原料药增加粉碎工艺的方法-原料药增加粉碎工艺

2024-10-22 14:57:01

⑴原料药机械及设备：

实现生物、化学物质转化，利用动物、植物、矿物制取医药原料的工艺设备及机械。

⑵制剂机械：

将药物制成各种剂型的机械与设备。

⑶药用粉碎机械

用于药物粉碎（含研磨）并符合药品生产要求的机械。

⑷饮片机械

对天然药用动物、植物、矿物进行选、洗、润、切、烘、炒、锻等方法制取中药饮片的机械。

⑸制药用水设备

采用各种方法制取制药用水的设备。

⑹药品包装机械

完成药品包装过程以及与包装过程相关的机械与设备。

⑺药用检测设备

检测各种药物制品或半制品质量的仪器与设备。

⑻其他制药机械及设备

执行非主要制药工序的有关机械与设备。

(9)药用包装设备

裹包机、袋装包装机、单机联动瓶装包装线、瓶装包装机、理瓶机、铝塑泡罩包装机、洗瓶机、药品包装材料、包装容器成型充填封口机、充填机、捆合包装机、容器清洗机械、容器塞封机、贴标签机、相关包装机械、印字机、装盒包装机、折纸机、纸型膜包装机械、其它

(10)药用制冷设备

制冷压缩机、冷却塔、冷冻机、淋水装置、冷水机、其它

(11)药用净化设备

净化设备、净化检测仪器、风淋室、净化工作台、无尘室、空气净化、净化工程、无尘系列、其它

药品生产管理流程

1. 下列关于剂型的叙述中，不正确的是D

　A. 剂型是药物供临床应用的形式

　B. 同一种原料药可以根据临床的需要制成不同的剂型

　C. 同一种药物的不同剂型其临床应用是不同的

　D.同一种药物的不同剂型其临床应用是相同的

　E. 药物剂型必须与给药途径相适应

　2. 即可以经胃肠道给药又可以非经胃肠道给药的剂型是B

　A. 合剂

　B. 胶囊剂

　C. 气雾剂

　D.溶液剂

　E. 注射剂

　3. 关于药典的叙述不正确的是D

　A. 由国家药典委员会编撰

　B. 由政府颁布、执行，具有法律约束力

　C. 必须不断修订出版

　D.药典的增补本不具法律的约束力

　E. 执行药典的最终目的是保证药品的安全性与有效性

　4. 关于处方的叙述不正确的是D

　A. 处方是医疗和生产部门用于药剂调配的一种书面文件

　B. 处方可分为法定处方、医师处方和协定处方

　C. 医师处方具有法律上、技术上和经济上的意义

　D.协定处方是医师与药剂科协商专为某一病人制定的处方

　E. 法定处方是药典、部颁标准收载的处方

　5. 关于处方药与非处方药的叙述不正确的是E

　A.?对药品实行处方药与非处方药的分类管理制度?是国际上通行的药品管理模式

　B.处方药俗称OTC，可在柜台上买到

　C.非处方药主要用于治疗消费者容易自我诊断、自我治疗的常见的轻微病

　D.处方药只应对医师等专业人员作适当的宣传介绍

　E.处方药与非处方药不是药品本质的属性，而是管理上的界定

　6.可用于制备缓、控释片剂的辅料是B

　A.微晶纤维素

　B.乙基纤维素

　C.低取代羟丙基纤维素(L-HPC)

