原料药产量-原料药的最大日剂量

绞股蓝又名七叶参，五叶参、七叶胆，甘茶蔓等。它属草本攀援植物，生长在我国云南，广 西及长江以南等地。绞股蓝草含有80多种人参皂甙，其中11种皂甙是高丽参的3倍，含18种氨 基酸，多种微量元素，丰富的维生素，果酸等。由于绞股蓝草的独特抗病毒，消炎作用及显著 的提高机体免疫能力，延长细胞寿命的功能而被人们誉为南人参的美名。 我单位生产的绞股蓝茶原料全部选用正宗高山雾气缠绕之环境，天然生长的嫩绿绞股蓝鲜叶枝， 经特种科学技术工艺精细加工制成，并经过严格的杀菌程序。 适宜人群:1、心脑皿管疾病:高血压，高血脂。2、神经系统疾病:(头痛，失眠，疲劳，健忘，)。 3、胃肠功能失调:肥胖，便秘，助消化。4、慢性支气管炎，支气管哮喘,5、内分泌失调，糖尿病。6、增强体质、可预防感冒。

“南方人参”“抗癌新秀”绞股蓝

绞股蓝[gynostemma pentaphyllum(thunb)mak]系双子叶纲葫芦科绞股蓝属植物。中药名为七叶胆。在日本，被誉为“福音草”。内含多种对人体有益的皂甙、维生素和氨基酸。研究表明，绞股蓝活性成份具有降血脂、降血糖、抗肿瘤、抗衰老、保护肝脏及增强肌体免疫功能等作用。对高脂血症、高血压、冠心病等心血管系统疾患、糖尿病、肿瘤等病症具有良好的防治效果。制作保健饮品饮用，味道纯正且极具保健价值，长期饮用无毒副作用，被誉为中国“南方人参”“抗癌新秀”…(湖北医科大学科学研究处)

祖国医学认为，绞股蓝味苦、性寒、无毒。民间多用于消炎解毒、止咳祛痰，产区群众在夏季采其茎叶煎水作清凉饮料。1972年，云南省曲靖地区中西医结合小组首次将绞股蓝应用于临床，每日剂量2.5-3克，每日3次水煎服，10日为一疗程，共治疗老年慢性气管炎537例。其中临床治愈25例，显效133例，好转266例，总有效率79%，一般无副作用。

日本生物学会名誉会长、德岛文大学生药研究所所长竹本长松教授和近畿大学东洋医学研究所有地滋教授等闻讯，立即投入研究。竹本教授服用绞股蓝茶剂时，无意中治好了自己的多年顽疾偏头痛;他周围的患者也跟着服用，结果偏头痛亦霍然而愈。这件事很快不胫而走，传遍了日本。

据化验分析，绞股蓝除含有甾醇、糖份、色素外，还有50多种皂甙，包括四环三萜化合物，其中七叶胆皂甙ⅲ、ⅳ、ⅶ、?四种，分别与人参皂甙rb1、rb3、rd、f2是同一物质;其酸水解产物与人参皂甙的酸水解产物--人参二醇具有相同的理化性质。这在非五加科的植物中是非常罕见的，因而被誉为“第二人参”。

1982年，日本学者小田岛肃夫等的实验表明，七叶胆皂甙对肝癌、肺癌、子宫癌、皮肤癌等癌细胞的增殖，有明显的抑制作用。日本药理试验和临床应用证实，绞股蓝不仅对人体有滋补、镇静、催眠、抗紧张、促食欲、降血脂、降胆固醇、降转氨酶、延缓衰老等作用，还能防止正常细胞癌化并使癌细胞转化为正常细胞。临床上可用于肺癌、胃癌、肝癌、食道癌、胆囊癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和子宫癌等20多种癌症，还能防治心血管疾病，改善肥胖症，防治乙型肝炎、肝硬化、胃和十二指肠溃疡，治疗偏头痛、白发、失眠症、不定愁诉症等。从而展现了广阔的药用前景。

日本人叫它“甘茶蔓”、“神仙草”，从中国大量收购,加工以后,以每公斤180美元的高价在国际市场上出售。

(一)概述

绞股蓝〔gynostemmna pentaphullum (thumb.)makino.]为葫芦科植物，全草入药，能止咳平喘，主治咳嗽。慢性支气管炎。其含有与人参皂甙相类似的化学成分，有抗癌、保健等多方面功效。分布在长江流域以南各省及陕西南部，是工业原料药。在南方、陕西、山东、北京等也有种植。另外同属几种皂甙含量较高的植物如光叶绞股蓝「gyno-stemma laxum (wall)cogn.」毛绞股蓝「g.pubescens(gagnep)c.y.wu」、广西绞股蓝(g.gunagxiense x.x chen et d.h.qin)、扁果绞股蓝g.compressum x.x.chen etd.r.lians等也有引种栽培。

(二)植物特性

绞股蓝为多年生草质藤木，长100~150厘米。根状茎细长横走，长50~100厘米，直径租者可达1厘米，有分枝或不分枝，节上生须根。茎细长，节部具有疏生细毛。叶互生，常5叶组成鸟趾状复叶，稀3叶或7叶，小叶卵状长椭圆形或卵形，有小叶柄，先端圆钝或短尖，基部楔形，下面脉上生有短毛，两侧小生叶成对，着生于同一小柄上。夏季开黄绿花，圆锥花序腋生，疏松，长9~15厘米;花单性，雌雄异株，花萼细小，花冠裂片披针形，先端尾状长尖，长约2毫米。浆果圆形，黑绿色，种子长椭圆形，有皱纹。

(三)生长特性

野生绞股蓝生长山地林下、水沟旁、山谷阴湿处。喜荫蔽环境，上层覆盖度约50%-80%，通风透光，富含腐殖质壤土的沙地、沙壤土或瓦砾处。中性微酸性土或微碱性土都能生长。

3月下旬到4月上旬萌发出土，4~8月为生长旺盛期，7~9月开花，10~11月下旬至12月上旬经霜打后枯萎，地下部分宿存休眠。

种子繁殖及根茎繁殖的绞股蓝，前期生长缓慢，干物质积累较少，秋季湿润凉爽，生长旺盛，秋末冬初一次性收获，每公顷收干茎叶3750千克左右;根茎田间越冬，第二年生长很快，6月上旬收割地上茎，公顷产干茎叶1500多千克。秋季加强田间管理，促使绞股蓝快速生长，初冬还可第二次收获绞股蓝干茎叶3000多千克。

