药厂反应釜操作规程-原料药反应釜清洗规程

1. 规模不同2. 原料来源不同3. 搅拌方式不同4. 热量的传递方式不同5. 反应器的材质不同r 中试放大的目的r 中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。 r 中试放大的重要性 中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。 中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化风险的有效措施。r 中试放大阶段的任务 1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。2、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。3、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；进行物料衡算。4、设备材质和型号的选择。5、确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式，加料速度对反应的影响。6、搅拌器型式和搅拌速度的考察。7、加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)8、提出“三废”的处理方案；9、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。10、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；11、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。12. 消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。13. 提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。 中试放大的任务 小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。 修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。 r 中试放大的方法 1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。r 进行中试要具备的条件 1、小试收率稳定，产品质量可靠。各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）。2、对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、溶残）；小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；3、必要的材质腐蚀性试验已经完成；4、已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。5、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。r 中试要实现的目标 1、通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。2、证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；3、产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受4、三废处理的方案及措施能为环保部门所接受；5、安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受；6、提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受r 设备的选择与工艺管理的改造 1、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。2、物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。3、离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足。4、根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。5、反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。6、真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？ r 搅拌器形式和搅拌速度的考察 在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。r 搅拌器 按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）反应条件的进一步研究 试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。 r 制冷要求r 对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。带外循环冷却装置的反应釜 工艺流程和操作方法的确定r 要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。r 精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择和确定 设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造过程的任何变化可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变化。r 晶型r 凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。 r 结晶水和溶剂化物 凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。 该类原料药在小试验时应对干燥时所采用的工艺参数进行考察，并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。 残留溶媒 中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。 干燥温度与时间都可以对有关物质（热敏物质）和溶媒残留产生影响。r 中试的工艺验证：3～5批稳定性数据 在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行3～5批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在所选定设备条件下的可靠性和重现性。最终确定各步反应的工艺控制参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性的产品。r 进行物理衡算 当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。对3～5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可靠程度。 r 甲苯磺化过程的物料平衡表物料衡算：原材料消耗定额-产品的原料单耗及成本 对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额 产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。r 每公斤产品的原料单耗及成本核算消耗等额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定 在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。 在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。 r 可控性的回顾 对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。 设定各单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法/质量标准（草案）。 r 投料前的准备： 1、对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。2、做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。3、根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。4、计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。5、生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。7、写好操作规程和安全规程。8、对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。9、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。10、做好应急措施预案和必要的准备工作。 生产过程中的GMP要求： 1、严格按照给定的工艺要求进行生产。2、按照给定的投料系数投料，投料量的计算需要他人复核。3、称料时需要复核原材料是否正确，称量后需他人复核，称量完成后应及时更改物料的状态标识，使其与实际相符、剩余物料放在指定地点。4、及时填写生产设备及现场的的状态标示。5、及时、完整、正确填写生产记录，特别是与小试现象不一致的地方，要做详细的记载6、做好安全防护工作，出现安全问题时，及时汇报，按照应急预防措施正确处理。7、出现与小试不一致的现象时，及时沟通，尽快拿出后续操作方案。8、生产过程中产生的“三废”按规定处理，不能任意排放。9、节约用水、用汽、用电、用冷冻……，生产操作完成后的设备及时关停。r 生产过程注意事项： 1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）。3、注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。4、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5、突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）。6、注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。7、由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。8、对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。9、每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判断。10、正确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。 中试生产完成后的工作： 1、及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各种可重复使用的生产工具的定置存放，生产垃圾的清理，生产现场的整理）。2、生产设备的清洁（连续生产时的清洁，换产品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清洁方式进行清洁）。3、剩余物料的退库。4、及时更换状态标示牌（设备状态、卫生状态）。5、产品入库或按规定放在指定地点。6、废溶液，回收溶剂存放在指定地点，废固体按规定进行处理。7、及时总结，找出小试和中试时的差异，结合检验结果，对中试做一个真实，客观的评价，并提出改进建议，为正式生产打下基础。8、根据中试结果，结合研发时的各种资料，编制（或修订）出符合生产要求的产品工艺规程、工艺验证方案。9、根据工艺规程，结合中试放大时的操作经验，编制（或修订）出在生产上切实可行的操作规程。10、根据工艺规程，操作规程及各种生产文件的要求，编制出符合填写要求的生产记录。11、结合小试和中放的结果，编制出符合要求的清洁规程和清洁记录。12、编制出有明确检验方法，且清洁方式是切实可行的清洁验证方案及验证报告。r 已有标准API中试放大应注意： 1、反应设备改变对反应条件的影响：实验室一般用玻璃仪器（耐酸碱、耐骤冷骤热、热量传导容易）。中试以上规模一般用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究金属离子干扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温，重新确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。2、反应溶剂：中试尽量革除一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速度和收率的影响。3、搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重点研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响。4、热量传导：中试时反应容器增大，搅拌不均匀，不同位置热量不均衡，需提高供热/冷设备的功率和效率，严格检测不同位置的反应温度。另外规模不同甚至可能使热量需求的方向改变。5、原材料、试剂、溶剂的级别：小规模生产一般用分析纯或化学纯；规模化生产一般用工业级原材料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究，有时还需重新成本核算。6、新生成杂质：中试时重点研究。若新杂质量较大，还需定性研究以分析产生原因，并进一步研究减少产生量，必要时制定注册标准加以控制，并考虑新杂质的安全性问题。7、有机溶剂残留量：实验室规模一般用红外干燥或真空干燥箱，很容易控制有机溶剂残留量；中试及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。8、晶型控制：中试和小试相比容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能不同，晶型也可能改变。口服固体制剂的API（尤其是难溶物）应考察中试和小试时的晶型是否一致。9、三废处理：中试以上规模生产时三废生成量成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理。10、申报时应提供中试以上规模样品的研究结果，但很多申报单位仅做实验室规模样品或将实验室规模成比例地简单放大，可能导致修改工艺和质量标准等补充申请。r