　D.硬脂酸镁

　E.乳糖

　7.用于口含片或可溶性片剂的填充剂是B

　A.淀粉

　B.糖粉

　C.可压性淀粉

　D.硫酸钙

　E.乙醇

　8.关于粉碎的叙述，不正确的是B

　A.粉碎前粒度与粉碎后粒度之比称粉碎度

　B.粉碎度相同的不同物料，其粒度一定相同

　C.粉碎有利于提高难溶物的生物利用度

　D.粉碎有利于混合均匀

　E.药物性质不同应选择不同的粉碎方法

　9.关于气流式粉碎机的叙述不正确的是D

　A.又称微粉机，可用于粒度要求为3~20?m的超微粉碎

　B.适用于热敏感和低熔点物料的粉碎

　C.通过超音速气流使粒子间、粒子与器壁间强烈撞击进行粉碎

　D.粉碎动力来源于高速旋转锤头的冲击和剪切作用

　一般进料越多，粉碎物的粒度越大

　10.粉末直接压片时，既可作填充剂，又可作粘合剂，还兼有良好崩解作用的辅料是D

　A.糊精

　B.甲基纤维素

　C.微粉硅胶

　D.微晶纤维素

　E.枸橼酸-碳酸氢钠

　11.制颗粒的目的不包括C

　A.增加物料的流动性

　B.避免粉尘飞扬

　C.减少物料与模孔间的摩擦力

　D.防止药物的分层

　E.增加物料的.可压性

　12.同时适合干法粉碎和湿法粉碎的设备是A

　A.球磨机

　B.锤击式粉碎机

　C.冲击柱式粉碎机

　D.圆盘式气流粉碎机

　E.跑道式气流粉碎机

　13.不适宜制备无菌粉末的粉碎机是B

　A.球磨机

　B.冲击式粉碎机

　C.圆盘式气流式粉碎机

　D.跑道式气流粉碎机

　E.微粉机

　14.关于混合的叙述不正确的是E

　A.混和的目的是使含量均匀

　B.混和的方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合

　C.等量递增的原则适用于比例相差悬殊组分的混合

　D.剧毒药品、贵重药品的混合也应采用等量递增的原则

　E.混和时间延长，粉粒的外形变得圆滑，更易混合均匀

　15.低取代羟丙基纤维素(L-HPC)发挥崩解作用的机理是D

　A.遇水后形成溶蚀性孔洞

　B.压片时形成的固体桥溶解

　C.遇水产生气体

　D.吸水膨胀

　E.吸水后产生湿润热

　16.不属于湿法制粒的方法是B

　A.过筛制粒(挤出制粒)

　B.滚压式制粒

　C.流化沸腾制粒

　D.喷雾干燥制粒

　E.高速搅拌制粒

　17.一步制粒法指的是B

　A.喷雾干燥制粒

　B.流化沸腾制粒

　C.高速搅拌制粒

　D.压大片法制粒

　E.过筛制粒

　18.一步制粒机完成的工序是C

　A.制粒?混合?干燥

　B.过筛?混合?制粒?干燥

　C.混和?制粒?干燥

　D.粉碎?混合?干燥?制粒

　E.过筛?制粒?干燥

　19.对湿热不稳定的药物不适宜选用的制粒方法是A

　A.过筛制粒

　B.流化喷雾制粒

　C.喷雾干燥制粒

　D.压大片法制粒

　E.滚压式制粒

　20.过筛制粒压片的工艺流程是D

　A.混和?粉碎?制软材?制粒?整粒?压片

　B.粉碎?制软材?干燥?整粒?混和?压片

　C.混和?过筛?制软材?制粒?整粒?压片

　D.粉碎?过筛?混和?制软材?制粒?干燥?整粒?压片

　E.制软材?制粒?粉碎?过筛?整粒?混合?压片

　21.适合湿颗粒干燥的快速、方便的设备是B

　A.箱式干燥器

　B.流化床干燥机

　C.喷雾干燥机

　D.微波干燥器

　E.冷冻干燥机

　22.最能间接反映片剂中药物在体内吸收情况的指标是E

　A.含量均匀度

　B.崩解度

　C.片重差异

　D.硬度

　E.溶出度

　23.可作为肠溶衣的高分子材料是B

　A.羟丙基甲基纤维素(HPMC)

　B.丙烯酸树脂Ⅱ号

　C.Eudragit E

　D.羟丙基纤维素(HPC)

　E.丙烯酸树脂Ⅳ号

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药品生产管理流程

　管理是人类各种组织活动中最普通和最重要的一种活动。以下是我收集的药品生产管理流程，欢迎查看！

　 批生产记录批

　生产记录是一批药品生产各工序全过程（包括中间控制）的完整记录，应具有质量的可追踪性。

　 一、批

　批的概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。

　1. 大、小容量注射剂一般以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

　2.粉针剂一般以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

　3.冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

　4.固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

　固体制剂如采用多次混合后的产品作为一个批号，必须经过验证，证明产品质量的均一性后，在规定限度内所生产的产品为一批。一般以最终所采用的混合设备如多维运动混合机混合一次的数量为一个批次。

　5.液体制剂（包括膏滋、浸膏及流浸膏等）以灌封（装）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

　6.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

　间歇生产的原料药，可由地定数理的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

　7.生物制品生产应按照中国生物制品规程中的“生物制品的分批规程”分批和编制批号。

　应注意两台或两台以上的压片机（胶囊充填机）所压制出来的片子，必须分别做片重差异（装量差异）检查，确认在同一合格的范围之内并且符合其质量要求后才可作为一批。

　 二、批号

　批号的定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。生产中的每一个批次都必须要编制生产批号。

　批号的编制方法

　1. 正常批号：年—月流水号，如011201批，即2001年12月的第1批。或采年—月—日流水号，如0112012批，即2001年12月1日的第二次配制所生产的批号。或采用数字加字母，以英文字母表示生产车间或剂型等。