(四)栽培技术

1.选地整地

绞股蓝喜荫湿环境，忌阳光曝晒，所以，在引种时应选择近山、低丘森林地带防护林、绿化林、农家房前屋后及篱笆等一切间苗处种植;农田种植应选疏松肥沃的沙质壤上，排水良好，灌溉方便的地方。大田种植可套种玉米、油菜、果树等作物。

如果选择森林地，森林过于茂密，可进行疏林，去掉乔木层少量树叉，使荫蔽度保持在70%左右，中间灌木层基本上不加砍伐。地面每隔2米按地等高线方向开种植畦，畦宽100~150厘米，每畦种2行。整地时每公顷施磷酸二铵150千克，土杂肥75000干克。大田种植地整好后可搭150~200厘米高的棚，上面盖秸秆等物。

2.繁殖方法

分种子繁殖和根茎繁殖，在实际生产中多采用根茎繁殖，极少数用种子繁殖。

(1)种子繁殖

10~11月来种，采收方法是当果皮变蓝黑色时果实成熟，用风选法除去果壳收起种子，随收随播，或者贮藏到翌年3~4月中旬播种。春播播前要用温水浸种8~10小时，捞出后稍晾，再按行距60厘米开深1~2厘米的沟，将种子均匀播下，覆土1~2厘米;或按行距60厘米，穴距20-25厘米播种，每穴5-7粒，覆土1.5~2厘米，顺行覆盖地膜，膜下垫一行玉米秆。注意调整膜内气温不可超过35℃，否则不利出苗。苗高10厘米时进行移栽。

(2)根茎繁殖

种根越冬，在北方冬季寒冷地区多采用坑藏法，在南方冬季温暖的地方常采用田间越冬法。

坑藏:绞股蓝地上部分收获后，挖出地下根茎，开宽1米，深60~80厘米，长度根据根茎的长度而定，下面铺约10厘米左右厚一层湿沙，然后将20厘米种根层与5厘米沙层相间铺入，再在上面盖30厘米以上的土层，即可安全越冬。

在田间越冬的绞股蓝地上部分采收后，施1次土肥，上盖地膜，再盖麦秸，即可越冬。

第二年3~4月中下旬将越冬后的根茎刨出，剪成6~10厘米长的小段，每段保留2个节以上，再按行株距35~50厘米*15~35厘米栽植或在畦中开3厘米深沟，将种根头尾相近顺次放人沟中，覆土正平，顺行覆盖地膜，进行育苗。

(3)扦插繁殖

4~5月中旬或秋季雨季，取无病植株的强壮的茎枝，截成13~30厘米的茎段，作种苗，按行株距10厘米左右扦插，最初几天适当遮荫，成活后，当年或次年移栽定植。用3*10的-5次方的abt生根粉液处理绞股蓝茎枝，可使扦插成活率达98%，并促进生根和生长。

(4)移栽

无论种子育苗无性繁殖育苗，均按行距35~60厘米*15厘米栽植，裁后浇水，以利成活。栽植时间以4月下旬以前为宜，愈早愈好。

3.田间管理

(1)除草

在幼苗未封行前，要经常除草。

(2)施肥

5月上中旬每公顷施尿素75千克，复合肥187.5千克;6月下旬至7月上旬再按上述用量施1次肥;11月份第二次收割后施越冬肥，以有机肥为主。

(3)浇水

当气温上升至15℃左右时，多数种苗已长出地面，将薄膜打孔，露出幼苗，在接近全苗时除去地膜。在整个生长过程中保持土壤湿润，土壤干旱时，及时浇水。

(4)搭架遮荫

绞股蓝忌阳光直射，可在播种时间种玉米等高秆作物，或用竹竿搭1.5米高的遮荫，上盖玉米秆。苗长30~50厘米时，人工辅助上架，7月卜旬应除去遮荫物，只留竹架。

4.病虫害防治

(1)白绢病(sclerotium rolfsii sacc.)可使绞股蓝根、茎叶均发病，多在夏秋季发生。发病初期主要侵染贴地或近上表的植株茎段，后逐渐扩展到叶部。病茎、病根呈褐色，并长有白色丝绢状菌丝体，菌丝体呈辐射状。被害病林萎，最后溃烂，亡。枯根茎仅剩下木质化纤维组织，极易从土中拔起。天气潮湿时，病株周围出现许多初为乳白色，渐为米**，后呈黄褐色的油菜籽状菌核。

防治方法:①选林地或未种过白术地的种植;宜从健康无病的母株上取茎选苗，避免从发病地或发病菌床移苗栽种。②合理密植，精心管理，以50厘米*20厘米的行珠距为宜，有条件时最好插杆搭架，以利通风透光，减少发病率。③拔除病株及时烧毁，并用石灰粉消毒病穴。④用70%百菌清600~800倍液;50%克菌丹400~500倍液成25%萎锈灵500~1000倍液喷雾防治，每7~10天1次，连续2~3次。

(2)白粉病

其病原菌为erysiphe cicbroearum dc.和sphaerothetothca(schl.)poll.自苗期至收获期都有发生，生长后期更易发病。主要发生在叶面上，初在叶片上出现白色纤细的霉点，后逐渐向四周扩展，形成霉斑，湿度较大时，致整张叶面布满白色粉状物。发病严重时，叶面泛黄，卷黄，但不脱落。至秋季，霉斑变为**，出现许多先**，后为黑色的小粒点。

防治方法:①清洁田园，收获后清除病残株，烧毁或集中作堆肥;苗期及生长期避免偏施氮肥，适施磷、钾肥，促使植株生长健壮，提高抗病力。②用50%托布津500~800倍液喷雾防治，每7~10天1次，连续2~3次。

(3)叶斑病(catenulania sp.)是一种真菌病。多在5~7月发病。发病由叶缘或叶尖开始，先为水渍状，渐向中心扩展，渐出现**枯斑。发病严重，温度较高时叶片腐烂、脱落。

防治方法同白粉病。

(4)三星黄萤叶甲〔paridea angulicollis(mostschulsky)]为主要食叶害虫。幼虫和成虫都喜食嫩芽、嫩叶，造成叶片缺刻、孔洞，严重时成片叶子几乎被食尽，仅剩茎条。

防治方法:①冬春苗枯时节，清除地面枯枝落叶、杂草，以减少虫口基数。②用50%辛硫磷或40%乐果1500倍液，或90%敌百虫1000倍液喷雾防治，每7天1次，连续2~3次。

