原料药溶剂残留限度-原料药溶剂残留限度标准FDA

二异丙基乙胺残留如下。

1、建立测定盐酸度洛西汀原料药中N，N-二异丙基乙胺残留量的GC方法.方法：利用N，N-二异丙基乙胺的沸点不高适合GC法测定，色谱条件：色谱柱为AgilentCAM(30mm×0.53mm×5μm)。

2、检测器为FID；程序升温；进样口温度为140℃；检测器温度为200℃；载气为氮气，载气流速5.0mL/min；分流比为5∶1，进样量为1.0μL.结果：在规定色谱条件下，N，N-二异丙基乙胺能与样品中其他残留溶剂峰很好分开，分离度大于1.5，其定量限约为3.0ppm，线性方法方程为y=3.211x+0.13318，线性相关系数r为0.99998，该方法的总平均回收率为98.79％。

3、该方法专属，灵敏，准确，可用于盐酸度洛西汀原料药中N，N-二异丙基乙胺残留量的检测。

药典的中国药典(Ch.P)

一、药物残留溶剂的定义：

药物中的残留溶剂指在原料药或辅料的生产中及制剂制备过程中使用的，在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中含有的很多残留的有机溶剂对人体健康都有一定的危害，因此，控制药物中的残留溶剂是保证上市药品安全的重要研究内容之一。随着对残留溶剂毒性研究的不断深入，对其安全性认知越来越深刻，对其质控的手段和方法越来越完善，尤其在原料药质量研究中，对残留溶剂的控制成为其一个关键性的质控项目。

二、药物残留溶剂的分类

ICH制定的?Q3C杂质:残留溶剂的指导原则?将药品生产和纯化过程中常用的69种有机溶剂按照其对人体和环境的危害程度分为4类，人体致癌物，疑为人体致癌物或环境危害物的溶剂为第一类，应避免使用。ICH限定的第一类溶剂有苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷5种;第二类为非遗传毒性动物致癌或可能导致神经毒或致畸性等不可逆毒性，或可能具有其他严重的但可逆毒性的溶剂，要求限制使用，如：乙腈、氯仿、吡啶、甲醇等26种;第三类为低毒性溶剂，包括醋酸、丙酮、乙酸乙酯等计28种，其PDE值可达50mg或更高;此外，ICH将一些尚无适当毒性数据以得出其PDE值的溶剂归为第四类，如石油醚、三氯乙酸、异丙醚等，要求生产厂家提供该类溶剂在产品中存在的正当理由。

三、各类残留溶剂常用的检测方法

早期用来测定药品中残留溶剂的方法是干燥失重法。其缺点是非专属性，只能得到所有残留溶剂的总量，而且药品中的水分也会干扰测定。干燥失重法需要几克样品才能达到0.1%的检测限。分光光度法通常利用特定溶剂与特定化学试剂的反应测定药品中的残留溶剂，但通常检测灵敏度较低。采用紫外-可见分光光度法测定氯仿，对检验为阴性的产品，本实验室应用气相色谱-红外光谱联用技术在甲型肝炎减毒活疫苗中仍能定量检测到氯仿。红外光谱法通过图谱中的溶剂特征峰测定聚合物样品中四氢呋喃、二氯苯和二氯甲烷的残留量。核磁共振光谱测定可卡因样品中残留的苯、甲苯、丙酮和，在测定中还发现了以前在可卡因样品中未检测到的两种有机溶剂二氯甲烷和乙酸乙酯，但发现苯的定量限大约为100ppm，检测灵敏度达不到ICH规定的要求。气相色谱法具有良好的分离能力和高灵敏度，适合于药品中残留溶剂的分析。随着气相色谱技术的发展，毛细管色谱柱已逐步代替分离效率较低的填充;FID检测器是应用广泛、检测灵敏度高、线性范围宽、耐用、操作简单、重现性好，尤其适用于残留溶剂等微量有机化合物的分析，目前多采用气相色谱法。

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甲基异丁基酮药品有机残留几类溶剂

始自1930年出版的《中华药典》。1949年中华人民共和国成立后，已编订了《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版共九个版次。

