 1、小试收率稳定，产品质量可靠。各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）。2、对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、溶残）；小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；3、必要的材质腐蚀性试验已经完成；4、已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。5、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。r 中试要实现的目标 1、通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。2、证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；3、产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受4、三废处理的方案及措施能为环保部门所接受；5、安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受；6、提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受r 设备的选择与工艺管理的改造 1、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。2、物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。3、离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足。4、根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。5、反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。6、真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？ r 搅拌器形式和搅拌速度的考察 在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。r 搅拌器 按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）反应条件的进一步研究 试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。 r 制冷要求r 对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。带外循环冷却装置的反应釜 工艺流程和操作方法的确定r 要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。r 精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择和确定 设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造过程的任何变化可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变化。r 晶型r 凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。 r 结晶水和溶剂化物 凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。 该类原料药在小试验时应对干燥时所采用的工艺参数进行考察，并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。 残留溶媒 中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。 干燥温度与时间都可以对有关物质（热敏物质）和溶媒残留产生影响。r 中试的工艺验证：3～5批稳定性数据 在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行3～5批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在所选定设备条件下的可靠性和重现性。最终确定各步反应的工艺控制参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性的产品。r 进行物理衡算 当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。对3～5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可靠程度。 r 甲苯磺化过程的物料平衡表物料衡算：原材料消耗定额-产品的原料单耗及成本 对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额 产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。r 每公斤产品的原料单耗及成本核算消耗等额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定 在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。 在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。 r 可控性的回顾 对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。 设定各单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法/质量标准（草案）。 r 投料前的准备： 1、对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。2、做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。3、根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。4、计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。5、生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。7、写好操作规程和安全规程。8、对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。9、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。10、做好应急措施预案和必要的准备工作。 生产过程中的GMP要求： 1、严格按照给定的工艺要求进行生产。2、按照给定的投料系数投料，投料量的计算需要他人复核。3、称料时需要复核原材料是否正确，称量后需他人复核，称量完成后应及时更改物料的状态标识，使其与实际相符、剩余物料放在指定地点。4、及时填写生产设备及现场的的状态标示。5、及时、完整、正确填写生产记录，特别是与小试现象不一致的地方，要做详细的记载6、做好安全防护工作，出现安全问题时，及时汇报，按照应急预防措施正确处理。7、出现与小试不一致的现象时，及时沟通，尽快拿出后续操作方案。8、生产过程中产生的“三废”按规定处理，不能任意排放。9、节约用水、用汽、用电、用冷冻……，生产操作完成后的设备及时关停。r 生产过程注意事项： 1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）。3、注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。4、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5、突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）。6、注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。7、由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。8、对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。9、每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判断。10、正确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。 中试生产完成后的工作： 1、及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各种可重复使用的生产工具的定置存放，生产垃圾的清理，生产现场的整理）。2、生产设备的清洁（连续生产时的清洁，换产品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清洁方式进行清洁）。3、剩余物料的退库。4、及时更换状态标示牌（设备状态、卫生状态）。5、产品入库或按规定放在指定地点。6、废溶液，回收溶剂存放在指定地点，废固体按规定进行处理。7、及时总结，找出小试和中试时的差异，结合检验结果，对中试做一个真实，客观的评价，并提出改进建议，为正式生产打下基础。8、根据中试结果，结合研发时的各种资料，编制（或修订）出符合生产要求的产品工艺规程、工艺验证方案。9、根据工艺规程，结合中试放大时的操作经验，编制（或修订）出在生产上切实可行的操作规程。10、根据工艺规程，操作规程及各种生产文件的要求，编制出符合填写要求的生产记录。11、结合小试和中放的结果，编制出符合要求的清洁规程和清洁记录。12、编制出有明确检验方法，且清洁方式是切实可行的清洁验证方案及验证报告。r 已有标准API中试放大应注意： 1、反应设备改变对反应条件的影响：实验室一般用玻璃仪器（耐酸碱、耐骤冷骤热、热量传导容易）。中试以上规模一般用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究金属离子干扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温，重新确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。2、反应溶剂：中试尽量革除一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速度和收率的影响。3、搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重点研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响。4、热量传导：中试时反应容器增大，搅拌不均匀，不同位置热量不均衡，需提高供热/冷设备的功率和效率，严格检测不同位置的反应温度。另外规模不同甚至可能使热量需求的方向改变。5、原材料、试剂、溶剂的级别：小规模生产一般用分析纯或化学纯；规模化生产一般用工业级原材料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究，有时还需重新成本核算。6、新生成杂质：中试时重点研究。若新杂质量较大，还需定性研究以分析产生原因，并进一步研究减少产生量，必要时制定注册标准加以控制，并考虑新杂质的安全性问题。7、有机溶剂残留量：实验室规模一般用红外干燥或真空干燥箱，很容易控制有机溶剂残留量；中试及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。8、晶型控制：中试和小试相比容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能不同，晶型也可能改变。口服固体制剂的API（尤其是难溶物）应考察中试和小试时的晶型是否一致。9、三废处理：中试以上规模生产时三废生成量成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理。10、申报时应提供中试以上规模样品的研究结果，但很多申报单位仅做实验室规模样品或将实验室规模成比例地简单放大，可能导致修改工艺和质量标准等补充申请。r