　2. 重新加工批号：重新加工后的批号不变，只是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定，如年—月—日流水号（代号）。

　3.混合批号：年—月—流水号（代号），如0112/03-05，表示所混合的批号为2001年12月第3批至第5批共3 批，代号由企业自定，并由车间填写混合批号登记表。

　应注意的是药品的零头包装只限于两个批号为一合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

　 三、批生产记录

　1.批生产记录的定义：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。

　2.批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。

　3.批生产记录的填写

　岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人、工艺员审核并签字；批生产记录由车间技术人员汇总，车间技术主任或车间专职工程师审核签字，跨车间的产品，各车间分别填写，由厂生产技术部门指定专人汇总审核并签字。成品发放前，厂质量管理部门审核批生产记录并签字，决定产品的最后放行。

　GMP中规定填写批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。

　填写批生产记录的要求：

　①内容真实，记录及时；

　②字迹清晰，不得用铅笔填写；

　③不得任意撕毁和涂改，需要更改时，应用一条或二条横线划在更改处，在旁边重写正确的数据并签名及日期，要使原数据仍可辨认；

　④按表格内容填写齐全，数据完整，除备注栏外，不准留有空格，如无内容可填写，要用“—”表示；

　⑤内容与前面相同时应重复填写，不得用“……”或“同上”、“同左”来表示；

　⑥品名等应写全名并按标准名填写，不可简写；与其他岗位、班组或车间有关操作记录应做到一致性、连贯性；

　⑦填写日期一律横写，不得简写；

　⑧签名时应写全名，不得简写；

　⑨数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、“6”入、“5”成双。

　4.复核批生产记录的注意事项：

　必须按每批岗位操作记录串联复核；

　必须将记录内容与生产工艺规程，岗位操作规程对照复核；

　上下工序及成品记录中的数量、质量、批号、容器号必须一致、正确；

　对生产中不符合要求的填写方法，必须由填写人更正并签字；

　若发现异常情况必须查明原因，作出合理的说明，并作详细的记录，经办人，复核人要签字。

　5.批生产记录的保存：

　批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记录至少应保存三年。

　 生产过程的技术管理

　 一、生产准备阶段的技术管理

　1.生产管理部门按照企业的生产销售情况安排生产计划，并编制批生产指令发放到生产、物料及质量等相关部门。同时，将相应的批生产记录发放至操作车间。

　2.生产车间按批生产指令、生产工艺规程及岗位标准操作规程，由车间工艺技术员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓限额领取物料，领料时需核对品名、规格、批号、生产厂家、数量、及检验合格报告单等，并填写领料记录。

　3.对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制确认符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投入生产。

　4.生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有：

　①检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求；

　②更换批号品种及规格前要有上一批产品的“清场合格证副本”，未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品的生产；

　③设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”；

　④计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”，并在周检有效期之内；

　⑤正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用；

　⑥衡器、量具使用前应进行检查、校正，对生产上用于测定、测试仪器、仪表，进行必要的调试；

　⑦所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志；

　⑧盛放物料的容器外必须具有标签，标签上应注明品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人、复核人等。

　 二、生产过程中的技术管理

　1.按GMP规定，生产过程中物料的投料、称量、计算等操作，都必须要有人复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺技术员、质量员均应对此关键操作进行监督。对于麻醉的药品、精神的药品、毒品、放射品及贵细药品，应按国家有关规定严格执行，使用后剩余的散装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量、使用者、复核者签字后，由专人办理退库手续。再次启封使用过后原辅料时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定时，应再次送检，合格后方可使用。

　每批生产结束后的剩余物料，操作人员应及时退库，车间不得存放未使用完的剩余物料，但中间站存放的中间产品除外。

　2.生产工艺规程和标准操作规程

　生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。

　标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

　岗位操作需按生产工艺规程所规定的工艺条件和标准操作规程所规定的操作方法进行。生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修订、审批手续。

　企业生产技术部门和车间工艺技术员须对生产工艺规程和标准操作规程的执行情况进行检查，即制定工艺查证制度并定期进行工艺查证，并详细记录，保证工艺规程及操作规程的准确执行。工艺查证内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。操作人员必须熟悉相关岗位的工艺控制点，质量控制点，并严格进行自控。