1949 年10 月1 日中华人民共和国成立后，党和政府十分关怀人民的医药卫生保健工作，当年11 月卫生部召集在京有关医药专家研讨编纂药典问题。1950 年1 月卫生部从上海调药学专家孟目的教授负责组建中国药典编纂委员会和处理日常工作的干事会，筹划编制新中国药典。

1950 年4 月在上海召开药典工作座谈会，讨论药典的收载品种原则和建议收载的品种，并根据卫生部指示，提出新中国药典要结合国情，编出一部具有民族化、科学化、大众化的药典。随后，卫生部聘请药典委员49 人，分设名词、化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8 个小组，另聘请通讯委员35 人，成立了第一届中国药典编纂委员会。卫生部部长李德全任主任委员。

1951 年4 月24 日至28 日在北京召开第一届中国药典编纂委员会第一次全体会议，会议对药典的名称、收载品种、专用名词、度量衡问题以及格式排列等作出决定。干事会根据全会讨论的意见，对药典草案进行修订，草案于1952 年底报卫生部核转政务院文教委员会批准后，第一部《中国药典》 1953 年版由卫生部编印发行。

1953 年版药典共收载药品531 种，其中化学药215 种，植物药与油脂类65 种，动物药13 种，抗生素2 种，生物制品25 种，各类制剂211 种。药典出版后，于1957 年出版《中国药典》 1953 年版第一增补本。1955 年卫生部成立第二届药典委员会，聘请委员49 人，通讯委员68 人，但这届委员会因故未能进行工作。1957 年成立第三届药典委员会，聘请委员80 人，药学专家汤腾汉教授为这届委员会主任委员（不设通讯委员），同年7 月28 日至8 月5日在北京召开第一次全体委员会议，卫生部李德全部长作了药典工作报告，特别指出第一版中国药典没有收载广大人民习用的中药，是个很大的缺陷。会议在总结工作的基础上，通过了制订药典的原则，讨论了药典的性质和作用，并修改了委员会章程，会议一致认为应把合乎条件的中药收载到药典中。8 月27日卫生部批准委员会分设药理与医学、化学药品、药剂、生化药品、生药、生物制品六个专门委员会及名词小组，药典委员会设常务委员会，日常工作机构改称秘书室。1958 年经常务委员会研究并经卫生部批准，增聘中医专家8 人、中药专家3 人组成中医药专门委员会，组织有关省市的中医药专家，根据传统中医药的理论和经验，起草中药材和中药成方（即中成药）的标准。

1959 年6 月25 日至7 月5日在北京召开这届委员会第二次全体会议，会议主要审议新版药典草稿，并确定收载品种。草稿经修订补充后，分别由各专门委员会审定，于1962 年完成送审稿，报请批准后付印，1965 年1 月26 日卫生部公布《中国药典》 1963 年版，并发出通知和施行办法。

1963 年版药典共收载药品1310种，分一、二两部，各有凡例和有关的附录。一部收载中医常用的中药材446 种和中药成方制剂197 种；二部收载化学药品667 种。此外，一部记载药品的“功能与主治”，二部增加了药品的“作用与用途”。

1966 年由于“”影响，药典委员会工作陷于停顿。1972 年4 月28 日批复卫生部“同意恢复药典委员会，四部（卫生部、燃料化学工业部、商业部、解放军总后卫生部）参加，卫生部牵头”。据此，同年5 月31 日至6 月10日在北京召开了编制国家新药典工作会议，出席会议的有全国各省（自治区、直辖市）的药品检验、药政管理以及有关．单位代表共88 人。这次会议着重讨论了编制药典的指导思想、方法、任务和要求，交流了工作经验，确定了编制新药典的方案，并分工落实起草任务。1973 年4 月，在北京召开第二次全国药典工作会议，讨论制订药典的一些原则要求，以及中西药品的标准样稿和起草说明书，并根据药材主产地和药品生产情况，调整了起草任务。1979 年10 月4 日卫生部颁布《中国药典》 1977 年版自1980 年1 月1 日起执行。1977 年版药典共收载药品1925 种。一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及一些单味药材制剂等882 种，成方制剂（包括少数民族药成方）270 种，共1 152 种；二部收载化学药品、生物制品等773 种。

