苯妥英钠类药物-苯妥英钠原料药

（1）治疗和预防骨质疏松症，维生素 K2 生成骨蛋白质 ,再与钙共同生成骨质 ,增加骨密度 , 防止骨折。

（2）维生素 K2 可预防肝硬化进展为肝癌。

（3）治疗维生素 K2 缺乏性出血症，促进凝血酶原的形成，加速凝血，维持正常的凝血时间。

（4）具有利尿、强化肝脏的解毒功能，并能降低血压。

维生素 K2 研究进展

1934 年，丹麦科学家首先发现维生素 K ，并证实其为脂溶性维生素。维生素 K是一类具有叶绿醌生物活性的萘醌基团的衍生物。天然存在的有维生素 K1 、 K2 ，维生素 K1 广泛存在于绿色植物中，是食物中维生素 K的重要来源；维生素 K2主要由肠道细菌合成。人工全盛的有维生素 K3 、 K4 、 K5 、 K7 等。在动物体内具有生物活性的是维生素 K2，而维生素 K1 和维生素 K3 都要转化为维生素 K2 才能起作用。三种维生素 K 的形式都在肝中转化成维生素 K2 ，并和胃肠微生物合成的维生素 K2 一起被吸收利用。维生素的每日需要量甚少 (常以毫克或微克计，如人每天约需 VA0.8-1.7mg 、 VB11-2mg 、 VB21-2mg 、泛酸 3-5mg 、 VB62-3mg、 VPP10-20mg、生物素 0.2mg 、叶酸 0.4mg 、 VB121 μ g 、 VD0.01-0.02mg 、 VE14-24mg 、 VC60-100mg 、维生素 K2 婴儿 10~20μg及成人 70~140μg.

维生素 K 是人体中不可缺少的重要维生素之一。然而由于许多食物中富含维生素 K 及肠道细菌能全盛维生素 K 。健康成人和年长儿童一般不会因膳食供给不足发生维生素 K 缺乏。由于维生素 K能迅速改善由于维生素 K缺乏引起的出血，几十年来维生素 K一直用于治疗出血的抗凝剂，似乎不作为人体内一种重要营养物被关注。近 40 年来，尤其近 20年来，由于血清维生素 K2及维生素 K2 缺乏诱导蛋白检测技术的突破，全球各地相继报道了众多的有关婴儿维生素 K2 缺乏引起出血的文章认为维生素 K2 缺乏是世界性婴儿出血疾病和亡的重要原因。

哪些新生儿、婴儿最易于发生维生素 K 缺乏造成的出血呢？

（1）出生前妊娠母亲接受抗惊劂药（鲁米那、苯妥英钠），抗凝血药（肝素、双香豆素、法华令），抗结核药（雷米封，利福平），化疗药物（环磷酰胺、 6 —巯基嘌呤等）。这些药可加快体内维生素 K 的降解氧化，阻断维生素 K的还原，是导致早发性新生儿出血病的主要原因。

（2）婴儿肝胆系统疾病和代谢性疾病，如先天性胆道闭锁，胆管扩张，胆汁淤积，新生儿肝炎，乳儿肝炎，巨细胞包涵体病毒感染，α - 抗胰蛋白酶缺乏症等。这些疾病造成肝细胞损害，凝血因子合成减少，加上胆汁分泌到肠道减少或缺乏，维生素 K吸收障碍，引起维生素 K缺乏。

（3）胃肠道感染，腹泻尤其是慢性腹泻婴儿，由于腹泻时肠道菌丛紊乱，肠道内的正常菌丛减少，合成维生素 K2 的功能受阻。肠炎时肠道维生素 K 的吸收不良，大便排出增加，使维生素 K 缺乏。

（4）长期使用抗生素，较长时间使用β - 内酰氨类抗生素如头孢类抗生素，抑制肠道正常菌丛繁殖和合成维生素 K2 ，抑制凝血因子的羧化反应，使凝血因子活性降低，产生凝血因子低下性出血。