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北京匡达制药厂

北京匡达制药厂，位于北京 延庆县 北京市延庆县南菜园开发区一区,成立于，注册资金,年营业额人民币 700 万元/年 - 1000 万元/年，主营制药辅料;

[生产商]　 主营：制造水丸

山东威海 1992-07

山东长清制药厂销售公司

我厂建于1985年，主要生产硫酸钡、湿润烧伤膏、稀土抑菌喷剂。

[经销代理]　 主营：仪器仪表

山东济南

济南市明水制药厂

济南市明水制药厂位于章丘市高新技术开发区，是经国家批准山东省惟一的肌苷原料药定点厂，生产能力和技术水平居国内同行业前列，年产肌苷原料药800吨，占全国总产量的三分之一。企业新上一条年生产40亿粒（片）制剂生产线，可生产片剂、胶囊、颗粒等各种剂型的...

[生产商]　 主营：温度仪表

山东济南

山东临淄制药厂

山东临淄制厂始建于1976年,属中型(一)类企业,省级文明单位,全国最大医药工业企业500强,国家主要输液生产基地,GMP认证企业.拥有总资产1.2亿元,主要生产输液制剂,片剂.胶囊剂,颗粒剂,酊剂,糖浆剂,口服液,原料药等,输液年生产能力一亿瓶,产量居全国同行业前列,产...

[生产商]　 主营：计量标准器具

山东淄博

濮阳市第三制药厂济南分公司

濮阳市第三制药有限公司驻济南办事处是该公司唯一一家集内外贸于一体的销售分公司.在产品的市场开发方面起到了不可替代的关键作用。|公司主要包括阿胶、龟甲胶、鹿角胶等产品。|我们承诺将以最优惠的价格及质量上乘的产品达到您满意。|为了使您满意，我们一直...

[生产商]　 主营：龟甲胶,阿胶,鹿角胶

山东济南

山东省莒南制药厂

供应单硝酸异山梨酯原料药（有批文） 注：07年南京原料药会展位号：F028号 07年CPHI展位号：4T06号 英文名：IsosorbideMononitrate CAS：16051-77-7 分子试：C6H9NO6 分子量：191.14 性状：本品为白色针状结晶或结晶性粉末 标准：国标WS1-(X-029)-2004Z 适应症...

[生产商]　 主营：单硝酸异山梨酯

山东临沂 2009-03

山东新喘宁散制药厂

新喘宁散关于服用《新喘宁散》的体会和意见《新喘宁散》是山东一位农村医生经多年对病人临床观察，并凭着坚毅的意志采用中西药精配的一种专治支气管炎、哮喘、肺气肿以及老年慢性支气管炎的特效药。此药自93年《广西老年知音》杂志社发表推荐以来深受我区内外...

[生产商]　 主营：新喘宁散,神奇喘咳散,强力喘宁散,风湿灵胶囊,新喘宁散,新喘宁散

山东济宁 1993-03

济宁瑞星设备清洗有限公司

设备清洗专家济宁瑞星设备清洗有限公司成立于1998年，是拥有多项自主知识产权，专业从事设备清洗的高新技术企业。经过近几年的快速发展，瑞星公司在清洗及清洗技术领域确立了自己的领先地位。公司成立至今，已先后研制生产了几十种针对不同设备材质、垢质的专...