(5)小地老虎(agrotis ipsilon hufnagel)以幼虫咬食植株，造成缺株断垄。

防治方法:①冬春铲除地面杂草、枯枝落叶，消灭越冬幼虫和蛹。②人工捕杀。③苗期幼虫发生或用50%辛硫磷1000~1500倍液喷雾或浇穴。

(6)蛴螬

以铜绿丽金龟(anomala corpulenta motschulsky)幼虫为主。在苗期咬断嫩茎，植株生长期在根部取食，使植株逐黄萎，严重时枯。

防治方法:①冬春铲除杂草，中耕翻土，消灭越冬虫口。②施用腐熟土肥，施后覆土，减少产卵机会。③7~8月成虫盛发期，晚间点灯诱杀。④危害或用50%辛硫磷1500倍液浇灌。

(7)灰巴蜗牛〔bradybeand raodia(benson)]成贝或幼贝取食叶片，造成缺刻、孔洞，并舐断嫩茎。

防治方法:①在日出前或雨后捕捉幼贝或成贝。②冬季清除地内杂草或沟内堆草诱杀。③在苗期喷1%石灰水或每公顷撒施60~75千克茶籽饼防治。

(8)蛞蝓

以成体或幼体舐食叶、茎芽，造成缺刻，爬过的叶面、茎上留下一条银白色痕迹，影响植株的光合作用。

防治方法:①冬季苗枯期翻上直晒。②人工捕杀。③收获后，用菜叶、杂草堆在沟内诱杀。④在种有绞股蓝的棚架。栅栏下部、树基背光潮湿处，撒施石灰粉，或用3%石灰水喷杀。

(五)采收加工

种一次可收多年。一般每年可收2次。第一次在6月中下旬至7月上旬收获。收获时用镰刀剪收离地面10厘米以上的茎叶，去除杂质，阴干即可。第二次在10月下旬采收，可齐地面割取;要收种的植株可待果实变黑时，先收种子再收茎叶。植株割下，切成15厘米长的段，置阴凉通风处明干，不可暴晒，以免影响光泽。一般年公顷产干货3000~3750千克，丰产者达6000千克。参考资料:金清澄瑞普健康网

执业药师《法规》每日一练-2019天津医考（2019.9.16）

　[摘要] 目的：建立新药的细菌内毒素检查方法。方法：采用鲎试验检查法对新药中的细菌内毒素进行检查。结果：介绍了如何建立新药的细菌内毒素检查方法，重点是细菌内毒素检查限值的确认以及如何进行干扰试验。结论：细菌内毒素检查法为新药的质量控制以及应急检验提供了有益的基础。

[关键词] 新药；细菌内毒素检查法；干扰试验

[中图分类号] R927.12 [文献标识码] B [文章编号] 1673-7210（2011）11（b）-159-03

How to establish the method of bacterial endotoxin test for new drugs

XIAO Guinan, SUN Qingping, SHENG Yingmei

Guangdong Institute for Drug Control in Guangdong Province, Guangzhou 510180, China

[Abstract] Objective: To establish the method of bacterial endotoxin test for new drugs. Methods: Tachepleus amebocyte lysate test was applied to detect bacterial endotoxins in new drugs. Results: How to establish the method of bacterial endotoxin test for new drugs was introduced, and especially focused on how to define the limit of bacterial endotoxins and carry out the interference test. Conclusion: Bacterial endotoxin test provides useful bases in quality control and emergency test for new drugs.

[Key words] New drugs; Bacterial endotoxin test; Interference test

新药以细菌内毒素检查方法代替既往的家兔热原检查法是一个趋势，在药害事件的应急处理中有一定的应用价值，这也符合国际上对动物实验的“3R”原则（优化、减少、替代）的要求。现行细菌内毒素检查方法是1968年美国科学家Levin和Bang所建立的鲎试验法[1]。从开展内毒素检查的现状来看，部分单位未能参照《中国药典》2010年版二部的要求进行实验和设计，本文着重介绍在建立新药细菌内毒素检查法中容易出现问题的细菌内毒素限值的确定及干扰试验这两个环节，力图为新药的质量控制以及应急检验提供有益的参考依据。

1 新药细菌内毒素检查限值的确认

1.1 细菌内毒素检查限值的计算公式

新药细菌内毒素检查限值（L）的确定是整个方法学建立的前提和基础，现在一般按照《中国药典》2010版二部附录XI E进行确定[2]。计算公式为L=K/M，K为人每千克体重每小时最大可接受的内毒素剂量，以EU/（kg?h）表示，非放射性注射剂K=5 EU/（kg?h），放射性注射剂K=2.5 EU/（kg?h），鞘内用注射剂K=0.2 EU/（kg?h）；M为人用每千克体重每小时的最大供试品剂量，成人体重按60 kg计算，体表面积为1.62 m2。部分抗肿瘤药物及抗生素的使用剂量以体表面积描述时，可将每平方米体表面积剂量乘以0.027，即可转换为每千克体重剂量。

1.2 细菌内毒素检查限值的确认程序

首先根据所研究的新药品种说明书，通过查阅最新版《临床用药须知》等相关权威资料，得到人用每千克体重每小时的最大供试品剂量（M值）并求出L值，将所求得的L值与相关的质量标准（《美国药典》、《英国药典》、《日本药局方》、《欧洲药典》）以及国家食品药品监督管理局颁布的转正标准或注册标准散件中关于该品种的细菌内毒素限值进行参考对比。

还有一种方法是参考该品种的热原检查剂量（可视为M值），因为热原剂量的设置一般为成人临床用量的1～3倍，与常用的安全系数3～10倍较为接近，这种参考热原检查剂量的做法在以前颇为盛行，现在已逐渐少用。

1.3 细菌内毒素限值计算的常见误区

1.3.1 将成人日均用量误作最大用量 大多数情况下，说明书或资料往往只提供了某药的单次或每日用量，实践中不少人往往将单次用量误作最大用量进行限值计算，所得限值明显偏宽。众所周知，除极少数情况（急性、重症患者用药）下的单次用量可作为最大用量外，多数情况的日常用量换算成最大用量，还需考虑一定的安全系数（一般取3～10倍）。