为什么一些色素化合物在薄层色谱上更远

一、医疗卫生、制药、洗染等行业的有机溶剂危害：

有机溶剂沸点低，在常温下容易挥发，进入人体的主要途径是经呼吸道吸入，也可经皮肤进入人体。有机溶剂的共同性毒性主要是神经毒性。

短时间接触各种高浓度的溶剂，均可引起相似的麻醉作用，表现为中枢神经系统功能紊乱，如定向力障碍、眩晕、精神错乱、昏迷、麻痹、惊厥等，严重者可因呼吸衰竭或心脏博动停止而亡。

大多数中毒者在脱离接触后可以迅速恢复健康。长期慢性接触低浓度的有机溶剂引起多发性神经病变，二硫化碳、正己烷、甲基正丁基甲酮等都对周围神经有损害，表现为感觉异常直至麻痹、肌肉萎缩、神经传导速度减慢、肌电图异常。

有机溶剂对其他系统的危害，如对呼吸系统均有一定刺激作用；皮肤接触溶剂可引起皮炎、皮肤过敏等；慢性苯中毒可引起造血器官损害，以致再生障碍性贫血和白血病等。

二、防治

1.生产和使用有机溶剂时，要加强密闭和通风，减少有机溶剂的逸散和蒸发。

2.采用自动化和机械化操作，以减少操作人员直接接触的机会。

3.使用个人防护用品，如防毒口罩或防护手套。

4.皮肤粘膜受污染时，应及时冲洗干净。

5.勿用污染的手进食或吸烟。

6.勤洗手、洗澡与更衣。

7.定期进行健康检查，及早发现中毒征象时，进行相应的治疗和严密的动态观察。

扩展资料：

职业病病人依法享受国家哪些职业病待遇

1、用人单位应当按照国家有关规定，安排职业病病人进行治疗、康复和定期检查。用人单位对不适宜继续从事原工作的职业病病人，应当调离原岗位，并妥善安置。

2、职业病病人的诊疗、康复费用，伤残以及丧失劳动能力的职业病病人的社会保障，按照国家有关工伤社会保险的规定执行。劳动者被诊断患有职业病，但用人单位没有依法参加工伤社会保险的，其医疗和生活保障由最后的用人单位承担。

3、用人单位应当及时安排对疑似职业病病人进行诊断；在疑似职业病病人诊断或者医学观察期间，不得解除或者终止与其订立的劳动合同。疑似职业病病人在诊断、医学观察期间的费用，由用人单位承担。