[服务商]　 主营：液体制药厂,化学清洗,高压水清洗,油脂行业,煤焦化行业,电力发电行业

山东济宁 1998-04

山东省兖州制药厂

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[生产商]　 主营：医药

山东 2009-03

山东长清制药厂

暂未发布相关信息！

[生产商]　 主营：利吉康洁阴洗液

山东济南 2009-03

济南东风制药厂有限公司(华东制药有限公司)

济南东风制药厂有限公司(华东制药有限公司)ViewCount:326-公司名称：济南东风制药厂有限公司(华东制药有限公司)省　　份：山东法　　人：于叔良许可证号：鲁Hzy20010008生产范围：原料药、片剂、胶囊剂、散剂查看****公司产品：复方氧化锌水杨酸散(H37023...

[生产商]　 主营：医药

山东济南

山东瑞阳制药有限公司(沂蒙新华制药厂)

山东瑞阳制药有限公司(沂蒙新华制药厂)(GMP)ViewCount:2035-公司名称：山东瑞阳制药有限公司(沂蒙新华制药厂)(GMP)省　　份：山东法　　人：赵玉山GMP编号：B0456；E2094；鲁F0037；鲁F0065；鲁G0182；G3390；鲁G0210无菌原料药(含青霉素类)、针剂(含青霉素类...

[生产商]　 主营：头孢菌素类

山东淄博

山东仁和堂药业有限公司（原山东省莒南制药厂）

山东仁和堂药业有限公司占地70000平方米，建有符合GMP标准的制剂车间、原料药生产车间及市级企业技术中心（研究所），拥有先进的生产设备及检测仪器，形成了完整的生产、质量保证体系。其中盐酸苯乙双胍、盐酸地芬尼多、去甲斑蝥素、奥沙普秦、丙戊酸钠、甘羟...

[生产商]　 主营：中间体,原料药销售

山东

山东华洋制药有限公司(淄博市淄川第二制药厂)

山东华洋制药有限公司(淄博市淄川第二制药厂)(GMP)ViewCount:183-公司名称：山东华洋制药有限公司(淄博市淄川第二制药厂)(GMP)GMP编号：鲁E0011片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂许可证号：鲁Zz20010264查看****公司产品：6g龙胆泻肝丸(Z19993406)、1g调肝和胃丸...

[生产商]　 主营：益母草颗粒

山东淄博

山东会仙药业集团有限公司(邹平会仙制药厂)

山东会仙药业集团有限公司(邹平会仙制药厂)(GMP)ViewCount:72-公司名称：山东会仙药业集团有限公司(邹平会仙制药厂)(GMP)省　　份：山东法　　人：王心武GMP编号：鲁E0033；鲁F0086颗粒剂、胶囊剂；原料药许可证号：鲁Zz20010112查看****公司产品：5g:50m...

[生产商]　 主营：医药

山东滨州

山东德州医药股份有限公司平原制药厂

山东德州医药股份有限公司平原制药厂(GMP)ViewCount:161-公司名称：山东德州医药股份有限公司平原制药厂(GMP)省　　份：山东法　　人：霍慎强GMP编号：鲁E0034原料药、片剂、胶囊剂、颗粒剂许可证号：鲁Hzy20010155查看****公司产品：颠茄磺苄啶片(H37023...

[生产商]　 主营：盐酸哌唑嗪片

山东德州

山东力诺科峰制药有限公司(原医药工业研究所制药厂)

山东力诺科峰制药有限公司(原医药工业研究所制药厂)(GMP)公司名称：山东力诺科峰制药有限公司(原医药工业研究所制药厂)(GMP)省　　份：山东法　　剂、硬胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂、原料药许可证号：鲁Hzy20010199查看****公司产品：牡蛎碳酸钙片(H3...

[生产商]　 主营：医药

山东济南

山东省济南维尔康生化制药有限公司(济南生物化学制药厂)

山东省济南维尔康生化制药有限公司(济南生物化学制药厂)(GMP)ViewCount:329-公司名称：山东省济南维尔康生化制药有限公司(济南生物化学制药厂)(GMP)GMP编号：C0765；鲁F0108小容量注射剂、冻干粉针剂；片剂、颗粒剂、胶囊剂、原料药许可证号：鲁Hzy20010202查...

[生产商]　 主营：医药

山东济南

东齐都药业有限公司(原临淄制药厂)

山东齐都药业有限公司(原临淄制药厂)(GMP)ViewCount:492-公司名称：山东齐都药业有限公司(原临淄制药厂)(GMP)省　　份：山东法　　人：郑家晴GMP编号：B0621；C1143；鲁F0122；G3344原料药；大容量注射剂(含抗肿瘤药、玻动输液瓶、多层挤输液袋)、胶囊剂(三车...