维生素 K2 缺乏性出血按其发生时间分为（ 1 ）早发新生儿出血，发生在新生婴儿出生后 24 小时以内，（ 2 ）典型新生儿出血，生后 1 — 7 天，（ 3 ）迟发性出血，生后 8 天— 12 个月。维生素 K 缺乏性出血可以发生在任何部位，早发性出血头部血肿较多，典型新生儿出血胃肠道出血较多，迟发性出血颅内出血较多。颅内出血是维生素 K2 缺乏症最严重的临床表现，是造成婴儿亡和残疾的重要原因，颅内出血病率高达 15 — 50% 。我们在国内七省调查病率为 30.3%。幸存者约有 50% 留有神经系统后遗症，造成儿童终生残疾。

维生素 K2 缺乏性出血有如下临床特点：

（1）发病前多完全健康，发育正常、无外伤史，常为突然发生。（2）多为母乳喂养婴儿（3）年龄以 3 月以内为主，国内调查 97. 4% 出现在 3 个月以内（4）母亲孕期患病、服药；婴儿患有肝胆疾患、黄疸、腹泻、肺炎者易于发生维生素 K 缺乏出血。（5）颅内出血婴儿表现为突然出现的面色苍白、拒奶、尖叫、呕吐、嗜睡或昏迷，前囟饱满或隆起，颅骨缝开裂，四肢抽搐、双眼上翻或凝视、瞳孔散大或不等大。维生素 K 缺乏出现的颅内出血可以单独出现，也可以同时伴有其它部位的出血。如：皮肤瘀斑、鼻出血、消化道出血、肌肉注射部位出血、肺出血等。肌肉注射部位出血不止，是维生素 K 缺乏的特异性表现。

应用前景

1. 药用功能——治疗维生素 K2 缺乏性出血症：

在动物体内具有生物活性的是维生素 K2 ，而维生素 K1 和维生素 K3 都要转化为维生素 K2 才能起作用。三种维生。素 K 的形式都在肝中转化成维生素 K2 ，并和胃肠微生物合成的维生素 K2 一起被吸收利用。

除新生婴儿外，人类原发性 VK2 缺乏较为罕见。新生儿在出生最初 1-2 周内无细菌，在胎儿期胎盘不易运输脂类，凝血酶原常有低的现象，数周后方可上升至正常值，如果低至正常值的 10% ，新生儿将有出血性疾病。水溶性及脂溶性的维生素 K2 制剂，都能有效地恢复凝血酶原至正常水平，控制其出血。有些老年人也有维生素 K2 缺乏，出现凝血酶原时间长的现象。预防血栓使用双羧香豆素过量时，凝血酶原也减少，可静脉注射药理剂量（以 mg计的维生素 K2 ，使凝血酶原在数分钟内开始合成， 24h达到正常水平）。但水溶性维生素 K3 的衍生物转变为活化型维生素 K2 的速度太慢，效果不好。在静脉营养中，输注射液加入了抗生素，阻凝维生素 K2 在肠道内合成，病人需要维生素 K2 的凝血因子在 4周内降低至正常值的 20%。在输注液中应加入维生素 K2 0.03 ～ 1.5 μ g · kg 体重 -1 。胆道阻塞时维生素 K2 吸收减少，也可产生维生素 K2 缺乏，口服或经消化道补给时，必须与胆盐同时供给，有些肝病，由于功能不全凝血因子合成减少，补给维生素 K 对凝血作用无效；需要直接补充维生素 K2 。

药用及保健功能

治疗和预防骨质疏松症：

据专家介绍，日本儿童没有一般地区儿童普遍存在的生长痛，这就是因为从小吃纳豆，导致儿童的骨密度高、骨骼强壮健康。贵生坊纳豆素的发明人、日本仓敷大学科学部部长须见洋行教授发现，纳豆菌中富含维生素 K2 ，在每 100克纳豆中含有 870ug 维生素 K2 ，是其他食品的数百倍，儿童处于成长期，需要大量的骨质补充身体所需，骨质是由维生素 K2 和优质蛋白质先形成骨元蛋白，再与钙生成骨质，蓄积骨中，增加骨密度这三大要素缺一不可。现代人们的饮食中，缺乏的不是钙，而是维生素 K2 这种活性物质，纳豆中富含的活性维生素 K2 与优质蛋白质，使儿童的骨密度更高，骨骼更强壮，消除儿童成长时的生长痛，给一生的身体健康打下坚实的基础。