1979 年，由卫生部聘请委员112 人组建第四届药典委员会，卫生部部长钱信忠兼任主任委员。同年11月22 日至28 日在北京召开这届第一次全体委员会议，会议讨论修改了委员会章程、药品标准工作管理办法及工作计划。委员会分设：中医、中药、医学与药理、化学药、生化药、药剂、抗生素、生物制品、放射品及名词10 个专业组。由有关专业组分别推荐新药典收载的品种，中医专业组负责审查拟定一部收载的品种范围；医学与药理专业组负责审查拟定二部收载的品种范围；由主产地所在的省（自治区、直辖市）药品检验所和有关单位负责起草标准，药典委员会办公室组织交叉复核，有些项目组成专题协作组通过实验研究后起草，标准草案经有关专业组委员并邀请有关药品检验所和药厂的代表讨论审议后报卫生部审批。《中国药典》 1985 年版于1985 年9 月出版。1986 年4 月1 日起执行。该版药典共收载药品1489 种。一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506 种，中药成方207 种，共713 种；二部收载化学药品、生物制品等776 种。

1985 年7 月1 日《中华人民共和国药品管理法》正式执行，该法规定“药品必须符合国家药品标准或者省、自治区、直辖市药品标准”。明确“卫生行政部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准”。“卫生行政部门的药典委员会，负责组织国家药品标准的制定和修订”。进一步确定了药品标准的法定性质和药典委员会的任务。

1986 年卫生部根据药典委员会章程聘请委员150 人组建第五届药典委员会，由卫生部崔月犁部长兼任主任委员，常设办事机构改为秘书长制。同年5 月5 日至8 日召开第五届第一次全体委员会议，讨论修订了委员会章程，通过了“七五”期间标准工作设想，确定编制《中国药典》 1990 年版的指导思想和原则要求。分别举行中药材、中药成方制剂、化学药、抗生素、生化药及药理等专业会议，安排起草和科研任务。1987 年11 月出版《中国药典》 1985 年版增补本，新增品种23 种，修订品种172 种，附录21 项。1988 年10 月，第一部英文版《中国药典》 1985 年版正式出版。同年还出版了药典二部注释选编。1989 年3 月，各地起草的1990 年版药典标准初稿基本完成，药典委员会常设机构开始组织审稿和编辑加工。同年12 月在北京举行药典委员会主任委员、副主任委员和各专业组长扩大会议进行审议，报卫生部批准后付印。1990 年12 月3 日卫生部颁布《中国药典》 1990 年版自1991 年7 月1日起执行。

这版药典分一、二两部，共收载品种1751 种。一部收载784 种，其中中药材、植物油脂等509 种，中药成方及单味制剂275 种；二部收载化学药品、生物制品等967 种。与1985 年版药典收载品种相比，一部新增80 种，二部新增213 种（含1985 年版药典一部移人5 种）；删去25 种（一部3 种，二部22 种）；对药品名称，根据实际情况作了适当修订。药典二部品种项下规定的“作用与用途”和“用法与用量”，分别改为“类别”和“剂量”，另组织编著《临床用药须知》一书，以指导临床用药。有关品种的红外光吸收图谱，收入《药品红外光谱集》另行出版，该版药典附录内不再刊印。

1991 年组建第六届药典委员会，由卫生部聘请委员共168 人，卫生部陈敏章部长兼任主任委员。同年5 月16 日至18 日召开第一次全体委员会议，讨论通过了委员会的章程和编制《中国药典》 1995 年版设计方案，并成立由主任委员、副主任委员和专家共11 人组成的常务委员会。分设13 个专业组，即：中医专业组、中药材专业组、中成药专业组、西医专业组、药理专业组、化学药专业一组、化学药专业二组、化学药专业三组、抗生素专业组、生化药品专业组、生物制品专业组、放射品专业组、药品名词专业组。会后，各专业组分别召开专业组委员扩大会议，安排落实全会提出的任务。

1993 年《中国药典》 1995 年版、附录初稿发往各地作为起草、修订正文标准的依据。1994 年7 月各地基本完成了标准的起草任务，由药典委员会各专业委员会分别组织审稿工作。1994 年11 月29 日提交常务委员会扩大会议讨论审议，获得原则通过，报请卫生部审批付印。卫生部批准颁布《中国药典》 1995 年版自1996 年4 月l 日起执行。