1.3.2 误将每日总用量当成每次最大用量 只根据说明书或资料提供的某药的每日总用量，未考虑该药品总量的静脉滴注时间已经远不止1 h，这样求得的限值难于真实反映实际限值，因为M值是反映人用每千克体重每小时能接受的最大供试品剂量，而非全日的总用量。

1.3.3 对于大输液的细菌内毒素限值确定过于按部就班 没有考虑大输液的特殊要求，大输液的主药成分只占其中很少的一部分，实际多为葡萄糖注射液或生理盐水注射液，如果按主药成分计算细菌内毒素限值的话，容易偏宽，因而如无特殊情况一般将热原检查剂量10 ml/kg视为最大临床用量，将大输液细菌内毒素限值定为0.5 EU/ml。

1.3.4 忽视滴注时带入的外源性细菌内毒素 某些新药在临床使用时是溶于大输液进行滴注的。假设某抗生素药品的规格是1 g/支，其使用方法是溶于5%葡萄糖注射液250 ml，在1 h内滴注完毕。可参照下述方法计算该抗生素细菌内毒素限值，此时K=5 EU/（kg?h），因而60 kg的成人每小时体内可以接受细菌内毒素的最大量为300 EU，而在1 h内250 ml的5%葡萄糖注射液最大可带来125 EU的细菌内毒素，1 g的该药最多只能带入175 EU（125～300 EU）的细菌内毒素，因而该抗生素其细菌内毒素限值可定为0.175 EU/mg。如果按常规计算的话，求得限值为0.300 EU/mg。

1.3.5 没有考虑到主药外的其他成分 在细菌内毒素限值的确定过程中，特别是原料，要注意扣除主药外的其他成分（如金属离子：头孢噻肟钠中的钠，西司他丁钠中的钠），因为标准一般规定为每毫克中头孢噻肟或西司他丁所含的细菌内毒素量不得过多少EU，而制成的原料往往是含钠等其他成分的。

2 鲎试剂灵敏度复核试验

2.1 前期准备工作

试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。若使用塑料器械，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用标明无内毒素并且对试验无干扰的器械。耐热器皿常用干热灭菌法（250℃，30 min以上）去除，部分物品也可采用其他确证不干扰细菌内毒素检查的适宜方法（如强酸强碱浸泡法），但需经过确证不干扰鲎试验检查。

2.2 灵敏度复核试验

当使用新批号的鲎试剂或试验条件发生了任何可能影响检验结果的改变时，应进行鲎试剂灵敏度复核试验。需要注意的是，当实测灵敏度λc在0.5λ～2.0λ（包括0.5λ～2.0λ，λ为鲎试剂灵敏度的标示值）时，方可用于细菌内毒素检查，并以标示灵敏度λ为该批鲎试剂的灵敏度，日常检验中部分检验者误将实测的灵敏度作为批鲎试剂的灵敏度来进行常规检查或干扰试验。

3 鲎试验检查的干扰试验

3.1 最大有效稀释倍数（MVD）的确认

MVD是指在试验中供试品溶液被允许达到稀释的最大倍数，计算公式为MVD=C?L/λ，式中L为供试品的内毒素限值，λ为鲎试剂的标示灵敏度（EU/ml），或是在光度测定法中所使用的标准曲线上最低的内毒素浓度；C为供试品液的浓度，当L以EU/ml表示时，则C等于1.0；如供试品为注射用无菌粉末或原料药，则MVD取1，可计算供试品的最小有效稀释浓度C=λ/L。

此处往往根据市售主要的鲎试剂灵敏度范围（0.03～1.00 EU/ml）来计算干扰试验中的有效浓度稀释范围。

3.2 干扰预试验

取本品1支（原料精密称取不低于10 mg的量），按照拟定内毒素限值，原料或注射用粉针加内毒素检查用水溶解并稀释至不超过MVD规定的系列浓度，注射液直接稀释至不超过最小有效稀释浓度的系列浓度，预试验时一般可取一个厂家灵敏度为0.125 EU/ml或0.250 EU/ml的鲎试剂，对供试品原液及其系列稀释液（供试品阴性对照，NPC）进行干扰检验，另外设立阳性对照（PC）、阴性对照（NC）、供试品阳性对照（PPC），每个浓度平行做两管，最终得出供试品（批号：20100802）在某浓度及以下浓度对鲎试验检查不产生干扰作用（PPC首次出现“++”的浓度）的结论。供试液的干扰预试验结果，见表1。

由表1可以看出，供试品在不高于20 mg/ml的浓度下不干扰鲎试验的检查。

3.3 正式干扰试验

按表2制备各系列溶液，使用的供试品溶液应为未检验出内毒素且不超过MVD的溶液，参照鲎试剂灵敏度复核试验项下操作，记录供试液的干扰情况。

只有当供试品溶液和阴性对照溶液的平行管都为阴性，且鲎试剂标示灵敏度的对照系列溶液的结果在鲎试剂灵敏度范围内时，试验方为有效，计算系列鲎试剂标示灵敏度的对照系列溶液和干扰试剂系列溶液的反应终点浓度的几何平均值（Es和Et）。当Es在0.5λ～2.0λ及Et在0.5Es～2.0Es时，认为供试品在该浓度下无干扰作用。若供试品溶液在小于MVD的稀释倍数下对试验有干扰，应将供试品溶液进行不超过MVD的进一步稀释，再重复干扰试验。

当进行新药的内毒素检查试验前或无内毒素检查项的品种建立内毒素检查法时，须进行干扰试验；当鲎试剂、供试品的处方、生产工艺改变或试验环境中发生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重新进行干扰试验。

4 排除供试液干扰的方法[3]

4.1 样品稀释法

选用较高灵敏度的鲎试剂，将供试品进一步稀释（低于最大有效稀释倍数）后进行干扰试验，一般情况下大部分的干扰作用均能得到有效控制。

4.2 调节pH法

测定供试液的pH值，若不在鲎试剂的有效缓冲pH范围（6.0～8.0），可选用一定浓度的HCl或NaOH将pH值调节至6.0～8.0，但要注意应进行方法学验证（干扰试验），确保不干扰鲎试验检查，且对内毒素检查结果无影响。

4.3 超滤法

通过专用超滤系统，将影响内毒素检查的药物小分子杂质滤除，内毒素则留存于滤器内，滤器内加入相应的内毒素检查用水进行检查，可在几乎不影响内毒素浓度的前提下尽量避免小分子药物的干扰作用。