　中药制剂车间一般生产工艺控制点有：（以片剂为例）

　①提取浸膏的比重，数量，醇沉的酒精浓度等；

　②中药材粉未的粒度、水份、微生物数量、粉碎物料平衡收率等；

　③制粒工序的粘合剂配比、使用量，制粒温度，颗粒粒度、水份、含量均一性等；

　④压片片剂的硬度、脆碎度、崩解时限或溶出度、片重差异、外观等；

　⑤片剂包衣的包衣液情况、包衣片外观、崩解度、片剂增重等；

　⑥内包装工序的包装数量、外观、密封性试验等；

　⑦外包装工序的标签、使用说明书领用情况，外包装数量、包装质量等。

　3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作意见时进行，同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作间内进行时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的措施。

　生产操作人员在操作过程中动作要稳、轻、少，不做与生产无关的动作及不必要的交谈，更不能在生产操作现场嘻笑和打闹或高声唱歌。

　4.生产过程中各关键工序要严格进行物料平衡的计算，符合规定的范围方可流入下一道工序。如超出范围，要按偏差处理程序进行分析调查，采取措施要经质量管理部门批准，在得出合理解释，确认无潜在的质量事故后，方可进入下一道工序。

　生产过程中如发现物料异常情况，或可能存在的质量问题，操作人员不能自作主张，需向相关人员及车间领导汇报，按偏差处理程序进行处理。最终由质量管理部门决定物料的使用权。质量管理部门应遵循“三不放过”的原则，即不合格的原辅料不得投入生产，不合格的中间产品不得流入下一道工序，不合格的成品不得出厂。

　生产过程、中间产品都必须在质量管理部门质管员的严格监控下，各种监控凭证要纳入批记录背面，无质管员签字发放的各种放行凭证，不得继续操作。

　生产过程中如发生问题需对设备进行调节或维修时，应停机进行操作，切不可开机操作，以免造成安全事故，对人员造成伤害。

　5.定置管理

　为了便于养成良好的.生产习惯，减少发生差错的可能性，车间应进行定置管理。

　生产操作与设备应按工艺流程的顺序合理布局，使物料的生产按同一方向顺序流动，避免物料的交叉流动，减少交叉污染的可能性，且不遗漏任何生产工序。

　操作间的定置管理是指严格规定操作间的设备、各种物料及容器、操作台等的摆设位置。生产中所使用的工器具，在使用完毕后都应放回原位，不能到处丢放或放在设备里面，以免发生生产事故。

　中间站等其它房间也应进行定置管理，如洁具间应规定各种清洁工具的存放位置，并严格执行制定的定置管理制度。

　6.状态标志管理

　与设备连接的主要固定管道包括工艺用水管道应标明管道内物料的名称及流向。管道应安装整齐、有序，或用不同的颜色进行喷涂以示区别。如物料管道

　——**、蒸汽管道

　——红色、饮用水管道

　——蓝色、压缩空气管道

　——白色等，可由各企业按自已的实际情况自定。以喷涂颜色的方向表示物料的流向。

　各生产操作间也应有状态标志来说明操作间现在的生产状态。生产时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作者等；未生产时应用清洁、待清洁等表示，清洁状态应标明清洁有效期、上批产品名称等；未使用的房间应用备用标志表示。

　设备的状态有清洁、使用、备用、维修、待修等。使用时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作人等，设备固定状态标志应标明设备的型号、设备负责人等。物料和使用容器也应有状态标志，其内容如前面容器标签所示。

　7.包装与贴签管理

　对符合生产工艺规程要求，在质量管理部门和车间工艺技术员、质量员的监控下完成生产全过程，并检验合格的产品可由生产管理

　部门下达批包装指令。对于一些检验周期长，需要在检验结果前包装的制剂产品，则允许先包装后按待检寄库的产品处理，检验合格后才办理入库手续。

　包装所使用的标签和使用说明书，必须由车间填写领料单，派人到标签库限额领取，并由领料人及发料人签字。已打印批号的标签，发剩的和残缺标签或该批号取消时，或车间贴签工序剩余标签不得回收利用，应由经手人会同质管部门派人监督销毁，并做好记录，经手人及监督人员签字。

　车间应设标签库，由专人负责标签的领用和发放，并按品种、规格分类，存放在标签库内，

　上锁保管，并有记录登记，已印批号的标签，按批存放。产品包装时，由包装工序根据批包装指令派专人向车间领取并填写领用记录。

　每批产品在包装完成后应及时填写包装记录，如实填写所领用的包装材料数量。如果使用数+剩余数+残损数之和与领用数不相符合时，应查明原因，并做好记录。标签不得改做他用或涂改后再使用。