这版药典收载品种共计2375 种。一部收载920 种，其中中药材、植物油脂等522 种，中药成方及单味制剂398 种；二部收载1 455 种，包括化学药、抗生素、生化药、放射品、生物制品及辅料等。一部新增品种142 种，二部新增品种4 ”种。二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品法定通用名称，不再列副名。编制出版《药品红外光谱集》第一卷（1995 年版）。《临床用药须知》一书经修订，随《中国药典》 1995 年版同时出版，经卫生部批准，其中的“适应证”和“剂量”部分作为药政和生产部门宣传使用和管理药品的依据。

这届药典委员会除完成1995 年版药典的编制外，还于1992 年、1993 年先后编制出版《中国药典》1990 年版第一、第二增补本，二部注释和一部注释选编，《中药彩色图集》和《中药薄层色谱彩色图集》以及《中国药品通用名称》等标准方面的配套丛书。《中国药典》 1990 年版英文版亦于1993 年7 月出版发行。

为加强国家药品标准工作，1993 年5 月21 日卫生部决定将药典委员会常设机构从中国药品生物制品检定所分离出来，作为卫生部的直属单位，这是药典委员会机构史上一次重大的改革。

1996 年5 月经卫生部批准，第七届药典委员会成立，由卫生部聘请204 位委员组成，其中名誉委员18 人，卫生部陈敏章部长兼任主任委员．1998 年9 月，根据中编办（1998 ) 32 号文：卫生部药典委员会更名为国家药典委员会，并成建制划转国家药品监督管理局管理。因管理体制的变化及1999 年3 月陈敏章部长逝世，在征得有关领导部门同意后，按照第七届药典委员会章程精神，经1999 年12 月第七届药典委员会常务委员会议一致同意调整主任委员、副主任委员。这届委员会设专业委员会共16 个，分别为：中医专业委员会、中药第一专业委员会、中药第二专业委员会、中药第三专业委员会、中药第四专业委员会、医学专业委员会、药品名词专业委员会、附录专业委员会、制剂专业委员会、药理专业委员会、化学药品第一专业委员会、化学药品第二专业委员会、抗生素专业委员会、生化药品专业委员会、放射品专业委员会、生物制品专业委员会。

1996 年召开第七届药典委员会常务委员会第一次会议，通过了这届药典委员会提出的“《中国药典》 2000年版设计方案”，一部确立了“突出特色，立足提高”，二部确立了“赶超与国情相结合，先进与特色相结合”的指导思想。根据这届委员会提出的设计方案，1996 年10 月起，各专业委员会先后召开会议，落实设计方案提出的任务并分工进行工作。1997 年底，首先完成了附录与制剂通则的修改，并下发各起草单位征求意见。1998 年底药典初稿完成，经进一步征求全国各有关方面的意见，至1999 年10 月底，先后召开了16 个专业委员会审定稿会议。《中国药典》 2000 年版于1 999 年12 月经第七届药典委员会常务委员会议审议通过，报请国家药品监督管理局批准颁布，于2000 年1月出版发行，2000 年7 月1 日起正式执行。

2000 年版药典共收载药品2691 种，其中一部收载992 种，二部收载1699 种。一、二两部共新增品种399 种，修订品种562 种。这版药典的附录作了较大幅度的改进和提高，一部新增附录10 个，修订附录31 个；二部新增附录27 个，修订附录32 个。二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，对统一、规范药品标准试验方法起指导作用。现代分析技术在这版药典中得到进一步扩大应用。第七届药典委员会还完成了《中国药典》 1995 年版一九九七年增补本、一九九八年增补本、《中国药品通用名称》（一九九八年增补本）及《药品红外光谱集》（第二卷）、《临床用药须知》（第三版）。1997 年完成了《中国药典》 1995 年版英文版。为加强国际合作与交流，第七届药典委员会还决定《中国药典》 2000 年版英文版与中文版同步出版。

以往几版药典中的“剂量”、“注意”项内容，由于过于简单不能准确反映临床用药的实际情况，根据“《中国药典》 2000 年版设计方案”的提议，这版药典二部取消了这两项，其有关内容移至《中国药典》 2000 年版《临床用药须知》一书中。