4、职业病病人除依法享有工伤社会保险外，依照有关民事法律，尚有获得赔偿的权利的，有权向用人单位提出赔偿要求。

5、职业病病人变动工作单位，其依法享有的待遇不变。

齐鲁网-职业病防治小知识

百度百科-有机溶剂

制药厂工种有哪些？

薄层色谱是化学的一种分离和分析方法

⑴定性鉴别 化学上经典的定性鉴别,例如经典的有机定性分析或经典的毒物分析,是利用各种化合物的溶解度不同和所含功能基的不同,用溶剂提取或用试剂处理,把它们分组或分为单一组分,然后作试管反应或点滴反应(颜色反应),或根据它们衍生物的理化性质进行定性鉴别.这种方法的缺点是样品用量叫大,分离手续麻烦,分析时间较长(几小时或几时个小时),并可能有杂质干扰.,现采用合适的展开剂和现色剂在薄层上作为分离和鉴别,根据样品中组分的 值和现况,同时用标准作对照,一般即能却证为某一化合物.用薄层色谱法定性,样品用量小,分离方便,分离时间短(几分钟或几时分钟),检出灵敏度高. 例如,再毒物分析中检验是否巴比妥安眠药中毒时,取胃内容物或尿样品,先用盐酸酸化后,用提取,提取液脱水,过滤蒸干,溶于无水乙醇中,点在硅胶版上用氯仿 无水乙醇（36 1）展开,用硫酸汞二苯偶碳酰肼试剂显色,并用标准品对照,意见出巴比妥,苯巴比妥,戊巴比妥和异巴比妥.鉴别速度快（1小时）,这对于抢救中毒患者和及时为医生提供治疗方案极为重要

（2）药品的质量控制和杂质检查 药品的纯度,通常用熔点,吸光值等物理常数作为鉴定的指标.但是薄层检查也是药品质量控制和杂质检查的一种有效方法,有时甚至比一般方法更有效.一些国家的药典和药品规范已经采用.方法是把一定量得样品 溶液(例如,相当于 样品)电在薄层上,用展开剂展开并显色,同时用纯品作对照,如果样品只显示出纯品 值一致的一个斑点,则表示含有杂质.进一步可用薄层作杂质的限量检查.再上例中,如果已经知道显色剂对杂质的最小检出量为 ,在薄层上点样 后不显出杂质斑点,则杂质的量低于 ,或低于 ,也就是样品的纯度不低于 . 例如镏体药物的合成和精致工作中,常含结构类似的杂质,即按上述方法控制其质量和杂质的限量.

⑶化学反应进程的控制,反应副产物的检出以及中间体的分析, 在化学反应进行到一定时间或反应终了时,把反应液取出作薄层分析,可以知道还剩下多少原料药未起作用.方法是把反应液或其有机溶剂提取液点在薄层上,同时点原料作参比对照,看薄层上是否出现原料药斑点.还可以用薄层检查反应副产物.如果化学反应分步进行,则每一步反应的中间体的质量和产率也都可用薄层进行定性和定量. 例如在合成强力霉素的过程中,需要中间地甲烯土霉素氢化物为脱氧土霉素.氢化反应是否完全,可用薄层检查,如果反应完全,则反应釜中几乎没有或只有极少量的甲烯土霉素存在,薄层板上只显示出一个脱氧土霉素,如果薄层板上有上下二个明显的斑点,表示反应还没有完全,尚需继续还原,直到只显示出脱氧土霉素的一个斑点为止才能出料.

(4) 柱色谱法分离条件的探索 柱色普法的实验条件,例如选用什么吸附剂和洗脱剂较好各个组分按什么顺序从柱中洗脱出来,每一分洗脱液中是含单一组分或就含几种没有分开的组分等,都可以在薄层上进行探索和检验.薄层上所有的展开剂虽不完全照搬柱色普法上,但仍有参考价值.

