原料药工艺验证风险评估-原料药工艺验证

六类原料药仿制必须用生产线上连续三批产品进行质量研究和稳定性研究后才能申报生产，中试线如与生产线不是同一条线，中试产品是不能直接申报生产的。另外，如果生产线不具备所申报产品生产许可，应先申请该产品生产增项，即扩大生产许可范围。

一般的流程是：

稳定性批次、工艺验证批次（可合并）做完后向省局报产——省局形式审查后接受或发补正通知书——省局受理——研制现场核查、生产现场核查（即动态3批）——3批抽样送省药检所检验——省局完成相关检查报告后通知申请人可封存并寄送资料（资料寄送至CDE）——省药检所完成检验后将检验报告寄送至CDE——CDE在收到申报材料及检验报告后才进入排队序列——等待审评

求助：检验方法验证或确认的风险评估

1. 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据，用这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。。规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。

工艺参数确认的重点应该放在产品的质量上,确认的目的主要是为了建立能够保证最终产品质量的设计空间。2.在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设计空间（Design Space），在同时满足安全环保收率等要求的前提下尽可能得到比较宽泛的操作范围。3.如果在提出的参数范围的测试中达到失败边际，那么范围必须定的更窄直到确定可接受的参数范围。

根据生产过程或工艺流程的复杂性考虑认证的批次数量。前认证和同步认证应当使用3个连续性批次，回顾性认证使用10到30个连续性批次，如果有根据，也可以评估较少批次的产品。

一、前瞻性认证：应当对所有的原料药生产过程执行前认证，在商业性生产前，应当对生产过程完成前认证。

二、同步认证：以下情况可以执行同步认证：由于原料药批产品的产出很小，原料药不经常性生产或原料药批产品由修改过的加工流程生产，从而导致无法提供复制生产操作的数据，在同步认证完成之前，对原料药批产品进行完全监控和检测，批产品可以用于制造商业性销售的原料药产品。

三、回顾性认证，即在没有改变原料药质量的情况下使用既定的加工过程，而原料药的质量改变可能是由于原料、设备或设施的改变而导致的。

药品委托生产转移工艺验证可以销售吗三批可以

对于生产工艺而言，采取有效手段监测日常生产中有可能发生的，与经过验证的产品注册工艺的偏离，并评估是否有必要采取措施加以预防或纠正，确保工艺处于监控中；持续收集和分析日常生产中与产品质量相关的工艺数据以判断产品的关键质量属性在整个工艺过程中受控状况；通过产品质量年度回顾对质量缺陷投诉、OOS数据、偏差、收率波动等变化情况进行趋势分析并评估工艺过程是否处于受控状态。

对于厂房、设施、设备而言，通过日常例行监测、维护与校验程序及计划与实施来保持确认状态；通过对日常获得数据与设施及设备确认数据的定期评估确定是否需要再确认或再确认的程度。

对于清洁而言，验证状态的维护应包括环境监测数据趋势分析；必要时对与物料直接接触的设备表面进行残留物检测（新版GMP第197条-六）；设备（包括被清洁设备和用于清洁的设备）的预防性维护和校准等。

总之，应采用风险管理的原则，根据实际需要选择验证状态维护工具。

新版GMP第一百四十条特别强调了确认与验证的实施要有文件、有记录、有目标。明确要求厂房、设施、设备的设计要符合预定用途及GMP要求，建造安装要符合设计标准，运行符合设计标准，在正常操作方法和工艺条件下其性能可持续符合标准；生产工艺按规定参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

设计确认（DQ）是新的或改造的厂房、设施、设备验证工作的第一步，内容主要包括为了确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证工作及文件记录。

按照新版GMP《确认与验证》附录规定，企业首先需要以文件的形式向供方提供“用户需求说明（即URS）”。

通俗地说，客户需求文件（URS）就是设计确认的检查标准。它是验证工作获得成功基础，有了URS才能有目标地展开验证活动。

在给供应商提供的URS中，企业要立足于产品与工艺需要，明确提出自己对厂房、设施、设备等的使用要求（预定用途）以及其它相关法律法规符合性要求。尽而对供方所“提供”的厂房、设施、设备设计方案及说明性资料进行预审查，避免设计失误造成无法弥补的先天性缺陷。

经生产质量等相关负责人审核、批准的用户需求说明（URS）应尽可能做到：每一个需求都有具体的标准；每一个需求都能够通过测试或确认来证实供方提供的实物是否满足自己的需要；每一个需求都清楚明确而且是能够实现的；每一个需求都通过设计和测试进行追踪。

在进行设计确认时，要重点关注与质量相关的关键点。如材料材质、安全评估、环保问题、空间要求、使用要求；设计是否易于清洗/清洁与检查；是否引入有害的物料及需要更换的部件等。

目前，还没有一个行业内普遍认可的设计确认模式。实际工作中，如果从项目实施开始就按照国家关于医药建筑、设备等的相关规定操作，将满足这些规定的全套资料保存下来，就基本符合了新版GMP对设计确认的检查要求。如果设备是定制的话，则更需要加强设计确认。