[生产商]　 主营：口服维D2葡萄糖

山东淄博

潍坊制药厂有限公司

山东潍坊制药厂有限公司拥有注射用水针剂、注射用粉针剂、片剂、胶囊剂和原料药等五个现代化专业药物生产车间，全部通过国家 GMP 认证，其中原料药车间还分别于 1998 年和 2004 年两次通过美国 FDA 验收，是国内最早通过美国 FDA 验收的卡托普利原料药生产企业...

[生产商]　 主营：盐酸肼屈嗪,卡托普利,吉非罗齐,乙酰谷酰胺,盐酸肼屈嗪严,赖诺普利

山东潍坊

山东健康药业有限公司（原济南东风制药厂）

山东健康药业是由原济南东风制药厂有限公司改制而来的，是由健康元集团、济南东风制药厂有限公司、香港天诚实业有限公司等五家公司共同投资成立的中外合资企业。　　公司目前可生产片剂、膏剂、酊水剂、软胶囊、粉散剂、药用原料等12种剂型120余种产品。其中新...

[生产商]　 主营：枸橼酸他莫昔芬片,磺胺嘧啶银,双氯芬酸钠凝胶,尼索地平缓释片,吲达帕胺胶囊,新肤螨灵软膏

山东济南 2003-08

山东省莒南制药厂原料外贸科

山东省莒南制药厂始建于一九七八年.建有符合GMP标准的制剂车间\原料药生产车间及市级企业技术中心，拥有先进的生产设备及检测仪器，形成了完整的生产，质量保证体系。

[生产商]　 主营：盐酸地芬尼多,去甲斑蝥素,白葡萄球菌粉,盐酸米安色林,甘羟铝,盐酸苯乙双胍

山东

山东省泰安制药厂

山东省泰安制药厂成立于1968年，隶属于新汶矿业集团，位于闻名遐迩的泰山脚下，泰安高新技术开发区，交通便利，优雅的自然环境得天独厚。|　　|　　为适应国家对药品生产企业GMP认证的要求，2001年投资对大容量注射剂分厂按照GMP标准进行了改造，并于2002年6月...

[生产商]　 主营：氯贝酸铝,西洛他唑片,感冒退热颗粒,甲磺酸培氟沙星注射液,葛根素注射液,脂降宁片

山东

青岛峻通信息产业有限公司市场部

虹凯集团成立于1990年，主要以海洋工程为基础，信息产业劳务外派为主体，先国内后国外，十五年的时间已经发展成为劳动密集型、技术密集型、集设计、制造、安装、检验、修理等配套的大型跨国公司。峻通信息产业公司是其下属的子公司之一，原为虹凯集团的系统集...

[生产商]　 主营：制药厂,专业服装版ERP,通用版ERP,各类管理软件,财务软件

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安丘康润环保设备有限公司

安丘康润环保设备有限公司是一家经国家相关部门批准注册的企业。安丘康润环保设备有限公司凭着良好的信用、优良的服务与多家企业建立了长期的合作关系。安丘康润环保设备有限公司热诚欢迎各界朋友前来参观、考察、洽谈业务。 本公司主要经营：臭氧发生器及配...

[生产商]　 主营：制药厂专用,臭氧发生器及配套设备,二氧化氯发生器及配套设备,次氯酸钠投加系统,水处理设备及配件,食品厂专用

山东潍坊

山东星辉二手油脂设备购销公司

山东星辉二手油脂设备销售公司已有十多年的经营历史，企业位于风景秀丽的水泊梁山脚下,东临巍巍泰山,西有京九铁路,京杭大运河贯穿南北,水、陆、空交通发达，邮电通讯便捷，所有二手设备应有尽有，国产名牌产品，产品现货供应，以信誉求发展，以质量求生存是...

[生产商]　 主营：制药厂,倒闭植物油厂,化工厂,油脂厂等,二手油脂加工设备

山东 1968

山东梁山二手化工设备公司

山东梁山二手化工设备公司是一家专业的化工设备、酒精厂设备、制药厂设备、淀粉厂设备、饲料厂设备、化肥厂设备、油脂厂设备、硼酸厂设备、二手卧螺离心机、闪蒸干燥机、过滤机、反应釜私营独资企业，山东梁山二手化工设备公司致力于打造中国最大、最专业的化...