贷款api报备是什么

制药厂的岗位很多，主要有：

生产车间的：固体制剂是配料，压片，包衣，内包装，外包装。

大输液针剂是：配料，灌封，灯检，外包装。

一般的制药企业生产车间大致工序就是这样的。

还有其他部门：质检部：原料检验，辅料检验，包材检验，半成品检验，成品检验，车间质检。

其他的部门：财务部，生产部，设备部，工程部，采购部等等一般企业都具备这些部门的。

扩展资料：

制药厂主要可分为六种：

1、抗生素厂

这种制药厂非常重视菌种选育，采用发酵技术生产所需要的抗生素，然后采用高效而经济的分离提纯工艺制取成品,除提供商品原料药外,也有自行分装生产抗生素粉针剂以及水针剂、片剂、胶囊剂等。一般还配有淀粉和葡萄糖车间，以提供价格便宜、质量好的培养基原料。

有些大厂配有所需溶剂和离子交换树脂的生产车间。抗生素厂的发酵罐容量(m3),一般为100～130,最大的为300,并由电子计算机集中控制生产。中国一般为50～60,最大的100。压缩空气的灭菌采用新工艺，发酵培养基的消毒趋向采用连续、高效、节能的设备。

2、化学合成药厂

生产时一般采用搪玻璃反应罐，大型的容量(m3)3～5,中型的1～2，小型的0.1～0.5,常用的配套设备有：常压或高真空蒸馏装置、离心机、压滤机。此外还有高压反应釜、固定床或流化床、气相反应装置、液相催化反应装置以及离子交换柱等。

3、制剂厂

按生物药剂学和物理药剂学原理，在化学原料药中加入适当的制剂辅料，加工制成各种剂型的药品。有的也生产植物化学药或化学合成药，自产自用。

百度百科-制药厂

一、贷款api报备是什么

贷款api报备是一种申请表，这种申请表与合同相似，申请表的内容除了写个人信息之外，还明确了甲乙双方的利益、要求、目的、时间等等。一般情况下，贷款平台不会要求用户填写贷款api报备，因为该报备填写的内容十分细，比如姓名、年龄、身份证号、手机号、实名等等。如果有打电话要求贷款api报备需要警惕，可能是骗子利用此手段来获取信息。

二、金融里的api是什么

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应用程序接口

api(applicationprogramminginterface,应用程序编程接口)是一些预先定义的函数，目的是提供应用程序与开发人员基于某软件或硬件的以访问一组例程的能力，而又无需访问源码，或理解内部工作机制的细节。api除了有应用“应用程序接口”的意思外，还特指api的说明文档，也称为帮助文档。另外，也是美国石油协会、空气污染指数、医药、空中位置指示器的英文简称。