　8.中间站的管理

　车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长时间存放于操作间。中间站存放的范围包括：中间产品、待重新加工的产品、清洁的周转容器等，除上述范围以外的物品不得存放于中间站，中间站应随时保持清洁，不得有散落的物料，地上散落的物料不得回收！进入中间站的物品其外包装必须清洁，无浮尘。

　中间产品在中间站应有明显的状态标志，注明品名、批号、规格、数量、并按品种、批号码放整齐，不同品种，不同批号，不同规格的产品之间应有一定的距离，物料应加盖密封保存。并以“红色牌”表示不合格，以“**牌”表示待验，以“绿色牌”表示合格，以 “白色牌”表示待重新加工，并且分堆存放。

　操作人员每天及时将物料存放入中间站，并填写中间站进站记录，中间站管理员核对品名、规格、批号、重量（数量）容器数、工序名称、加工状态等，无误后检查外包装清洁情况，并由送料人及中间站管理员共同签字，填写进站日期，并将物料按规定堆放整齐。中间站管理员填写中间产品台帐及中间站物料卡，中间站进站记录应附于批生产记录上。

　中间站存放的物料要求帐、卡、物一致，质量管理部门监督员及车间工艺技术员、质量员应定期对中间站的物料状况进行检查。

　中间站管理员对中间产品进行请验，此时物料应挂待验状态标志，只有经检验合格后，才能挂合格的状态标志，或由质量管理部门发放中间产品合格证。

　根据车间下达的工序生产指令，中间站管理员可向下一工序发放合格的中间产品，并填写中间产品出站记录，由下一工序的领料人员复核品名等到，在中间站出站记录上共同签字，同时填写中间站台帐及库卡。

　中间站应上锁管理。管理人员离开时应上锁后方可离开。

　9.不合格品的管理

　经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品标志，按不合格品处理程序及时进行处理。

　不合格品一般由生产管理

　部门会同有关部门分析提出处理意见后报质量管理部门审核同意后，由主管领导批准，规定部门执行，限期处理，并填写处理记录。

　10.模具、筛网的管理

　车间设备员应对生产使用的模具建立档案，存放于相应的模具间。模具使用前后均应检查其光洁度，零配件是否齐全，有无破损，是否符合生产要求等，并填写模具使用发放记录。对破损的模具应进行维修，合格后方可使用，无法继续使用的，应办理报废手续，并根据实际情况申请采购。

　筛网使用前应检查其完好程度，是否符合生产工艺的要求，每一存放的筛网都应标明其规格（目数）。生产过程中应经常检查筛网的使用情况，如发现破损应追查原因，是否对产品造成了质量影响，进行必要的处理后方可继续生产。如为质量问题应及时报告车间领导及质量管理部门进行解决。

　生产过程中一般使用不易与药品产生化学反应的不锈钢或尼龙筛网。

　11.生产过程中产生的特殊物料的管理

　①粉头的管理

　粉头是指生产过程中产生的合格的，可以回收利用的或未用完的少量物料。如胶囊充填完成后剩余的加料盘中的物料等。

　生产结束后产生的粉头应及时装入洁净的容器中，注明品名、规格、批号、重量（数量）、生产日期、操作人及复核人等，送入中间站保存并做记录，报送车间工艺技术员。

　车间工艺技术员根据生产安排情况，将合格的粉头投入下一批生产的同一规格品种的产品中，并要求在批生产记录中注明粉头的物料流动情况。粉头必须规定使用周期，超过规定的周期后必须进行复检，合格后才能继续使用。不合格的粉头应作为废弃物处理。

　②生产中产生的废弃物的管理

　生产中的废弃物是指生产过程中产生的不合格的物料及其它不能继续使用的物品，包括掉落在地上的物料、压片或胶囊充填中做装量差异（片重差异）后的片子（胶囊）、盛放物料的塑料袋等。它应按照废弃物管理规程，由生产操作人员及时将废弃物装入专门的盛放废弃物的容器中，在规定的时间，由专门的人员收集后由物料通道传出洁净区。

　 如下例生产过程中产生的物料如何处理？

　粉碎后操作后留在粉碎机内的药物；

　制粒时不小心掉在地上的颗粒；

　干燥过程中取出观察颗粒外观的颗粒；

　压片前试压（调机）后留下的片子；

　取样检查片重差异的素片；

　胶囊充填过程中怀疑有装量差异不合格的胶囊；

　制粒后发现有钢丝筛网破损后的颗粒。

　12.物料平衡的管理

　建立并规定物料平衡检查标准，严格控制生产过程中物料收率的变化，进行严格的收率控制，使之在合理的范围内，对不正常的情况进行分析处理，这是防止差错和混淆的有效方法之一。