4.4 其他方法

微温保持加热法；使用去G因子鲎试剂或厂家提供的专用抗增液对样品进行稀释（此时须进行干扰试验）。

5 常规检查

使用最大有效稀释倍数（MVD） 并且已经排除干扰的供试品溶液来制备溶液供试品溶液和供试品阳性对照溶液，进行细菌内毒素的常规检测。

6 讨论

建立新药品种的细菌内毒素检查法，首先要结合临床最大用量确定其细菌内毒素限值，应用两个厂家的鲎试剂对3批样品进行鲎试验检查（普通凝胶法或动态浊度法定量试验），如结果能证实样品在不低于最大有效稀释浓度时对细菌内毒素检查无干扰作用，且样品的细菌内毒素常规检查结果为阴性，此时方可建立该品种的细菌内毒素检查法[4-7]。

根据临床最大用量规定及实验结果，将所研究的新药细菌内毒素限值定为每毫克主药（或每毫升）中含内毒素的量应小于若干EU。经干扰实验确证，该新药在某个浓度或低于该浓度时（但不低于最大有效稀释浓度MVC）对细菌内毒素检查无干扰作用。取本品3批，按拟定的标准检验，其内毒素检查结果均符合规定。

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2019执业药师《药事管理与法规》每日冲刺

1. 关于药品说明书内容的说法，错误的是

A.药品说明书应当列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味

B.非处方药说明书应当列出所用的全部辅料名称

C.注射剂的说明书应当列出所用的全部辅料名称

D.口服缓释制剂的说明书应当列出所用的全部辅料名称

2. 说明书用法用量项下要求的内容不包括

A.用药的剂量 B.用药次数

C.疗程期限 D.药品的装量

3. 说明书用法用量项中的内容不包括

A.用药的剂量 B.中毒剂量

C.计量方法 D.疗程期限

4. 下列药品有效期标注格式，错误的是

A.有效期至?/?/ B.有效期至年?月?日

C.有效期至.?. D.有效期至/?/?

5. 以下有关药品商品名称规定的表述，正确的是

A.药品商品名称的字体颜色应当使用黑色或者白色

B.药品商品名称的字体以单字面积计不得大于通用名称所用字体的四分之一

C.药品通用名称的字体和颜色不得比药品商品名称更突出和显著

D.药品商品名称不得与通用名称同行书写

6 根据《药品说明书和标签管理规定》，在药品说明书中应列出全部辅料名称的是

A.处方药 B.品和第一类精神药品

C.获得中药一级保护的中药品种 D.注射剂

7. 说明书药品名称项中所列顺序正确的是

A.通用名称、汉语拼音、商品名称、英文名称

B.通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音

C.通用名称、商品名称、汉语拼音、英文名称

D.通用名称、英文名称、商品名称、汉语拼音

8. 一般不在说明书注意事项项中说明的是

A.需要慎重的情况 B.影响药物疗效的因素

C.禁止应用该药品的疾病情况 D.用药过程中需观察的情况

配伍选择题

[9-10]

A.药品说明书 B.药品外标签

C.运输包装的标签 D.原料药标签

9. 应当列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味的是

10. 应当注明药品名称、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、批准文号、生产企业等内容的是

[11-12]

A.有效期 B.规格

C.产品批号 D.执行标准

11. 原料药标签的内容不包括

12. 药品内标签的内容不包括

[13-14]

A.药品的外标签 B.药品的内标签

C.用于运输、储藏的药品的包装标签 D.原料药的标签

13. 至少应当标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期等内容的标签是

14. 至少应当注明药品名称、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、批准文号、生产企业等内容的标签是

参考答案及解析

1答案D。解析：本题主要考查药品说明书管理规定。关于药品说明书中所列内容的要求为：①列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味;②注射剂和非处方药列出所用的全部辅料名称;③处方中含有可能引起严重不良反应的成份或者辅料的，应当在注意事项予以说明。故本题选D。

2答案D。解析：本题主要考查药品说明书管理规定。用法用量应当包括用法和用量两部分。需按疗程用药或者规定用药期限的，必须注明疗程、期限。应当详细列出该药品的用药方法，准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数以及疗程期限，并应当特别注意与规格的关系。故选D。

3答案B。解析：本题主要考查药品说明书管理规定。药品说明书用法用量项中的内容不包括中毒剂量，故选B。

4答案A。解析：本题主要考查药品标签管理规定。药品标签上药品有效期格式：(1)"有效期至年?月""有效期至.?.";(2)"有效期至年?月?日""有效期至/?/?"。故B、C、D正确，A错误。

5答案D。解析：本题主要考查药品名称使用要求。(1)药品通用名称应当显著、突出，其字体、字号和颜色必须一致，并符合以下要求：①对于横版标签，必须在上三分之一范围内显著位置标出;对于竖版标签，必须在右三分之一范围内显著位置标出;②不得选用草书、篆书等不易识别的字体，不得使用斜体、中空、阴影等形式对字体进行修饰;③字体颜色应当使用黑色或者白色，与相应的浅色或者深色背景形成强烈反差;④除因包装尺寸的限制而无法同行书写的，不得分行书写。(2)药品商品名称不得与通用名称同行书写，其字体和颜色不得比通用名称更突出和显著，其字体以单字面积计不得大于通用名称所用字体的二分之一。故选D。

6答案D。解析：本题主要考查药品说明书和标签管理规定。关于药品说明书中所列内容的要求为：①列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味;②注射剂和非处方药列出所用的全部辅料名称;③处方中含有可能引起严重不良反应的成份或者辅料的，应当在注意事项予以说明。答案选D。

7答案B。解析：本题主要考查药品说明书管理规定。化学药品和治疗用生物制品的药品名称按下列顺序列出：通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音。故选B。

8答案C。解析：本题主要考查药品说明书管理规定。注意事项列出使用时必须注意的问题，包括：①需要慎用的情况(如肝、肾功能的问题);②影响药物疗效的因素(如食物、烟、酒);③用药过程中需观察的情况(如过敏反应，定期检查血象、肝功、肾功);④用药对于临床检验的影响等。禁忌中应当列出禁止应用该药品的人群或者疾病情况。故选C。

[9-10]答案AD。解析：本题主要考查药品说明书管理规定。(1)关于药品说明书中所列内容的要求为：①列出全部活性成分或者组方中的全部中药药味;②注射剂和非处方药列出所用的全部辅料名称;③处方中含有可能引起严重不良反应的成份或者辅料的，应当在注意事项予以说明。(2)原料药的标签应当注明药品名称、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、批准文号、生产企业，同时还需注明包装数量以及运输注意事项。故选A、D。