[生产商]　 主营：制药厂设备,化工设备,酒精厂设备,淀粉厂设备,饲料厂设备

山东济宁 1999

菏泽悦服制药厂

菏泽天一悦服制药厂，是一家以生产药品为主的生产厂家。其生产的特效脚气药克菌跞具有疗效好、见效快、可以根治、不易复发的特点。受到了广大脚气患者的青睐。

[生产商]　 主营：主营行业,药膏,特效脚气药

山东菏泽

长清制药厂

长清制药厂，位于山东 山东省济南市长清区后三,成立于，注册资金,年营业额人民币 700 万元/年 - 1000 万元/年，主营西药; 外科用药;

[生产商]　 主营：湿润烧伤膏

山东

威海市鑫泉制药厂

威海市鑫泉制药厂，位于山东 威海市 山东省威海市环翠区温泉江家寨,成立于，注册资金,年营业额人民币 2000 万元/年 - 3000 万元/年，主营西药;

[生产商]　 主营：化学药品

山东威海

新泰市鲁抗赛特制药厂

新泰市鲁抗赛特制药厂，位于山东 新泰市 山东省新泰市小洼村向阳路,成立于，注册资金,年营业额人民币 2000 万元/年 - 3000 万元/年，主营制药辅料;

[生产商]　 主营：药品

山东

济南三株福尔制药有限责任公司原金泰第二制药厂

济南三株福尔制药有限责任公司(原金泰第二制药厂)(GMP)ViewCount:99-公司名称：济南三株福尔制药有限责任公司(原金泰第二制药厂)(GMP)省　GMP编号：鲁F0100片剂、颗粒剂、口服液、丸剂(浓缩丸)、硬胶囊剂许可证号：鲁HzZz20010188

[生产商]　 主营：吲哚美辛肠溶片

山东济南

山东泰安红旗制药厂

山东泰安红旗制药厂，位于山东 泰安市 山东省泰安市泰山区财源,成立于，注册资金,年营业额人民币 700 万元/年 - 1000 万元/年，主营制药辅料;

[生产商]　 主营：感冒清热冲剂CO大青叶合剂新CO大青叶片

山东泰安

山东龙口第二制药厂

山东龙口第二制药厂，位于山东 龙口市 山东省龙口市龙口发电厂东路,成立于，注册资金,年营业额，主营其他未分类;

[生产商]　 主营：药品

山东

山东省齐鲁制药厂平阴分厂

山东省齐鲁制药厂平阴分厂，位于山东省 平阴县 平阴县城青龙路21号,成立于，注册资金,年营业额，主营农药原药; 其他未分类;

[生产商]　 主营：浏阳霉素乳油,阿维菌素乳油

山东

威海希波制药厂有限责任公司

威海希波制药厂有限责任公司，位于山东 威海市 山东省威海市环翠区科技路,成立于，注册资金,年营业额人民币 2000 万元/年 - 3000 万元/年，主营西药;

[生产商]　 主营：药品生产

山东威海

德州医药股份有限公司德州制药厂

德州医药股份有限公司德州制药厂，位于山东 德州市 山东省德州市德城区三八路136号,成立于，注册资金,年营业额人民币 2000 万元/年 - 3000 万元/年，主营西药;

[生产商]　 主营：片剂输液粉针

山东德州

威海海洋生物制药厂

威海海洋生物制药厂，位于山东 荣成市 山东省荣成市崖头镇荣宁社区,成立于，注册资金,年营业额人民币 700 万元/年 - 1000 万元/年，主营制药辅料;

[生产商]　 主营：西药

山东

齐鲁制药厂平阴分厂

由齐鲁制药集团投资兴建的一座现代化抗生素原料药独资企业，目前生产兽用药、农用药两大类十几个品种

[生产商]　 主营：阿维菌素,金霉素钙,抗生素,马杜拉霉素,农用药,兽用药

山东济南 2009-03

微山湖医药化工集团有限公司制药厂

山东微山湖医药化工集团有限公司是省经委、省工商局批准成立的，集化工、医药、印刷、商贸于一体的中型企业集团，由化肥厂、制药厂、印刷厂、福兴公司四个法人企业和若干个分支机构组成，总资产1.09亿元，职工1200余人。多年来，我们在上级党委、政府的正确领...