　①物料平衡计算公式

　实际值 ? 收率= ×100% ? 理论值 ? 其中：

　理论值：为按照所用的原料（包装材料）理论产量（在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量）。

　实际值：为生产过程中实际产出量。

　如制粒工序的物料平衡计算公式

　所得颗粒的总重量(kg) ? 物料平衡= ×100% ? 投入的原料辅料重量+粉头重量(kg) 口服固体制剂车间一般需计算物料平衡的工序有：

　备料（粉碎、过筛）；制粒、和药；制丸、压片、胶囊充填；包衣；内包装；外包装。

　中药前处理工序：药材拣选；炮制加工；提取浓缩；药材干燥。

　②在生产过程中如发生有跑料情况,应及时通知车间管理人员及质量管理部门,并详细记录跑料过程及数量,跑料数量也应计入物料平衡之中,加在实际值范围之内。

　凡物料平衡收率不符合生产工艺规程的规定，应立即贴上待处理品的状态标志，不能递交到下一道工序，并填写偏差处理单，按偏差处理程序进行处理。

　 清场管理

　 一、定义和目的

　为了防止混淆和差错事故，各生产工序在生产结束，转换品种、规格或批号前，均应进行清场。

　清场的频次：每天生产结束后应进行清理，将设备表面，操作间清理干净；换品种、批号时应进行彻底的清场；连续生产规定的时间（一般三天）后，也应进行彻底清场；长时间的生产间隔后，再次开始生产之前也应进行清场。

　清场必须严格按照岗位与设备等的清洁规程进行操作，车间工艺技术员、质量员及质量管理部门的质监员应对清场工作进行监督。

　 二、清场的内容及要求

　1.地面无积灰，无结垢，门窗，室内照明灯、风管、墙面、开关箱等外壳无积尘室内不得存放与下次生产无关的物品（包括物料、文件、记录和个人杂物）；

　2.使用的工具、容器、应清洁，无异物、无油垢；

　3.设备内外无生产遗留的药品，无油垢；

　4.非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌处理；

　5.凡直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清洗或清理。同一设备连续生产同一无菌产品时，基清洗周期可按生产工艺规程及标准操作规程执行；

　6.包装工序清场时，多余的标签及使用说明书等包装材料应全部按规定处理。

　 三、清场记录及合格证

　清场时应填写清场记录，记录内容包括工序名称、上批生产品名、规格、批号、清场日期、清场项目及检查情况、清场人及检查人签字。

　清场结束由车间质量员复查合格后发放清场合格证正副本，正本纳入本批批生产记录，副本流入下一批生产记录中，清场合证应规定有效期，超过有效期的应重新进行检查。无上批清场合格证副本，车间不得进行下一批产品的生产。

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现有技术的启示

在无菌原料药洁净车间设计方面，、气流组织、设备配置等因素，确保车间的洁净度、温度和湿度等参数能够达到生产要求，还能够确保设计满足GMP认证标准和相关法规要求，同时实现高效、安全和舒适的工作环境。

缬沙坦原料药虚拟仿真实验原理

专利法意义上的 创造性，是指与现有技术相比，要求保护的发明具有突出的实质性特点和显著的进步。 尽管创造性要求具有两个条件，即，突出的实质性特点和显著的进步；但是，由于“显著的进步”较易评价，所以，对大多数发明专利申请而言，创造性的判断，更多的时候是在评价发明是否具有 “突出的实质性特点”。关于“突出的实质性特点”，一般采用“三步法”进行评判。

可是，从目前接到的审查意见通知书来看，笔者认为，审查员对 “三步法”的运用有时过于简单和机械。一个不容忽视的问题是，虽然分布于不同对比文件中的技术特征“组合”在一起覆盖了要求保护的技术方案；但是，对于所属领域的技术人员而言，在现有技术中是否给出了启示以形成这种“组合”，进而解决要求保护的发明所实际解决的技术问题？而要客观回答这一问题，首要的问题是，确定何为现有技术的启示。