[11-12]答案BD。解析：本题主要考查药品标签管理规定。(1)原料药标签标示的内容包括：药品名称、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、批准文号、生产企业，同时还需注明包装数量以及运输注意事项。(2)药品的内标签标示的内容包括：药品通用名称、适应症或者功能主治、规格、用法用量、生产日期、产品批号、有效期、生产企业。(3)药品外标签标示的内容包括：药品通用名称、成分、性状、适应症或者功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业。(4)运输、储藏包装标签标示的内容包括：药品通用名称、规格、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业，也可以根据需要注明包装数量、运输注意事项或者其他标记。故选B、D。

[13-14]答案BD。解析：本题主要考查药品标签管理规定。(1)内标签包装尺寸过小无法全部标明的，至少应当标注药品通用名称、规格、产品批号、有效期。(2)原料药的标签应当注明药品名称、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、批准文号、生产企业，同时还需注明包装数量以及运输注意事项。故选B、D。

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大环内酯类药简介

品名 乙 胺 嘧 啶

结构

用途/标准 抗疟疾药

BP98 : USP25

包装 25公斤 纸 桶

乙胺嘧啶片又叫息疟定

药品类别 抗疟药

本品主要用于疟疾的预防，也可用于治疗弓形虫病。

用法用量 、成人常用量 口服。①预防用药，应于进入疫区前1~2周开始服用，一般宜服至离开疫区后6~8周，每周服4片；②耐氯喹虫株所致的恶性疟，每日2片，分2次服，疗程3日；③治疗弓形虫病，每日50~100mg顿服，共1~3日（视耐受力而定），然后每日服25mg，疗程4~6周。 2、小儿常用量 口服。①预防用药，一次按体重0.9mg/kg,每周服1次，最高剂量以成人量为限；②耐氯喹虫株所致的恶性疟，每次按体重0.3mg/kg，一日3次，疗程3日；③弓形虫病，每日按体重1mg/kg，分2次服，服用1~3日后改为每日0.5mg/kg，分2次服，疗程 4~6周。

不良反应 口服一般抗疟治疗量时，毒性很低，较为安全。大剂量应用时，如每日用 25 mg，连服一个月以上，就会出现叶酸缺乏现象。主要影响生长繁殖特别迅速的组织，如骨髓、消化道粘膜，引起造血机能及消化道症状，如味觉的改变或丧失，舌头疼痛、红肿、烧灼感及针刺感 ，口腔溃疡、白斑等，食道炎所致的吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。较严重的是巨细胞性贫血、白细胞减少症等，如及早停药，能自行恢复。甲酰四氢叶酸可改善骨髓功能。由于过敏所致的皮肤红斑则较少见。

目录 1 拼音 2 概述及分类 3 主要品种 4 作用特点 5 作用机制 6 耐药性及产生机制 7 大环内酯类药的临床应用 8 大环内酯类药的不良反应 9 注意事项 10 大环内酯类药与其它药物的相互作用 11 妇女用药 12 儿童用药 13 病例 14 最新研究成果 15 市场占有率 16 未来发展 17 相关出处 18 相关药品 1 拼音

dà huán nèi zhǐ lèi yào

2 概述及分类

大环内酯类抗生素主要由链霉菌培养液中提取而得，具有大环内酯的共同结构。大环内酯类抗生素，因分子中含有一内酯结构的十四元、十五元、十六元大内酯环而得名。其疗效肯定，无严重不良反应，常用做需氧革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及β内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。

大环内酯类抗生素按化学化学结构为：

1、14元大环内酯类，包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。

2、15元大环内酯类，包括阿奇霉素。

3、16元大环内酯类，包括麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等

3 主要品种

1.早期开发的主要大环内酯类抗生素:

其代表性品种有：红霉素乙基琥珀酸酯(中国，英国，美国，日本药典有记载)；依托红霉素(中国，美国，英国药典有记载)；红霉素乳糖酸盐(中国，美国，英国药典有记载)；红霉素抗坏血酸盐；红霉素硫氰酸盐，红霉素葡庚酸盐(英国药典有记载)；红霉素碳酸乙酯等。

2.近年来开发的主要大环内酯类抗生素：

罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇红霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(Flurithromycin)。

4 作用特点

本类药的共同特点为：①抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；③在堿性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需堿化尿液；④口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；⑤血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；⑥不易透过血脑屏障；⑦主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；⑧毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。

5 作用机制

大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制疑团莫释蛋白质合成。由于细菌细胞在蛋白质合成的过程中，分裂70S型的核糖核蛋白体为50S和30S两种亚单位，大环内酯类抗生素与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，从而影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成。该类药属静止期抑菌剂。

6 耐药性及产生机制

细菌对大环内酯类抗生素产和耐药的方式主要有以下几种：

1、产生灭活酶? 从大环内酯类抗生素诱导的细菌中分离出了多种灭活酶，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或乙酰化或核苷化而失活。

2、靶位的结构改变? 细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因，由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。

3、摄入减少和外排增多? 对大环内酯类抗生素产生耐药性的细菌可以使膜成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少，但药物与核糖体的亲和力不变。

值得注意的是，细菌耐药性正在由单一耐药向多药耐药发展，如细菌可同时对大环内酯类林可霉素类链阳菌素耐药（MLSR），简称MLS耐药。

7 大环内酯类药的临床应用

大环内酯类抗生素主要用于以下感染性疾病。

（1）呼吸系统：用于治疗葡萄球菌引起的呼吸道感染；链球菌引起的扁桃体炎；绿色链球菌引起的口咽、呼吸道感染；白喉杆菌引起的口、咽、扁桃体、口腔感染；百日咳杆菌所致的百日咳；对于军团菌肺炎和支原体肺炎，红霉素可作为首选药应用；拟杆菌所致的口、咽部感染等。

（2） 泌尿生殖系统：主要用于粪链球菌所致的泌尿系、等部位的感染；淋球菌所致的淋病；螺旋杆菌致的粘膜及外感染等。

（3）其他系统：主要用于立克次体所致的Q热、伤寒、斑疹伤寒；炭疽杆菌所致的皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽及脑膜炎；梭状芽孢杆菌所致的破伤风、气性坏疽；钩端螺旋体所致黄疸出血型、肺出血型、流感伤寒型疾病；布氏杆菌所致的肝脾肿大，淋巴结肿大等。