维生素 K2 可预防肝硬化进展为肝癌：

日本大阪市立大学Habu等的一项初步研究显示，在病毒性肝硬化女性患者中，维生素K2可降低其发生肝细胞癌的危险。40例病毒性肝硬化女性患者除接受饮食和对症治疗外，被随机分成2组，分别接受或不接受维生素K245 mg／d治疗。随访7年后，21例接受维生素K2治疗的患者中有2例被诊断为肝细胞癌，显著低于对照组（9／19例），且治疗组的肝细胞癌发病晚于对照组（入组后907天对91天）。经年龄和其他危险因素校正后，治疗组的肝细胞癌发病危险比对照组低87％。治疗组的肝细胞癌年发病率为1．6％，显著低于对照组（8．8％）和一般肝硬化人群（7．9％）。

该初步结论尚需得到大规模临床研究的证实，维生素K2对男性患者是否有同样疗效也需进一步研究。

维生素 K2 市场状况

维生素 K2 产品的使用最早是日本，其纳豆菌中富含维生素 K2 ，在每 100克纳豆中含有 870ug 维生素 K2 ，是其他食品的数百倍，儿童处于成长期，需要大量的骨质补充身体所需，骨质是由维生素 K2 和优质蛋白质先形成骨元蛋白，再与钙生成骨质，蓄积骨中，增加骨密度这三大要素缺一不可。之后由日本 OYAKA公司申报专利药物，主要用于治疗维生素 K2 缺乏性出血症和强效抗骨质疏松剂，其专利保护期 2008 年到期，日本已有较多的医药和保健品公司正在加紧开发相关新产品。随着维生素 K2 的独特功能被发现，目前美国用于抗骨质疏松剂已经进入 3 期临床阶段，相应的保健食品也有约 6 家公司正在开发和试生产初期。此外印度、以色列、加拿大、韩国等有都有保健品公司也在加紧开发相关产品。

目前由上海西宝生物科技有限公司合作开发生产的 Vitamin K2(20) 、 Vitamin K2(45) 、 Coenzyme Q10 、 Vitamin K1 Oil （ >99.5% ； cis-K1 <5.0% ）等系列新型功能原料（其中， Vitamin K2 为目前世界首家化学合成批量供应，上海西宝正在联合国内某药物研究院及下属药厂正在申报原料药和2类新药剂型）。同时上海西宝的 Vitamin K2 、 Coenzyme Q10 等产品已持续出口到美国、以色列、印度、韩国、加拿大、欧洲等地区。此外，国内的上海昂立、哈药集团等也在积极研制预防骨质疏松症的维生素 K2 复合钙的高端保健品。

盐酸右美托嘧啶的药品介绍

没有听说过这个情况，我们国家合法进口的帕罗西汀只有两家原料，没有制剂，制剂都是国产的，国产的制剂都是含半个结晶水的。

按照我们国家药品注册管理来讲，同一个通用名应该就是一个东西，所以进口的也应该有半个结晶水。

但如果确实是有差别的话，那么我告诉你剂量如果一样那当然无水的效果好，因为有效成分多。但如果按有效成分折算为一致后再投料那就应该没有任何区别。

如果你对制剂疗效关心的话，这个产品在结晶水上的差别应该没有在制剂工艺上的差别那么大。

一句话：我认为半个结晶水对疗效的影响应该没有，或者说微乎甚微。

可以放心服用。

根据你补充的情况，基本可以肯定效果应该一样，可以放心使用国产的。

盐酸右美托嘧啶是α2-肾上腺素受体激动剂

分子式：C13H16N2·HCl

分子量：236.7

原料药生产厂家山东宏富达医药化工有限公司

药品名称

通用名称：盐酸右美托嘧啶注射液

商品名称：

英文名称：Dexmedetomidine Hydrochloride Injection

汉语拼音：Yansuan Youmeituomiding Zhusheye

成份

本品主要成份为盐酸右美托嘧啶，其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐。

分子式：C13H16N2·HCl

分子量：236.7

本品辅料为氯化钠。

性状

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

适应症

用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。

规格

2ml∶200mg(按右美托咪定计)

用法用量

成人剂量：配成4mg /ml浓度以1mg/kg剂量缓慢静注，输注时间超过10分钟。

本品在给药前必须用0.9%的氯化钠溶液稀释达浓度4mg /ml，可取出2mL本品加入48ml0.9%的氯化钠注射液中形成总的50ml溶液，轻轻摇动使均匀混合。操作过程中必须始终维持严格的无菌技术。