2002 年10 月经国家药品监督管理局（2003 年9 月更名为国家食品药品监督管理局）批准，第八届药典委员会成立。由国家药品监督管理局聘请312 位委员组成，不再设立名誉委员。国家药品监督管理局局长郑筱英兼任主任委员。原常务委员会更名为执行委员会，由全体委员大会授权审定《中国药典》及国家药品标准的重大事项。本届委员会设专业委员会共24 个。在上一届委员会的基础上，增设了民族药专业委员会（筹）、微生物专业委员会、药品包装材料与辅料专业委员会；原生物制品专业委员会扩增为血液制品专业委员会、病毒制品专业委员会、细菌制品专业委员会、体细胞治疗与基因治疗专业委员会、重组制品专业委员会和体外诊断用生物试剂专业委员会。

2002 年10 月召开第八届药典委员会全体大会及执行委员会第一次会议，通过了本届药典委员会提出的“《中国药典》 2005 年版设计方案”。设计方案明确了坚持继承与发展、理论与实际相结合的方针；确定了“科学、实用、规范”等药典编纂原则；决定将《中国生物制品规程》并人药典，设为药典三部；并编制首部中成药《临床用药须知》。

2002 年11 月起，各专业委员会先后召开会议，安排设计方案提出的任务并分别进行工作。2003 年7月，首先完成了附录草案，并发有关单位征求意见。2004 年初药典附录与品种初稿基本完成，增修订内容陆续在国家药典委员会网站上公示3 个月，征求全国各有关方面的意见。6 月至8 月，各专业委员会相继召开了审定稿会议。9 月，《中国药典》 2005 年版经过第八届药典委员会执行委员会议审议通过，12 月报请国家食品药品监督管理局批准颁布，于2005 年1 月出版发行，2005 年7 月1 日起正式执行。本版药典收载的品种有较大幅度的增加。共收载3214 种，其中新增525 种。药典一部收载品种1146 种，其中新增154 种、修订453 种；药典二部收载1967 种，其中新增327 种、修订522 种；药典三部收载101 种，其中新增44 种、修订57 种。《中国药典》 2000 年版收载而本版药典未收载的品种共有9 种。2000 年版《中国生物制品规程》及2002 年增补本收载而未收载人药典的品种共有123 种。

本版药典收载的附录，药典一部为98 个，其中新增12 个、修订48 个，删除1 个；药典二部为137 个，其中新增13 个、修订65个、删除1 个；药典三部为140 个，其中新增62 个、修订78 个，删除1 个。一、二、三部共同采用的附录分别在各部中予以收载，并进行了协调统一。

本版药典在主任委员的积极倡导下，对药品的安全性问题更加重视。药典一部采用原子吸收和电感耦合等离子体质谱法增加了有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了有害元素的限度；药典一部还增加了中药注射剂安全性检查法应用指导原则。药典二部有126 个静脉注射剂增订了不溶性微粒检查，增修订细菌内毒素检查的品种达112 种；残留溶剂测定法中引入国际间已协调统一的有关残留溶剂的限度要求，并有24 种原料药增订了残留溶剂检查；药典二部还增加了药品杂质分析指导原则、正电子类和锝[ 99mm Tc ]放射品质量控制指导原则。药典三部增订了逆转录酶活性检查法、人血白蛋白铝残留量测定法等，牛血清白蛋白残留量及CHO 细胞蛋白残留量等检测方法也得到改进。本版药典结合我国医药工业的现状和临床用药的实际情况，将由卫生部颁布的原《澄明度检查细则和判断标准》修订为“可见异物检查法”，以加强注射剂等药品的用药安全。

本版药典坚持注重环保的一贯性原则，在品种中对苯等有害溶剂，尽可能采用其他溶剂替代。本版药典根据中医辨证施治的理论，对收载的中成药标准项下的功能与主治进行了科学规范，为准确理解中成药的功能主治及合理用药提供了保证，促进中医药在新时期的健康发展。

本版药典三部源于《中国生物制品规程》。自1951 年以来，该规程已有六版颁布执行，分别为1951 年及1952 年修订版、1959 年版、1979 年版、1990 年版及1993 年版（诊断制品类）、1995 年版、2000 年版及2002 年增补本。2002 年翻译出版了第一部英文版《中国生物制品规程》（2000 年版）。