大环内酯类抗生素用于哪些疾病，以上例举了很多。其独到之处，主要用于治疗呼吸道感染，支原体、衣原体肺炎、军团菌病，百日咳，白喉带菌者，红癣（一种棒状杆菌所致的皮炎）等。此类抗生素，疗效确切，价格低廉，已成为敏感微生物所致疾病的首选药。

麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。

除上述适应证外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。

8 大环内酯类药的不良反应

（1）胃肠道反应:胃肠道反应是大部分此类药物口服后表现最迅速和最直观的不良反应，可引起恶心、呕吐、食欲降低、腹痛、腹泻等，停药后可减轻症状。可采取避免空腹用药，若反应严重但又必须使用此类药物，可在用药前半小时口服“思密达”或用药时加用“维生素B 6 ”，以减轻症状而 不影响疗效。

（2）局部 *** :注射给药可引起局部 *** ，故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1%以下，且静滴速度不宜过快。

（3）对前庭的影响:静脉给药时可发生如耳鸣、听觉障碍症状，停药或减量后可恢复。故静脉滴注时不宜量大或长时间用药。

（4）过敏反应:主要表现为药热、药疹等，反应严重时应停药。

（5）对肝脏的毒害:在正常剂量时对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等，一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大、应短期减量使用，故肝功能不全者应慎用。

（6）对中枢神经系统的副作用:有报道克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊。停药后症状逐渐减轻至消失。

（7）部分药物易透过胎盘如克拉霉素、阿奇霉素等，因此孕妇和哺乳妇女均须慎用，必要时宜暂停哺乳。

（8）本类药物可抑制茶堿的正常代谢，故不宜和胺茶堿类药物合用，以防茶堿浓度升高而引起中毒、甚至亡。必须使用时应到医院进行茶堿血药浓度监测，以防意外。

（9）12岁以下儿童应用本类药物需谨慎，因为对儿童的安全试验指标还没有完全确定。

9 注意事项

肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。

肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。

乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1％～0.5％，缓慢静脉滴注。

10 药物相互作用

红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。

11 妇女用药

妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。

12 儿童用药

12岁以下儿童应用本类药物需谨慎！

13 病例

大环内酯类抗生素治疗哮喘20例

我院2001/2002年轻中度哮喘发作期住院患者40例，男20例，年龄30～50岁；女20例，年龄28～51岁，采取单盲随机方法分为阿奇霉素组（A组）和常规治疗组（B组）. A组在常规治疗（吸入普米克200 μg，每日1次，吸入喘康速气雾剂0.5 mg，每日3次）的同时加用阿奇霉素（湖北瑞康药业有限公司），每次0.5 g溶入50 g/L葡萄糖溶液中（浓度为1～2 g/L）静点，每日1次，连用15 d；B组仅吸入普米克、喘康速气雾剂，剂量及用法同A组. 治疗前所有患者均行（日本捷斯特公司Chestgraph HI?701肺功能仪）肺功能测定，治疗中每日早、晚2次（英国葛兰素公司提供的MICRO SPIROMERT监测PEF）分别监测PEF日变率. 并记录治疗前后喘息、咳嗽、胸闷等症状. A组在治疗5 d后症状、体征减轻，半月后基本消失，喘康速气雾剂减半量至每日0.25 mg无复发，B组在用药过程中及减量后有间断发作. A组治疗2 wk后第1秒用力肺活量（FEV1）、第1秒用力肺活量占预计值的百分比（FEV1%）、最大峰气流量（PEF），较B组有显著增高（P<0.05）；A组FEV1, FEV1%，PEF治疗后较治疗前，亦有明显增高（P<0.01,? 表1）. 治疗中每日PEF变异率逐渐下降，A组于第10日<20%，B组于第2周<20%.

讨论:

支气管哮喘是有多种炎性细胞和细胞组份（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾患，不仅使平滑肌收缩，其他一些特征如细胞表型的变化更难逆转，阿奇霉素是一种疗效好、不良反应少的新一代大环内酯类抗生素，具有抗菌作用强，半衰期长，组织浓度高的特点. 近年研究表明，阿奇霉素通过影响炎性细胞因子的产生,抑制LPS诱导的iNOS的产生及COx2表达而具免疫调节作用,并可明显下调支气管哮喘患者外周血单核细胞（PBMC）中增高的IL4和IL6的mRNA表达,从而起到治疗哮喘的作用. 本结果表明阿奇霉素治疗轻、中度发作期哮喘，临床疗效显著.

14 最新研究成果

酮内酯(ketolide)：3位为酮基的新14元大环内酯，有两个以上的作用点。对过去的大环内酯耐药菌有较好作用。如A1957730，ABT773，HMR3562，泰利霉素(HMR3647)，HMR3787，RU004。TE802，TE810等。其中ABT773对所有呼吸道主要致病菌(包括肺炎支原体，嗜肺军团菌等)都有强力作用。HMR3647作为酮内酯类抗生素中开发的第一种药物即将上市，其英文名称为Telithromycin(泰利霉素)。

酰内酯类(Acylide)：3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯，TEA0769抗金葡萄活性比克拉霉素强二倍。抗粪球菌比克拉霉素强16倍，体内动态也优于克拉霉素。FMA199与DMA481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性，与HMR3647相似。

氨基甲酸酯类(4carbamatemacrolide)：14与15元大环内酯4氨基甲酸酯类对呼吸道革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有较强的活性，包括大环内酯耐药性肺炎球菌。CP544372对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与HMR3647相同，动物试验结果优于HMR3847，血药浓度高，半衰期长(6.5小时)，一天给药4次，可维持与酮内酯相同的血药浓度。

内酯类(Anhydrolides)：在23间引入双键的A179461活性低于RU004，但A185685和A197800活性高于RU004，且对MLSC型耐药菌有效。

红霉素A环11，12碳酸酯：红霉素A环11，12碳酸酯有较好的抗菌活性，效价高(2500U/mg)，抗菌作用大于红霉素，毒性低，但对肝脏的毒性较大(比红霉素A大5倍)，是其主要缺点。

波兰Polf药厂对红酶内酯环，11，12位上的三醇基进行改造，将红霉素和碳酸乙烯反应制得红霉素A环11，12碳酸酯。

红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐：抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，而且毒性较低，据报道对实验动物支气管肺炎的治疗效果大于红霉素近5倍，在酸性介质中(PH1.11.2)比红霉素A稳定，无显著毒性反应。由于其具有优越性和疗效而被认为是一种罕见的衍生物，值得进一步研究。