剂量调整：

肝、肾功能损伤的患者和老年患者可能需要考虑减少给药剂量。

药品相容性：

不良反应

由于临床试验是在多种不同情况下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物进行直接比较，而且可能无法反映实际临床应用中观察到的不良反应情况。

国外研究报道使用盐酸右美托咪定注射液与以下严重不良反应有关：

l 低血压、心动过缓及窦性停搏(见注意事项)

l 暂时性高血压 (见注意事项)

国外研究报道与治疗相关的发生率大于2%的最常见不良反应为低血压、心动过缓及口干。

以下(包括上市后情况)为国外临床研究中发生的不良反应情况：

重症监护室(ICU)的镇静

不良反应信息来源于重症监护室的1007例患者接受持续输注盐酸右美托咪定注射液(Precedex)镇静的试验。平均总剂量为7.4 mg /kg (范围: 0.8~84.1)，每小时平均剂量为0.5 mg /kg/hr (范围: 0.1~6.0)，平均输注时间为15.9小时 (范围: 0.2~157.2)。试验人群在17至88岁之间，43%≥65岁，男性占77%，93%为高加索人。表1为发生率>2%的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。

表1:发生率>2%的不良反应——重症监护室镇静的受试人群 身体系统/

不良反应 Precedex

全部治疗

N = 1007 Precedex

随机治疗

N = 798 安慰剂

N = 400

N = 188 n (%) n (%) n (%) n (%) 　血管方面

低血压

高血压 248 (25%)

123 (12%) 191 (24%)

101 (13%) 48 (12%)

76 (19%) 25 (13%)

7 (4%) 胃肠道反应

恶心

口干

呕吐 90 (9%)

35 (4%)

34 (3%) 73 (9%)

22 (3%)

26 (3%) 36 (9%)

4 (1%)

21 (5%) 20 (11%)

1 (1%)

6 (3%) 心脏方面

心动过缓

心房颤动

心动过速

窦性心动过速

室性心动过速 52 (5%)

44 (4%)

20 (2%)

6 (1%)

4 (0%) 36 (5%)

37 (5%)

15 (2%)

6 (1%)

4 (1%) 10 (3%)

13 (3%)

17 (4%)

2 (1%)

3 (1%) 0

14 (7%)

2 (1%)

4 (2%)

9 (5%) 全身性及给药部位症状

发热

高烧

寒战

外周性水肿 35 (4%)

19 (2%)

17 (2%)

4 (0%) 31 (4%)

16 (2%)

14 (2%)

2 (0%) 15 (4%)

12 (3%)

13 (3%)

2 (1%) 8 (4%)

0

4 (2%)

4 (2%) 代谢及营养障碍

血容量减少

高血糖

低血钙

酸中毒 31 (3%)

17 (2%)

7 (1%)

6 (1%) 22 (3%)

15 (2%)

7 (1%)

5 (1%) 9 (2%)

7 (2%)

0

4 (1%) 9 (5%)

5 (3%)

4 (2%)

4 (2%) 呼吸、胸部及纵隔障碍

肺不张

胸膜渗漏

缺氧

肺水肿

喘鸣 29 (3%)

23 (2%)

16 (2%)

9 (1%)

4 (0%) 23 (3%)

16 (2%)

13 (2%)

9 (1%)

4 (1%) 13 (3%)

4 (1%)

8 (2%)

3 (1%)

1 (0%) 12 (6%)

12 (6%)

5 (3%)

5 (3%)

4 (2%) 精神症状

激越 20 (2%) 16 (2%) 11 (3%) 1 (1%) 血液及淋巴系统障碍

贫血 19 (2%) 18 (2%) 7 (2%) 4 (2%) 损伤、中毒及并发症

给药后出血 15 (2%) 13 (2%) 10 (3%) 7 (4%) 观察

排尿量减少 6 (1%) 6 (1%) 0 4 (2%) 程序镇静：

不良反应信息源自于两项程序镇静的试验，这两项试验中共有318例患者接受了盐酸右美托咪定注射液(Precedex)治疗。平均总剂量为1.6 mg /kg (范围: 0.5~6.7)，每小时平均剂量为1.3 mg /kg/hr (范围: 0.3~6.1)，平均输注时间为1.5小时 (范围: 0.1~6.2)。试验人群在18至93岁之间，30%的患者≥65岁，男性占52%，61%为高加索人。