第八届药典委员会还完成了《中国药典》 2000 年版2002 年增补本、2004 年增补本、《中国药品通用名称》（2005 年版）及《药品红外光谱集》（第三卷）、《临床用药须知》（中成药第一版、化学药第四版）。2005 年，完成了《中国药典》 2005 年版英文版．为加强国际合作与交流，本届委员会期间，与美国药典委员会联合举办了首届中美药典论坛。

为加强和提高国家标准工作效率与水平，常设机构完成了办公自动化及标准数据库的建设，实现了已颁布标准的计算机网络检索查询与统计分析。

《中国药典》的特色之一即在于它继承发扬了传统医药学的成果，并实现了中西医药学的结合。

2010版《中国药典》将于2010年10月1日正式实施。

台湾于1949年和1980年也先后出版了《中华药典》第二版和第三版。《中华药典》第三版收载各类药品746种。 （一）.凡例

1.名称与编排

2.检验方法与限度

3.标准品、对照品

4.精确度

（二）正文

名称（英文和汉语拼音）,结构式,性状鉴别、检查、含量测定,类别,贮藏,制剂

（三）附录

组成：制剂通则、检测方法和指导原则、滴定液的配制与标定等

（四）索引

一部：中文、汉语拼音、拉丁名、拉丁学名

二部：中文索引： 英文索引：

三部：中文索引： 英文索引：

医药原料药申报中易出现的几点问题

药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。下图为阿莫西林合成路线，使用了三乙胺((C2H5)3N)。

阿莫西林合成路线图

当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，应尽可能除去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理规范(GMP)或其他质量要求。

《中国药典》2020年版《0861残留溶剂测定法》通则主要根据ICH《IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R7)》制定，药品中残留溶剂根据安全性主要分为4类，共涉及70种溶剂。

01检测项目及限量值增修订变化

● 异丙基苯从第三类溶剂(限度0.5%)修改为第二类溶剂(限度为0.007%)

● 甲基异丁基酮从第三类溶剂(限度0.5%)修改为第二类溶剂(限度为0.45%)

● 增加三乙胺(齐多夫定、拉米夫定等需要检测)为第三类溶剂，限度为0.5%

● “四氢噻吩”修改为“环丁砜”，限度仍为0.016%

02 ICH Q3C(R8)征求稿

2020年4月29日国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)在官网上发布了“关于公开征求ICH《Q3C(R8)：杂质：残留溶剂的指导原则》指导原则草案意见的通知”。本次征求稿增加了3种溶剂限量要求，具体变化如下：

03产品标准执行变化

2020版药典二部化药共有249个品种标准在检查部分收载“残留溶剂”项目，相比2015版药典，42个品种新增订残留溶剂项目。经统计汇总，2020版药典化药二部234个品种标准残留溶剂项目说明了具体的检测方法(需要检测溶剂种类、对照、供试品溶液制备、色谱条件、系统适用性要求)，“二甲磺酸阿米三星”、“乌苯美司”、“双环醇”等15个品种标准残留溶剂并没有说明具体检测方法，仅提到引用0861通则，其中12个是2020版药典新增品种。

01分析仪器及附件

02常用色谱柱选型方案

01 GC结合HS-20顶空进样器测定药品中18种溶剂残留

18种溶剂标准溶液色谱图

使用纯水配制溶剂残留混合标准系列溶液，每1mL含各种溶剂浓度分别为0.1、0.5、1.0、2.0、5.0?g，制作标准曲线，线性良好。根据0.1μg/mL标准溶液数据，计算方法检出限(3倍噪声计算)。各组分检出限见下表，检出限均达到通则限度1/30以下，且峰面积重现性良好(顶空进样精密度RSD应达到10.0%以内)。

将溶剂残留混标溶液添加到市售小儿氨酚烷胺颗粒中，按照样品前处理方法制备，样品中加标浓度分别为0.5 μg，样品加标回收率为87.89 ~117.46%。

02 GCMS结合HS-20顶空进样器测定药品中19种溶剂残留

19种溶剂混标溶液总离子流色谱图

使用纯水配制溶剂残留混合标准系列溶液，每1mL含各种溶剂浓度分别为0.1、0.5、1.0、2.0、5.0?g，制作标准曲线，线性良好。根据0.1μg/mL标准溶液数据，计算方法检出限(3倍噪声计算)。各组分检出限均远低于通则限度1/1000以下，且峰面积重现性良好(顶空进样精密度RSD应达到10.0%以内)。