15 市场占有率

在我国大环内酯类抗生素市场上，红霉素用量正在逐步减少，而其一系列衍生物如罗红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，由于较好地解决了副作用在临床上使用日益广泛。目前国内企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面。使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。

红霉素：我国红霉素的全国总产量在1996年为355.8吨，1997年产量增至588吨，1998年～2000年基本保持在550～660吨左右，与市场需求基本平衡。该品1996～1997年国内市场走势畅快，出口很少。进入1998年后，由于红霉素衍生物阿奇霉素，罗红霉素等新品种陆续上市，抢占了部分红霉素的市场份额，红霉素热已有降温，原料药在外销价80美元/公斤。

阿奇霉素(Azithromycin，Zithromax)：商品名为希舒美，1990年9月由辉瑞公司在英国首次上市，1991年在美国上市。它在2000年世界市场上的销售额为13.82亿美元，比1999年增长了5.6%，在世界前200个畅药中列在第25位(1999年排名第21位)。2000年在国内医院的用药金额占整个抗感染用药金额的1.85。在大环内酯类抗生素排在第一位。

在国内，除了大连辉瑞制药生产的希舒美外，深圳制药厂的舒美特，北京大洋药业的泰力特，石药集团的维宏等也纷纷上市，尤其是维宏，严迪(罗红霉素)，利君沙(琥乙红霉素)在市场上形成了自己的品牌。利君沙已热销市场多年，良好的品牌知名度使其至今仍保持着较好的销势。严迪更是靠广告的大力宣传。在2001年全国抗感染药品零售市场的销售额名列第六。

克拉霉素(Clarithromycin，Biaxin)：是取代红霉素的大环内酯类抗生素之一。1991年10月由美国雅培公司获FDA批准上市。在中国上市的商品名为克拉仙，剂型有片剂，缓释片，静脉注射剂，干糖浆，其干糖浆剂是唯一能控制主要革兰氏阳性，革兰氏阴性和非典型致病菌菌谱的小儿口服抗生素。该品1995年世界销售额为10.5亿美元，2000年的销售额为11.34亿美元，位于世界畅销药第11位，国内临床用量正不断扩大。在国内，除了上海雅培制药公司生产的克拉仙之外。其它品牌还有河南驻马店的“天文甲欣“，广州南新制药的卡碧士；珠海丽珠制药的甲力，山东淄博新华制药的百红优；西安利君制药的利迈君；南京长澳制药的澳扶安等，共有近50家企业生产。

硫氰酸红霉素：硫氰酸红霉素在2000年的杭州会上曾风光一时，然而时过境迁，到2001年武汉原料会，受国家对红霉素制剂限价的影响。硫氰酸红霉素的价格一泻千里，一下子降到近年的最低点400元/十亿。而在2002年硫氰酸红霉素走势向下，市况平淡。

罗红霉素：该品在2001年上半年货紧价扬，而到下半年顺势而下。武汉会上罗红霉素原料药报价1050元/kg。这主要是受硫氰酸红霉素的价格暴跌的影响，罗红霉素制剂一哄而起。市场已接近饱和，引致原料从紧缺到出现库存。但也有部分厂家转向出口外销，避开国内时常低价竞销的恶性竞争。2002年其原料药价格平稳，价格将在1000元/公斤。

16 未来发展

大环内酯类抗生素在临床常用约20个品种，其独到之处是用于治疗其它抗菌素无效或有药物过敏反应时的呼吸道感染，针对支原体、衣原体肺炎，红霉素类仍是首选药，另外对军团菌病、百日咳、白喉带菌者、红癣(一种棒状杆菌所致的皮炎)等有很好的疗效。我国大环内酯类原料药出口主要有红霉素类、螺旋和乙酰螺旋霉素，在合成抗生素、β内酰胺类抗生素迅速扩张的年代，大环内酯类原料药仍有它自己的拓展空间。目前国内已能够生产全部常用的大环内酯类原料药，作为中间体的硫氰酸红霉素已成为重要的出口型商品。

与硫氰酸红霉素相比，克拉霉素、阿奇霉素是大环内酯类新秀，而它们的产销规模还未形成。但是它们形成了原料药出口新的增长点，目前其主要的出口目的国集中在东南亚和欧盟。而克拉霉素的主要出口目的国是欧盟的西班牙，同时出口也是以贸易公司代理为主。

据有关数据，2003年大环内酯类药物在我国医院抗感染类药物应用金额上升到了第4位，占有7%左右的市场份额，其原料药又是一个新的出口增长点。鉴于此，目前不少企业已经开始放大产品生产能力。2004年9月，宁夏启元药业2000吨红霉素工程竣工并正式投产，浙江震元制药也实现罗红霉素原料药扩产350吨的目标，华星药厂从青霉素生产中转移一部分能力在硫氰酸红霉素，这些都将进一步扩大大环内酯类药物的产销和出口市场。可以预见，今后几年，大环内酯类原料药的出口量又将达到新的水平。

大环内酯类抗生素，包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视，由于其特有的疗效，新产品的不断开发，应用领域的拓宽和发展，在当前各种β内酰胺及喹诺酮类药物纷纷崛起时，其在抗感染药物市场中仍然保持较高的增长率。

国内大环内酯类抗生素与国外相比差距较大。因此，在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗菌素的同时，国内企业也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素得到开发研究。

但同时要认识到：在大环内酯类抗生素市场畅销的背后也潜在着危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%。有40%的生产能力过剩或闲置，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小，下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少，国内市场用量增长不快等多重因素的制约，面对我国大环内酯类抗生素产品目前的状况，业内人士认为：引进国外优良菌种：目前国内水平较高的大连药厂，台山药厂只能达到6万左右发酵单位，而在日本，发酵单位已达到10万U/mg。国外其它国家也有89万U/mg。可见菌种的差异很大。

开发大环内酯类抗生素应尽量避开国外专利或合资合作，开发国内尚缺或尚无生产的新品种。如：泰利霉素，氮红霉素，地红霉素等等。

有条件的可与技术先进的科研院进行联合，研制开发更新换代的大环内酯类抗生素产品，如泰利霉素，氮红霉素的衍生物和复方制剂，红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐类，大环内酯类抗生素的一些复合剂，新剂型产品等等。

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17 相关出处

新编药物学

18 相关药品