表2为发生率>2%的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。表的脚注为生命体征指标报告为不良反应的预先设定标准。两项试验中患者呼吸速率下降和缺氧的发生率在Precedex给药组和对照组均相似。

表2:发生率>2%的不良反应——程序镇静的受试人群 身体系统/

不良反应 Precedex

N = 318 安慰剂

N = 113 n (%) n (%) 　血管方面

低血压1

高血压 173 (54%)

41 (13%) 34 (30%)

27 (24%) 呼吸、胸部及纵隔障碍

呼吸抑制5

缺氧

呼吸缓慢 117 (37%)

7 (2%)

5 (2%) 36 (32%)

3 (3%)

5 (4%) 心脏方面

心动过缓3

心动过速4 45 (14%)

17 (5%) 4 (4%)

19 (17%) 胃肠道反应

恶心

口干 10 (3%)

8 (3%) 2 (2%)

1 (1%) 1、低血压的绝对和相对定义为：收缩压<80 mmHg 或比试验药物输注前值低30%以下，或舒张压<50 mmHg。

2、高血压的绝对和相对定义为：收缩压>180 mmHg或比试验药物输注前值高30%以上，或舒张压>100 mmHg。

3、心动过缓的绝对和相对定义为每分钟心跳次数<40或比输注前值低30%以下。

4、心动过速的绝对和相对定义为每分钟心跳次数>120或比输注前值高30%以上。

5、呼吸抑制的绝对和相对定义为呼吸频率<每分钟8次或比基线下降了25%以上。

6、缺氧的绝对和相对定义为SpO2 <90%或比基线减少了10%。

上市后情况：

下列不良反应是盐酸右美托咪定注射液(Precedex)获准上市后观察到的。由于这些不良反应是由样本人数尚不明确的用药人群自发报告的，因此不能确切的估计其发生频率或确定不良反应与药物的因果关系。

低血压和心动过缓是Precedex 获准上市后最常见的不良反应。

表3: Precedex上市后出现的不良反应 身体系统 首选项 全身 发热、高烧、血容量减少、浅麻醉、疼痛、僵硬 心血管系统(总体情况) 血压波动、心脏病、高血压、低血压、心肌梗塞 中枢及外周神经系统 头晕、头痛、神经痛、神经炎、言语障碍、抽搐 胃肠道系统 腹痛、腹泻、呕吐、恶心 心率和节律障碍 心律不齐、室律不齐、心动过缓、缺氧、房室传导阻滞、心跳停止、期外收缩、心房纤维颤动、心脏传导阻滞、T波倒置、心动过速、室上性心动过速、室性心动过速 肝胆系统病症 γ-谷氨酰转肽酶增加、肝功能异常、血胆红素过多、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶 代谢及营养障碍 酸中毒、呼吸性酸中毒、高钾血症、碱性磷酸酯酶增加、口渴、低血糖 精神症状 激越、混乱、妄想、幻觉、幻想 红细胞异常 贫血 肾脏疾病 血液尿素氮增加、少尿 呼吸系统 呼吸暂停、支气管痉挛、呼吸困难、高碳酸血症、通气不足、缺氧、肺充血 皮肤及附属器 出汗增加 血管 出血 视觉障碍 闪光幻觉、视觉异常 禁忌

对本品及其成份过敏者禁用。

注意事项

低血压、心动过缓和窦性停搏

有报道迷走神经张力高的或不同给药方式(如快速静脉注射或推注)的健康青年志愿者给予本品后发生临床明显的心动过缓和窦性停搏。

老年用药

已知右美托咪定主要通过肾脏排泄，该药在肾功能损伤的病人中发生不良反应的危险性更大。年老的病人肾功能降低，因此对年老的病人应当谨慎选择剂量，并且监测肾脏功能可能是有用的。