[生产商]　 主营：农林牧副渔

山东

济南生物化学制药厂

济南生物化学制药厂，位于山东 山东省济南市历城区华山镇工业北路303号,成立于，注册资金,年营业额人民币 2000 万元/年 - 3000 万元/年，主营西药;

[生产商]　 主营：制造加工生化药品

山东

山东沂蒙新华制药厂建筑安装公司

山东沂蒙新华制药厂建筑安装公司，位于山东 沂源县 山东省沂源县二郎山路8号,成立于，注册资金,年营业额人民币 700 万元/年 - 1000 万元/年，主营工程承包; 其他未分类;

[生产商]　 主营：建筑业

山东

枣庄市台儿庄区人民医院制药厂

枣庄市台儿庄区人民医院制药厂，位于山东 山东省枣庄市台儿庄区华兴路,成立于，注册资金,年营业额人民币 700 万元/年 - 1000 万元/年，主营西药;

[生产商]　 主营：制剂

山东

济南制药厂平阴分厂劳动服务中心

济南制药厂平阴分厂劳动服务中心，位于山东省 济南市 山东省济南市平阴县青龙路6号,成立于，注册资金,年营业额，主营气体;

[生产商]　 主营：氧气回收

山东济南

山东临淄制药厂劳动服务公司

山东临淄制药厂劳动服务公司，位于山东省 淄博市 山东省淄博市临淄区辛店永流路28号,成立于，注册资金,年营业额，主营其他未分类;

[生产商]　 主营：橡胶

山东淄博

山东金泰集团股份有限公司济南金泰制药厂

山东金泰集团股份有限公司济南金泰制药厂，位于山东 山东省济南市历城区山大北路56号,成立于，注册资金,年营业额人民币 2000 万元/年 - 3000 万元/年，主营西药;

[生产商]　 主营：药品制剂

山东

临清康宁药业有限公司(原临清东风制药厂)

东康宁药业有限公司(原临清东风制药厂)(GMP)ViewCount:128-公司名称：东康宁药业有限公司(原临清东风制药厂)(GMP)省　　份：山东法大容量注射剂；大容量注射剂许可证号：鲁Hz20010268查看****公司产品：10ml地巴唑片(H37021615)、0.3g对乙酰氨基酚片(H370...

[生产商]　 主营：医药

山东聊城

济宁华能制药厂

华能药业是山东鲁华能源集团投巨资兴建的，定位于生物制药、中西药、保健产品、生物工程、生态领域的研究、开发、生产、经营、对外合作为一体的高新技术企业，已取得药品GMP和保健食品GMP认证。公司下设华能生科有限公司、华能制药厂、华能医药研究所及健康酒...

[生产商]　 主营：丹参舒心胶囊,风湿定胶囊,消渴降糖胶囊

山东济宁

山东潍坊制药厂有限公司

山东潍坊制药厂有限公司，位于山东 潍坊市 北宫西街141号,成立于，注册资金,年营业额，主营中成药; 保健食品; 制药辅料; 原料药; 其他未分类;

[生产商]　 主营：生产,销售

山东潍坊

山东省平原制药厂

山东省平原制药厂机构代码：工商登记：通讯地址：山东省德州市平原县立交东路1号邮政编码：253100经营范围：化学原料药、化学药品、医药制剂。经营性质：制造商进出口经营权：成立年份：1994年雇员人数：218注册资本：企业上年出口额：法人代表：企业网址：ht...

[生产商]　 主营：化学原料药,化学药品,医药制剂

山东德州

广西中医学院制药厂

广西中医学院制药厂是高校企业，建厂于1971年，30多年来依靠高校的强大科技后盾研发高新产品和锐力开拓市场，目前已发展成为资产过亿的国家药品GMP认证企业 、中成药专业生产企业，国家高新技术企业。目前企业总部占地35亩,新建科技工业园基地占地350亩,拥有...

[生产商]　 主营：复方扶芳藤合剂,芒果止咳片,龙血竭

山东济南 1971

济南高华制药厂

济南高华制药厂是开发区高新技术企业之一，隶属于济南高新技术产业开发建设总公司，自1995年正式建厂以来，已投入资金近5000万元，并已通过国家GMP认证，是一个正规化、现代化的制药企业。我厂现有合成、片剂、软膏三个生产车间，布局合理、设备先进，人员齐备...

[生产商]　 主营：制药

山东济南

济南齐鲁制药厂

齐鲁制药厂创建于1958年,经过最近二十年的快速发展,已成为一个拥有六个分厂、九个销售子公司、一个合资企业,集新药研究能力、制剂研究、抗生素发酵、化学合成和基因工程、生物制药能力于一身的大型制药企业,其新药开发,生产基地以及完善的销售体系所形成的系统...