笔者想谈一下自已对现有技术的启示的理解。笔者认为，现有技术的启示包括两个方面：

第一、最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题？

第二、要求保护的发明相对于最接近的现有技术的每一个区别技术特征是否被另外一个（或分别被多个）现有技术公开？且二者作用相同？

简而言之，笔者认为，现有技术的启示包括“发现技术问题”的启示以及“寻找解决技术问题的技术方案”的启示。二者都应该是判断一项发明是否具有突出的实质性特点所应当考虑的因素；二者同等重要，不应偏颇。

但是，在现有的审查实践中，审查员更多的是拼凑技术特征以覆盖要求保护的技术手段进而评价创造性，而忽略了最接近的现有技术中，是否存在要求保护的发明所要解决的技术问题。

下面，将通过一个具体的案例对特定情况下“发现技术问题的启示”在创造性判断中所起的作用进行一些探讨。

涉案专利申请号：201310551574.3

权利要求1和2：

1、一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成，其中塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比为100：5～95：0.1～1.5；所述的塞来昔布固体组合物的D90在5～20?m范围内。

2、根据权利要求1所述的塞来昔布固体组合物，其特征在于，所述的塞来昔布固体组合物是通过将塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物共同研磨得到的粉末。

针对权利要求1，审查员在第一次审查意见通知书中引用了两篇对比文件，对比文件1（CN103263385A）和对比文件2（提高难溶物固体制剂溶出度的方法研究进展）来评价其创造性。

审查员认为，对比文件1公开了一种塞来昔布混悬液，其由至少一种药物颗粒构成，其中有效药物为塞来昔布，其颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米，该混悬液至少含有一种表面稳定剂，该注射剂可以以下述封装形式存在：该注射剂的颗粒以干燥粉末的状态存放于容器中，而调配混悬液的溶液则存放于另外的容器中，两者于注射前混合成注射用混悬液，并且对比文件1公开了所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度。

由此，本发明的权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，其区别技术特征是：（1）前者明确了塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比以及塞来昔布固体组合物的D90；（2）前者明确了所述固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成；（3）前者明确了塞来昔布固体组合物具有增加的溶出度。

同时，审查员又认为，对于区别（1）中所述质量比是本领域技术人员能够根据实际需要确定的，所述的D90范围在对比文件1已经公开了“颗粒的有效平均粒径为200-3000纳米”的基础上对本领域技术人员而言是容易的；对于区别（2），在对比文件1已经公开了可以将该注射剂的干燥粉末状颗粒与调配混悬液的溶液分别存放的基础上，本领域技术人员容易想到将所述制剂中的所有固体组分均以干燥粉末的状态存放于容器中，使用前再与注射用水混合；对于区别（3），在对比文件1公开了“所述制剂大幅提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度”的基础上，其具有增加的溶出度对本领域技术人员而言也是显而易见的。

因此，审查员认为在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段以获得本申请权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款的规定。

并且，对于权利要求2，审查员认为对比文件2公开了药物与赋形剂共同研磨后制粒、压片，可改善药物的溶出度。以罗望子果仁粉作赋形剂与药物塞来昔布按1:4的比例共同研磨，塞来昔布的溶出度明显提高。由于对比文件1中采用的气流粉碎结合高压匀质的粉碎方法对设备的要求较高，因为为了解决生产成本，在对比文件2公开了采用共同研磨的方法可以改善塞来昔布等药物的溶出度的基础上，本领域技术人员容易想到将粉碎工艺替换成共同研磨法，其技术效果也是本领域技术人员能够预期的。因此，权利要求2也不具备专利法第22条第3款的规定。

然而，笔者在仔细分析对比文件1的过程中，发现：

对比文件1明确指出“然而，常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小……”为了解决上述问题，对比文件1“利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，降低塞来昔布的吸附性，改善其流动性。随后，通过加入表面稳定剂把气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，然后再利用高压均质把塞来昔布制备成纳米混悬液”。

可见，对比文件1给出的技术启示是：“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下，更无法有效控制粒径的大小。因此，在制备塞来昔布纳米混悬液时，需先利用气流粉碎对塞来昔布进行预加工，使塞来昔布的原料药从针状变为颗粒状微粉，然后加入表面稳定剂将气流粉碎后的塞来昔布调配成可用于高压均质的混悬液，再利用高压均质进一步减小塞来昔布的粒径。 ”