国外临床研究中，重症监护室镇静试验中共有729例患者≥65岁，200例患者≥75岁。65岁以上患者中，给本品后心动过缓和低血压的发生率较高。因此65岁以上患者使用本品时需考虑降低剂量。 程序镇静的临床试验中共有131例患者≥65岁，47例患者≥75岁。低血压的发生率65岁或以上为72%、75岁或以上为74%，65岁以上患者为47%。因此65岁以上患者使用本品时应当减少负荷剂量，建议以0.5mg /kg，输注10分钟以上。

药物相互作用

//催眠药/阿片类

同时给予本品和、、催眠药和阿片类可能导致药物作用的增强。国外研究报道已经确定了盐酸右美托咪定与、异氟烷、、阿和的影响。右美托咪定和异氟烷、、阿和之间没有药动学相互作用。然而，由于可能的药效学相互作用，当同时给予本品时，可能要求降低本品或伴随的、、催眠药和阿片类药物的剂量。

神经肌肉的阻断

在一项对于10个健康志愿者的国外研究中，盐酸右美托咪定给药45分钟，血浆浓度为1ng/mL时没有导致与罗库溴铵给药相关的神经肌肉阻断程度的临床明显增加。

药物过量

国外资料显示：在一项耐受性临床研究中，对健康志愿者给予盐酸右美托咪定剂量达到或超过了0.2~ 0.7 mg /kg/hr，达到的最大血浆浓度大约是治疗范围上限的13倍。在达到最高剂量的两个受试者中观察到的最显著的影响是一度房室传导阻滞和二度心脏传导阻滞，随后房室传导阻滞和心脏传导阻滞在一分钟内自然消除，未发现血液动力学的影响。

在重症监护病房的镇静研究中5例患者过量接受了盐酸右美托咪定。这些患者中2例没有症状报告；一例患者接受了2 mg /kg 负荷剂量10分钟(推荐负荷剂量的两倍)，一例患者接受了0.8 mg /kg/hr的维持输注剂量。其他两例接受2 mg /kg 负荷剂量10分钟的患者出现心动过缓和/或低血压。一例接受推注未稀释的盐酸右美托咪定负荷剂量(19.4mg /kg)的患者出现心跳停止，并得到成功救治。

药理毒理

药理作用

右美托咪定是一种相对选择性a2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注右美托咪定10~300mg/kg时可见对a2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下(&sup3;1000mg/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对a1和a2-受体均有作用。

毒理研究

遗传毒性

右美托咪定Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性:大鼠S9代谢活化条件下的体外人体淋巴细胞染色体畸变试验、NMRI小鼠的体内微核试验为阳性，但在有或无S9代谢活化条件下的体外人体淋巴细胞染色体畸变试验、CD1小鼠的体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性

雄性或雌性大鼠自交配前分别10周和3周直至交配期间，每日皮射给予右美托咪定剂量高达54mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)未见对生育力的影响。

大鼠妊娠第5-16天皮射给予右美托咪定剂量高达200mg/kg、家兔妊娠第6-18天皮射剂量高达96mg/kg，未见致畸作用。根据mg/m2计算，大鼠剂量相当于最大推荐人体静脉注射给药剂量的2倍；根据血浆药物AUC值，家兔的暴露量与最大推荐人体静脉注射给药剂量下的暴露量相似。大鼠在剂量为200mg/kg时可见胎仔毒性，表现为着床后丢失增加，存活幼仔数减少。无影响剂量为20mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)。

大鼠自妊娠第16天至哺乳期间皮射给予右美托咪定，在剂量为8、32mg/kg(根据mg/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量)时导致幼仔体重减轻，32mg/kg剂量组幼仔可见运动功能发育迟滞。32 mg/kg剂量组F2代还可见胚胎与胎仔毒性。2mg/kg剂量下未见上述毒性。

妊娠大鼠皮射给予放射性标记的右美托咪定，可见胎盘转运。

药代动力学

国外研究资料显示：在健康志愿者(N=10)的研究中，当静脉输注剂量范围为0.2~0.7mg /kg/hr时，呼吸率和氧饱和度保持在正常范围内，未见呼吸抑制。

静脉输注后，右美托咪定的药代动力学参数如下：快速分布相的分布半衰期(t1/2)大约为6分钟；终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时；稳态分布容积(Vss)大约为118升。清除率大约为39L/h。评价清除率的平均体重为72kg。