将溶剂残留混标溶液添加到市售小儿氨酚烷胺颗粒中，按照样品前处理方法制备，样品中加标浓度分别为0.5 μg，样品加标回收率为75 ~102%。

03 顶空-GC 法测定ICH Q3C(R8)征求稿中3种溶剂残留

3 种溶剂残留混标溶液的色谱图(1.0 ?g)

使用去离子水配制溶剂残留混合标准系列，每1mL含各种溶剂浓度分别为 0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0 ?g 的混标系列溶液。根据 0.1 ?g 标液数据，以 3 倍信噪比(ASTM)计算检出限，各物质线性相关系数及检出限、重复性(顶空进样精密度RSD应达到10.0%以内)测试结果如下表：

检测甲磺酸倍他司汀原料药，按照样品前处理方法制备，样品中加标浓度分别为0.2 μg，0.2 μg 加标平均回收率在 88.4%~97.4% 之间。

原料药的质量是药品质量的基础，其质量不能仅依靠最终的质量标准来控制和保证，还必须对整个制备过程加以控制。结合目前原料药的审报情况，分析整理出以下问题，提请申报者关注：（一）合成工艺 1、缺乏对合成用起始原料、关键原料的合理控制。起始原料内控标准的制订不仅仅是研究资料完整性的一个方面，更重要的是有利于申报单位加强对原料药合成的 起点控制，最大限度地降低可能引入的杂质，保证终产品的纯度。审评中发现申报资料部分研究单位往往忽视制订起始原料的内控标准，或者即使制定，也不是结合 起始原料的工艺设定合理的质控项目（比如未结合工艺，制定相应的杂质控制以及残留溶剂控制）。2、缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。对于反应终点的监测以及中间体的控制，是构成产品质量控制体系的一部分重要内容。建议研发者尽量采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳。尤其需要强调的是目前手性原料的合成中，对引入手性的原料、中间体的控制过于粗略。研究单位多采用比旋度的方法对手性原料药合成中的关键原料及中间体进行 光学活性控制，但比旋度对光学纯度的质控而言，是个较为粗略的指标，其数值受样品的化学纯度、水分等的影响而会产生较大的波动，无法较准确体现样品的光学 纯度。同时，由于手物尤其是多个手性中心的药物空间结构确证以及质量控制仅依靠终点控制有一定难度，通常尚需结合起始材料以及中间体的情况进行判断， 故建议此类药物合成中采用手性HPLC法、毛细管电泳等更具专属性的方法控制相关样品的光学纯度。（二）、结构确证 1、结构确证中的对照品问题：结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备 工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：如以自研产品精制后样品作为 对照品，对结构确证而言，无专属性及特异性意义，因此并不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使 用，但由于提取、精制用溶剂及方法的差异，此类对照品与样品有可能存在晶型等方面的差异，故不适宜作为DSC、TG、粉末X－射线衍射等测定时的对照品。2、对口服固体制剂所用的难溶性原料药，缺少对样品晶型的研究晶型不同，可能会影响到产品的稳定性以及溶解性（最终影响生物利用度），为减少临床研究 的风险，建议对难溶物加强晶型研究。可采用不同的精制方法获取具有潜在晶型差异的样品，并对这些样品进行IR或粉末X－射线衍射测定以确定样品是否具 有多晶型，对具有多晶型的样品尽可能选择成熟路线制备晶型热力学稳定的样品作为制剂的原料，同时应兼顾不同晶型样品的溶解度。（三）质量研究与质量标准 该部分研究是存在问题最多的部分，最突出的是有关物质、残留溶剂方法建立的合理性、可操作性及质量可控性。1、有关物质检查：有关物质检查，包括对产品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检查，是控制药品质量的重要指标，同时也是药品稳定性评价中需重点考察的项目。其方法学研究需关注以下几个项目：（1）有关物质检查波长的选择：当采用HPLC法，检测器为紫外检测器时，检测波长选择是否合理直接影响到杂质种类、数量的检出，因此检测波长的选择是 方法学研究的重要内容。审评中常见的问题包括： 直接或间接地以主成分的最大吸收波长作为检测波长，由于有关物质检查的对象是杂质，若将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏 低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量。