而对比文件2得“共研磨”只是将药物与赋形剂一起研磨，显然属于对比文件1所说的“常规的药物粉碎方法”。因此，本领域技术人员在对比文件1已经明确给出“常规的药物粉碎方法很难将塞来昔布的颗粒减小至5微米以下”的技术启示下，根本不会想到采用“共研磨”这种常规的药物粉碎方法来减小塞来昔布的颗粒，况且对比文件1的最终目的是要提供一种长效纳米释放注射剂，“共研磨”这种常规的药物粉碎方法根本就无法实现其最终目的。显然，对比文件1和对比文件2之间没有结合的技术启示。将对比文件1的粉碎工艺替换成对比文件2的共同研磨法，不仅不会使对比文件1的技术效果锦上添花，相反，更为严重的是，该粉碎工艺的替换将使对比文件1本来可以实现的技术效果难以实现。

故而，最终归结到现有技术启示方面，笔者有理由认为，由于本领域技术人员在阅读了最接近的现有技术（对比文件1）后，没有动机改进对比文件1的技术方案（将粉碎工艺替换成共同研磨），在保证解决对比文件1本要解决问题的基础上，进一步以解决溶出度的问题，即没有动机将对比文件1和对比文件2进行结合。

换句话说，现有技术不仅没有给出将对比文件2披露的技术特征应用于最接近现有技术（对比文件1）中，以解决对比文件1的所存在缺陷的技术启示；而且，相反，本领域的技术人员得到的技术教导恰恰是不能将对比文件1与对比文件2结合，因为二者的结合将导致对比文件1要解决技术问题无法实现，更不用谈将对比文件1的技术手段进行替换以获得更好的技术效果了。

分析到这，笔者在一通答复中，将权利要求2与权利要求1进行了合并，提交了修改的权利要求书和意见陈述，审查员接受了笔者的意见，在第二次审查意见中仅指出了一点其它的形式缺陷，笔者作了修改后就授权了。

在此，笔者想结合该申请，进一步谈一下对“三步法”的理解。

《专利审查指南》（2010）第二部分第四章第3.2.1.1关于创造性的判断方法为三步法：（1）确定最接近的现有技术；（2）确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题；（3）判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。

关于本申请权利要求1的创造性，与审查员之所以得出不同的结论，笔者意见分歧最主要在于对第二步和第三步的理解。

（1）对于第二步，“确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题”时，《审查指南》规定：“在审查中，应当客观分析并确定发明实际要解决的技术问题，为此，首先应当分析要求保护的发明与最接近的现有技术相比有哪些区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定本发明实际要解决的技术问题。从这个意义上说，发明实际要解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而对最接近的现有技术进行改进的技术任务。”

（2）对于第三步，“判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见”，《审查指南》规定要从最接近的现有技术和发明实际解决的技术问题出发，判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。判断过程中，要确定的是现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题（即发明实际解决的技术问题）的启示，这种启示会使本领域的技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的发明。

具体到本发明权利要求1，从对比文件1要解决的技术问题出发，根本不可能需要解决溶出度的问题（二者的技术效果不可兼得，获得一个技术效果，必然牺牲另外一个技术效果）。因此，本领域的技术人员不可能有动机改变对比文件1的技术方案以获取权利要求1的技术手段。

笔者认为，在判断一项发明是否具有突出的实质性特点时，应该全面考虑现有技术的启示，这其中，既包含提出技术问题的启示和提出技术方案的启示，二者不可以偏颇。否则，对于很多因创造性不被授权的发明而言，将有失公允。

我国新版GMP中不同级别洁净区下允许生产的药物剂型？

虚拟仿真实验从工程设计、工艺仿真、厂区漫游、设备仿真、生产操作、考核系统等模块进行专业教学，弥补学生实习实训中对本行业的核心技术和主要岗位了解有限的不足，激发学生的学习兴趣和潜能，增进学生对原料药生产环节的全面认识及对GMP流程的了解。根据重庆理工大学建设的虚拟仿真实验课程显示，缬沙坦原料药虚拟仿真实验是重庆理工大学建设的虚拟仿真实验课程。缬沙坦为血管紧张素I受体拮抗剂，临床上主要用于轻、中度原发性高血压、慢性心力衰竭等疾病。其原料药生产涵盖了氢化、减压浓缩、萃取、结晶、粉碎、包装等经典工艺步骤。

你这个问法不对。同一剂型的不同阶段对洁净区的级别都是不同的，具体如下：

最终灭菌产品：

A级(C 级背景)：高污染风险的产品灌装或灌封

C级：产品灌装（或灌封）；高污染风险产品的配制和过滤；眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬

剂等的配制、灌装（或灌封）；直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理

D级：轧盖；灌装前物料的准备；产品配制和过滤(指浓配或采用密闭系统的稀配)；直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗

非最终灭菌产品的无菌生产

A级(B 级背景)：处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放

B级：处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放

C级：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；产品的过滤

D级：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌

非无菌产品