静脉输注本品0.2~0.7mg/kg/hr直到24小时右美托咪定呈现线性动力学。表4列出了(在接受适当的负荷剂量后)分别持续12和24小时输注盐酸右美托咪定0.17mg/kg/hr(目标浓度为0.3ng/mL)、24小时输注0.33mg/kg/hr(目标浓度为0.6ng/mL)和24小时输注0.70mg/kg/hr(目标浓度为1.25ng/mL)后的主要药代动力学参数。

表4. 药代动力学参数Mean±SD 参数 负荷输注(min)/总输注时间(hrs) 　　　　　10min/12hrs 10min/24hrs 10min/24hrs 35min/24hrs 　右美托咪定的目标浓度(ng/mL)和剂量(mg/kg/hr) 　　　　　　　0.3/0.17 0.3/0.17 0.6/0.33 1.25/0.70 　t1/2 *, h 1.78±0.30 2.22±0.59 2.23±0.21 2.50±0.61 CL, L/h 46.3±8.3 43.1±6.5 35.3±6.8 36.5±7.5 Vss, L 88.7±22.9 102.4±20.3 93.6±17.0 99.6±17.8 Avg Css#, ng/mL 0.27±0.05 0.27±0.05 0.67±0.10 1.37±0.20 * 作为调和平均值和伪拟标准差。

# Avg Css=右美托咪定的平均稳态浓度。(12小时输注的2.5~9小时取样，24小时输注的2.5~18小时取样)。

分布：

右美托咪定的稳态分布容积(Vss)大约为118升。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为94%；男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。

体外研究观察了、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合似乎被右美托咪定明显取代。

代谢：

右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是：直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用(主要由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。

清除：

右美托咪定的终末清除半衰期(t1/2)大约为2小时，清除率大约为39L/h。质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95%的放射活性物质从尿中回收，4%在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。输注本品后24小时内大约85%的放射活性物质从尿中排出。尿中排出的放射活性物质分段分离证实为N-葡萄苷酸化产物占34%。另外，脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大约占14%。右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大约占18%。N-甲基代谢产物本身是次要循环成分，在尿中未检测到。大约28%的尿代谢物未被识别。

性别：

右美托咪定的药代动力学未观察到性别差异。

老年患者：

右美托咪定的药代动力学特性不随年龄而改变。年轻(18~40岁)、中年(41~65岁)和老年(>65岁)受试者中右美托咪定的药代动力学无差异。

儿科患者：

右美托咪定在儿科患者的药代动力学特性未被研究。

肝功能损伤：

在不同程度肝功能损伤受试者(Child-Pugh分类A、B或C)，右美托咪定的清除率值比健康受试者低。轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。

尽管本品给药需达到效果，但是肝功能损伤患者或许需要考虑减少给药剂量(见用法用量、注意事项)。

肾功能损伤：

严重肾功能损伤受试者(肌酐清除率：<30mL/min)右美托咪定的药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL和Vss) 与健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美托咪定代谢物的药代动力学未被评价。因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很可能造成代谢物蓄积(见用法用量)。

贮藏遮光密闭，常温（10-30℃）保存。

包装西林瓶包装。5瓶/盒；10瓶/盒。

有效期18个月。

执行标准YBH06092009

批准文号国药准字H20090248

盐酸右美托嘧啶注射液是由Orion Pharma（芬兰）公司和Abott（美国）公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。本品上市剂型为注射剂，2mL透明小瓶或透明安瓿装，游离碱浓度为0.1mg/mL。

盐酸右美托咪定注射液在国外已经上市，我国也已生产，现江苏新晨医药有限公司正在销售这一药品。

右美托咪定为美托咪定的活性右旋异构体，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍。

在介导本品的主要药理和治疗效应中，α2A受体亚型起着重要作用，α2A受体存在于突触前和突触后，主要涉及抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。本品通过激动突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解。本品还能降低的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。

本品在美国应用5年多的临床经验表明，盐酸右美托咪定可产生稳定的镇定和觉醒作用，对重症病人的生理及心理方面的需求有独特的协同作用，可明显减少诱导麻醉所需的用量；术前给予本品可减少术前和术后的阿片或非阿片类止痛剂的用量，这一特性对于麻醉和重症监护有重要的意义；还可以促进儿茶酚胺血流动力学的稳定性，有效减轻气管插管、手术应激和麻醉及恢复早期血流动力学应答。