以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液 做紫外扫描，将扫描图谱中最大吸收波长确定为有关物质的检测波长。因破坏性试验后溶液中存在尚未破坏的主药、降解产物、辅料等，此溶液的紫外吸收为各成分 紫外吸收的加和，并不能反映降解产物的紫外吸收特性。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。因此在有关物质检查的波长选择时，首推通过二极管阵列检测器考察合成用原料、各中间体、各降解产物、主药的紫外吸收特征，或至少通过紫外扫描的方法考 证上述各样品的紫外吸收特征，选择杂质与原料相近的响应值处的波长为有关物质检查波长。对于响应值相差较大的杂质，应建立相应的检查方法及检测波长，或采 用加校正因子的自身对照法。（2）流动相筛选及方法学验证：从目前原料药的审报情况来看，在流动相筛选及方法学验证中，采用强力破坏以获得各种降解产物，并考查各降解产物与主药的分 离度的方法已被申报单位接受并认同，易被申报单位忽视的是对合成用原料、中间体与主药间分离度的考证。而对于原料药而言，这恰恰是原料药流动相筛选及考证 的重点，尤其是对于已有国家标准的原料药，验证国家标准终收载的有关物质检查方法是否适合自研产品的检验，由于合成工艺的可能不同，需重点验证合成用起始 原料、中间体同主药的分离情况。2、残留溶剂：原料药中的残留溶剂系指在原料药生产中使用，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。申报情况反映对于残留溶剂的检查可能存在以下问题：（1）研究内容不全面：未进行或只进行部分残留溶剂的检测，原料药中残留的有机溶剂特别是二类以上溶剂可能会对药物的安全性产生重大影响，其研究的重要性 不言而喻，由于历史原因，部分国家标准未制定有机溶剂检查项，但随着药检技术的发展和对残留溶剂认识的提高，残留溶剂研究成为必要的研究项目，需根据考察 结果（尤其是大生产样品的检验结果）确定是否应将该项检查定入质量标准。对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是脂质体、缓、控释微丸包 衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。一般情况下一类溶剂应禁止使用，如要使用，必须首先进行替代试验，证明在合成工艺中无法用其他溶剂替代。一类不论是在 起先还是后续的反应中使用，均应在产品中检测控制。（2）方法学研究不完整：采用GC顶空法进行测定时，研究过程中往往忽视两个非常重要的参数：顶空的平衡温度和平衡时间。平衡温度影响分配系数，并与平衡 时间相关，略高的平衡温度可以缩短平衡时间。平衡时间本质上取决于被测组分分子从样品基质到气相的扩散速度，由于样品的性质千差万别，因此平衡时间难以预 测，需通过一定平衡温度下的试验确定，以保证样品中有机溶剂的充分释出。通过研究确定合理的平衡温度与平衡时间保是保证顶空法测定残留溶剂结果可靠性的重 要前提。（3）检测器选择不当：气相的检测器用于残留溶剂的测定时最常用的是火焰离子化检测器（FID）、热导检测器（TCD）、电子捕获检测器（ECD）。申报 资料中存在的主要问题是忽视研究对象的结构特征，不加研究及选择地使用某一种检测器，如被研究对象是三氯甲烷、四氯化碳等仅含一个活泼氢或不含活泼氢的化 合物，却采用了FID检测器，导致测定结果的不可靠。（四）稳定性考察1、考察项目设置不合理：稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药 品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。目前申报情况反映，有些申报单位易忽视产品的特点，仅以常规或专属性较 差的考察项目代替样品个性的考察，如对手物不考察光学异构体的变化或仅以比旋度进行粗略考察，对于易吸湿的药物不进行水分或干燥失重检查，无法全面、 真实反映样品的稳定性。2、稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。质量标准中的方法是研究者在研发中，经过比较，认为相对合理的、可控制产品质量的方法，因此，两部分 研究中方法应尽量保持一致，以加强对结果的判断。如产品在研发过程中，质控方法进行了修订，需要分析方法变更前后对检验结果的影响。徐州宏鑫医药化工有限公司位于风景秀丽的徐州工业园区，园区地理位置优越，交通便利。