[生产商]　 主营：医用药品

山东济南

青岛第六制药厂(有限责任公司)

青岛第六制药厂(有限责任公司)，位于山东 即墨市 山东省即墨市普东镇任家屯,成立于，注册资金,年营业额人民币 700 万元/年 - 1000 万元/年，主营生物制品; 其他未分类;

[生产商]　 主营：海生素

山东

齐鲁兴华制药厂(原济南制药厂)

齐鲁兴华制药厂(原济南制药厂)(GMP)ViewCount:653-公司名称：齐鲁兴华制药厂(原济南制药厂)(GMP)省　　份：山东法　　人GMP编号：D1426；鲁F0081片剂(含抗肿瘤药物)；原料药许可证号：鲁Hyz20010295查看****公司产品：卡马西平片(H37021327)、卡莫氟(H109...

[生产商]　 主营：医药

山东济南

烟台北方制药厂

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[生产商]　 主营：医药

山东烟台 2009-03

湖南安信制药厂

湖南安信制药厂位于美丽的浏阳河畔，浏阳生物医药园区，厂区环境优美。湖南安信制药有限公司始建于一九八七年，厂区占地面积136亩，就近可开发面积约50000m2，建筑面积约36000m2，现有职工360多人，其中技术人员达60余人。主要产品：片剂，颗粒剂，散剂，外用...

[生产商]　 主营：中药,西药,儿科产品

山东济南

吉林显锋科技制药厂

[生产商]　 主营：otc,抗生素

山东

山东烟台西苑制药厂

山东烟台西苑制药厂，位于山东 山东省烟台市福山区福海路1001号,成立于，注册资金,年营业额人民币 2000 万元/年 - 3000 万元/年，主营西药;

[生产商]　 主营：药品

山东

山东省微山湖制药厂

山东省微山湖制药厂，位于山东 微山县城 新河北街27号,成立于，注册资金,年营业额人民币 1000 万元/年 - 5000 万元/年，主营中成药; 制药辅料; 其他未分类;

[生产商]　 主营：

山东

所在地 成立时间

山东金木机械制造有限公司

山东金木机械制造有限公司是竹胶合板设备、刨花板生产线、热压机、预压机、旋切机、铺装机、涂胶机、裁边机、粉碎、生产线电器自动化设计制作安装调试根据客户需求定制PLC控制系统、伴胶机、削片机等产品专业生产加工的有限责任公司,公司总部设在山东省聊城市...

[生产商]　 主营：竹胶合板设备,刨花板生产线,热压机,预压机,旋切机,铺装机

山东

一、贷款api报备是什么

贷款api报备是一种申请表，这种申请表与合同相似，申请表的内容除了写个人信息之外，还明确了甲乙双方的利益、要求、目的、时间等等。一般情况下，贷款平台不会要求用户填写贷款api报备，因为该报备填写的内容十分细，比如姓名、年龄、身份证号、手机号、实名等等。如果有打电话要求贷款api报备需要警惕，可能是骗子利用此手段来获取信息。

二、金融里的api是什么

api

应用程序接口

api(applicationprogramminginterface,应用程序编程接口)是一些预先定义的函数，目的是提供应用程序与开发人员基于某软件或硬件的以访问一组例程的能力，而又无需访问源码，或理解内部工作机制的细节。api除了有应用“应用程序接口”的意思外，还特指api的说明文档，也称为帮助文档。另外，也是美国石油协会、空气污染指数、医药、空中位置指示器的英文简称。

三、贷款api报备是什么

贷款api报备是一种申请表，这种申请内容除了写个人信息之外，还明确了甲乙双方的利益、要求、目的、时间等等。

一般情况下，贷款平台不会要求用备填写的内容十分细，比如姓名、年龄、身份证号、手机号、实名等等。如果有打电话要求贷款api报备需要警惕，可能是骗子利用此手段来获取信息。