三、贷款api报备是什么

贷款api报备是一种申请表，这种申请内容除了写个人信息之外，还明确了甲乙双方的利益、要求、目的、时间等等。

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四、在制药行业中，小试什么意思？小试主要解决什？

1.规模不同2.原料来源不同3.搅拌方式不同4.热量的传递方式不同5.反应器的材质不同中试放大的目的中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。中试放大的重要性中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化风险的有效措施。中试放大阶段的任务1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。2、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。3、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；进行物料衡算。4、设备材质和型号的选择。5、确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式，加料速度对反应的影响。6、搅拌器型式和搅拌速度的考察。7、加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)8、提出“三废”的处理方案；9、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。10、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；11、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。12.消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。13.提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。中试放大的任务小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。中试放大的方法1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。进行中试要具备的条件1、小试收率稳定，产品质量可靠。各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）。2、对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、溶残）；小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；3、必要的材质腐蚀性试验已经完成；4、已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。5、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。中试要实现的目标1、通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。2、证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；3、产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受4、三废处理的方案及措施能为环保部门所接受；5、安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受；6、提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受设备的选择与工艺管理的改造1、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。2、物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。3、离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足。4、根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。5、反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。6、真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？搅拌器形式和搅拌速度的考察在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。搅拌器按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）反应条件的进一步研究试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。制冷要求对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。带外循环冷却装置的反应釜工艺流程和操作方法的确定要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择和确定设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造过程的任何变化可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变化。晶型凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。结晶水和溶剂化物凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。该类原料药在小试验时应对干燥时所采用的工艺参数进行考察，并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。残留溶媒中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。干燥温度与时间都可以对有关物质（热敏物质）和溶媒残留产生影响。中试的工艺验证：3～5批稳定性数据在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行3～5批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在所选定设备条件下的可靠性和重现性。最终确定各步反应的工艺控制参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性的产品。进行物理衡算当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。对3～5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可靠程度。甲苯磺化过程的物料平衡表物料衡算：原材料消耗定额-产品的原料单耗及成本对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。每公斤产品的原料单耗及成本核算消耗等额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。可控性的回顾对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。设定各单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法/质量标准（草案）。投料前的准备：1、对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。2、做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。3、根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。4、计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。5、生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。7、写好操作规程和安全规程。8、对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。9、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。10、做好应急措施预案和必要的准备工作。生产过程中的GMP要求：1、严格按照给定的工艺要求进行生产。2、按照给定的投料系数投料，投料量的计算需要他人复核。3、称料时需要复核原材料是否正确，称量后需他人复核，称量完成后应及时更改物料的状态标识，使其与实际相符、剩余物料放在指定地点。4、及时填写生产设备及现场的的状态标示。5、及时、完整、正确填写生产记录，特别是与小试现象不一致的地方，要做详细的记载6、做好安全防护工作，出现安全问题时，及时汇报，按照应急预防措施正确处理。7、出现与小试不一致的现象时，及时沟通，尽快拿出后续操作方案。8、生产过程中产生的“三废”按规定处理，不能任意排放。9、节约用水、用汽、用电、用冷冻?，生产操作完成后的设备及时关停。生产过程注意事项：1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）。3、注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。4、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5、突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）。6、注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。7、由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。8、对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。9、每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判断。10、正确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。中试生产完成后的工作：1、及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各种可重复使用的生产工具的定置存放，生产垃圾的清理，生产现场的整理）。2、生产设备的清洁（连续生产时的清洁，换产品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清洁方式进行清洁）。3、剩余物料的退库。4、及时更换状态标示牌（设备状态、卫生状态）。5、产品入库或按规定放在指定地点。6、废溶液，回收溶剂存放在指定地点，废固体按规定进行处理。7、及时总结，找出小试和中试时的差异，结合检验结果，对中试做一个真实，客观的评价，并提出改进建议，为正式生产打下基础。8、根据中试结果，结合研发时的各种资料，编制（或修订）出符合生产要求的产品工艺规程、工艺验证方案。9、根据工艺规程，结合中试放大时的操作经验，编制（或修订）出在生产上切实可行的操作规程。10、根据工艺规程，操作规程及各种生产文件的要求，编制出符合填写要求的生产记录。11、结合小试和中放的结果，编制出符合要求的清洁规程和清洁记录。12、编制出有明确检验方法，且清洁方式是切实可行的清洁验证方案及验证报告。已有标准API中试放大应注意：1、反应设备改变对反应条件的影响：实验室一般用玻璃仪器（耐酸碱、耐骤冷骤热、热量传导容易）。中试以上规模一般用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究金属离子干扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温，重新确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。2、反应溶剂：中试尽量革除一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速度和收率的影响。3、搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重点研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响。4、热量传导：中试时反应容器增大，搅拌不均匀，不同位置热量不均衡，需提高供热/冷设备的功率和效率，严格检测不同位置的反应温度。另外规模不同甚至可能使热量需求的方向改变。5、原材料、试剂、溶剂的级别：小规模生产一般用分析纯或化学纯；规模化生产一般用工业级原材料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究，有时还需重新成本核算。6、新生成杂质：中试时重点研究。若新杂质量较大，还需定性研究以分析产生原因，并进一步研究减少产生量，必要时制定注册标准加以控制，并考虑新杂质的安全性问题。7、有机溶剂残留量：实验室规模一般用红外干燥或真空干燥箱，很容易控制有机溶剂残留量；中试及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。8、晶型控制：中试和小试相比容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能不同，晶型也可能改变。口服固体制剂的API（尤其是难溶物）应考察中试和小试时的晶型是否一致。9、三废处理：中试以上规模生产时三废生成量成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理。10、申报时应提供中试以上规模样品的研究结果，但很多申报单位仅做实验室规模样品或将实验室规模成比例地简单放大，可能导致修改工艺和质量标准等补充申请。