四、在制药行业中，小试什么意思？小试主要解决什？

1.规模不同2.原料来源不同3.搅拌方式不同4.热量的传递方式不同5.反应器的材质不同中试放大的目的中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。中试放大的重要性中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化风险的有效措施。中试放大阶段的任务1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。2、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。3、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；进行物料衡算。4、设备材质和型号的选择。5、确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式，加料速度对反应的影响。6、搅拌器型式和搅拌速度的考察。7、加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)8、提出“三废”的处理方案；9、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。10、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；11、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。12.消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。13.提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。中试放大的任务小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。中试放大的方法1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。进行中试要具备的条件1、小试收率稳定，产品质量可靠。各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）。2、对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、溶残）；小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；3、必要的材质腐蚀性试验已经完成；4、已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。5、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。中试要实现的目标1、通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。2、证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；3、产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受4、三废处理的方案及措施能为环保部门所接受；5、安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受；6、提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受设备的选择与工艺管理的改造1、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。2、物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。3、离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足。4、根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。5、反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。6、真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？搅拌器形式和搅拌速度的考察在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。搅拌器按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）反应条件的进一步研究试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。制冷要求对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。带外循环冷却装置的反应釜工艺流程和操作方法的确定要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择和确定设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造过程的任何变化可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变化。晶型凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。结晶水和溶剂化物凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。该类原料药在小试验时应对干燥时所采用的工艺参数进行考察，并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。残留溶媒中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。干燥温度与时间都可以对有关物质（热敏物质）和溶媒残留产生影响。中试的工艺验证：3～5批稳定性数据在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行3～5批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在所选定设备条件下的可靠性和重现性。最终确定各步反应的工艺控制参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性的产品。进行物理衡算当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。对3～5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可靠程度。甲苯磺化过程的物料平衡表物料衡算：原材料消耗定额-产品的原料单耗及成本对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。每公斤产品的原料单耗及成本核算消耗等额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。可控性的回顾对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。设定各单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法/质量标准（草案）。投料前的准备：1、对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。2、做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。3、根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。4、计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。5、生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。7、写好操作规程和安全规程。8、对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。9、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。10、做好应急措施预案和必要的准备工作。生产过程中的GMP要求：1、严格按照给定的工艺要求进行生产。2、按照给定的投料系数投料，投料量的计算需要他人复核。3、称料时需要复核原材料是否正确，称量后需他人复核，称量完成后应及时更改物料的状态标识，使其与实际相符、剩余物料放在指定地点。4、及时填写生产设备及现场的的状态标示。5、及时、完整、正确填写生产记录，特别是与小试现象不一致的地方，要做详细的记载6、做好安全防护工作，出现安全问题时，及时汇报，按照应急预防措施正确处理。7、出现与小试不一致的现象时，及时沟通，尽快拿出后续操作方案。8、生产过程中产生的“三废”按规定处理，不能任意排放。9、节约用水、用汽、用电、用冷冻?，生产操作完成后的设备及时关停。生产过程注意事项：1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）。3、注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。4、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5、突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）。6、注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。7、由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。8、对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。9、每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判断。10、正确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。中试生产完成后的工作：1、及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各种可重复使用的生产工具的定置存放，生产垃圾的清理，生产现场的整理）。2、生产设备的清洁（连续生产时的清洁，换产品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清洁方式进行清洁）。3、剩余物料的退库。4、及时更换状态标示牌（设备状态、卫生状态）。5、产品入库或按规定放在指定地点。6、废溶液，回收溶剂存放在指定地点，废固体按规定进行处理。7、及时总结，找出小试和中试时的差异，结合检验结果，对中试做一个真实，客观的评价，并提出改进建议，为正式生产打下基础。8、根据中试结果，结合研发时的各种资料，编制（或修订）出符合生产要求的产品工艺规程、工艺验证方案。9、根据工艺规程，结合中试放大时的操作经验，编制（或修订）出在生产上切实可行的操作规程。10、根据工艺规程，操作规程及各种生产文件的要求，编制出符合填写要求的生产记录。11、结合小试和中放的结果，编制出符合要求的清洁规程和清洁记录。12、编制出有明确检验方法，且清洁方式是切实可行的清洁验证方案及验证报告。已有标准API中试放大应注意：1、反应设备改变对反应条件的影响：实验室一般用玻璃仪器（耐酸碱、耐骤冷骤热、热量传导容易）。中试以上规模一般用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究金属离子干扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温，重新确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。2、反应溶剂：中试尽量革除一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速度和收率的影响。3、搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重点研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响。4、热量传导：中试时反应容器增大，搅拌不均匀，不同位置热量不均衡，需提高供热/冷设备的功率和效率，严格检测不同位置的反应温度。另外规模不同甚至可能使热量需求的方向改变。5、原材料、试剂、溶剂的级别：小规模生产一般用分析纯或化学纯；规模化生产一般用工业级原材料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究，有时还需重新成本核算。6、新生成杂质：中试时重点研究。若新杂质量较大，还需定性研究以分析产生原因，并进一步研究减少产生量，必要时制定注册标准加以控制，并考虑新杂质的安全性问题。7、有机溶剂残留量：实验室规模一般用红外干燥或真空干燥箱，很容易控制有机溶剂残留量；中试及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。8、晶型控制：中试和小试相比容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能不同，晶型也可能改变。口服固体制剂的API（尤其是难溶物）应考察中试和小试时的晶型是否一致。9、三废处理：中试以上规模生产时三废生成量成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理。10、申报时应提供中试以上规模样品的研究结果，但很多申报单位仅做实验室规模样品或将实验室规模成比例地简单放大，可能导致修改工艺和质量标准等补充申请。