另外，在设计确认阶段应强化变更管理，对原设计的任何变更都要进行记录，并对相关因素作出适应性调整。

安装确认（IQ）是为了证明新的或改造的厂房、设施、设备达到设计要求而进行的各种系统检查及将技术资料文件化的工作。

企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括：根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；收集及整理（归档）由供应商提供的图纸、设备清单、各类证书及材质证明、说明书或操作与维护保养手册；对相应的仪器仪表进行必要的校准；工程技术人员根据供方提供的技术资料结合本企业实际情况，起草操作、清洁、校准和维护保养等标准操作规程。

运行确认（OQ）是为了证明新的或改造后的厂房、设施、设备能在设计要求预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件化工作。

运行确认至少包括：根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目；试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时采用“最差条件”进行确认，而且测试要重复足够的次数以确保结果可靠；操作、清洁、校准和预防性维护保养等操作规程应在运行确认过程中进行修改和完善，并对相关人员培训。

安装确认与运行确认一般可以由供应商与企业共同完成。完成了运行确认相当于允许厂房、设施、设备正式“放行”使用。?

性能确认（PQ）是为了证明已安装连接的厂房、设施、设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定（重现性好）运行所作的试车、查证及文件化工作。

性能确认是使用生产物料、经确认的替代品或模拟产品，对每一个关键控制系统（如温度控制、压力控制和搅拌控制等）和所有影响产品质量的关键参数（如温度、压力和搅拌速度等）进行的测试。性能确认方案内容包括参数介绍、测试条件和方法、测试的频率及其标准等，应当评估测试过程中所需的取样频率。

在性能确认阶段，对于制剂产品而言，为了证实设备能够满足商业化生产的能力，会在正式生产之前生产一些空白产品。而对于原料药来讲，很难在生产中使用所谓的空白物料。有些公司会运行溶剂或水来模仿原料药工艺（以水代物料，与试车工作相结合）。也可以采用投入正规生产时所用物料进行性能确认，将该批次产品同时定义为工艺验证批和设备性能确认批（企业承担批次失败所带来的经济损失风险）。

确认工作过程要有逻辑性和系统性，一般均为先向供方提出URS，然后是DQ、IQ、OQ、PQ。在某些情况下，可以考虑采用性能确认和运行确认或工艺验证结合进行的方式，但应有充分的说明，性能确认过程的取样频率需要评估。

厂房与设施（含空气净化系统，压缩空气系统、制水系统等）应先于设备进行确认，设备确认应在投入正常生产前完成，因为生产设备应当在确认的参数范围内使用（见新版GMP第八十三条）。与确认相关的文件记录包括标准操作规程、可接受标准、操作手册等。确认应按照已批准的方案进行，确认结果应记录并反映在确认报告中。

如果确认对象是已经在使用的，应针对实际现状予以确认：进行安装现状检查（IQ）、设备运行参数检查测试（OQ）、与工艺匹配性测试评估（PQ）即可。

确认是工艺验证的先决条件，厂房、设施、设备的确认应列入验证总计划中。

工艺验证（PV）的主要目标是认定所设计的生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

药品上市销售前必须完成并达到设定要求的工艺验证。新版GMP特别强调采用新的产品处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性，以确保“能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品”（见第一百四十一条）。这里的“预定用途和注册要求”，即指药品疗效、安全性和质量标准的符合性。

工艺验证首先基于从研发过程中获得的对产品和工艺知识的理解，以重点识别和关注产品的关键质量属性（可从鉴别、理化性质、性状、含量、纯度、粒度、微生物限度、晶型等方面考虑）、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。

q7a与中国GMP在原料药上的一些差异

该企业生产验证结果符合要求，那么可以销售。

在药品委托生产中，工艺验证是确保药品质量和安全的关键步骤，根据相关法规和指导原则，进行工艺验证需要按照规定的程序和要求进行，包括生产工艺的确定、设备的选择、原材料的质量控制、生产过程的监控、产品的检验等环节。

在工艺验证完成后，验证结果符合要求，那么可以认为该生产工艺是可靠的，可以用于产品的生产。

GMP与Q7a的不同点：

为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成药品的注册制度，不同国家对药品注册要求各不相同，这不利于国际技术和贸易交流，造成人类社会资源浪费，不利于人类医药事业的发展，因此，客观上有必要就药品注册问题进行国际性的共同协商，在主要问题上取得一致，由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。秘书处设在日内瓦。ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。其中，质量技术要求文件以Q开关，分别以1、2、3、4、5、6和7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以a,b,c,d代表小项，Q7a（原料药的优良制造规范指南）就代表GMP方面唯一的一项----药物活性成分（通常指原料药）的GMP。

总的来说，Q7a和中国GMP 的精神、原则、主要内容和要求方面是一致的。但有许多方面确实有其特点性的不同：

1、 Q7a把GMP 提高到了必须建立质量管理体系的高度，要求“每家制造商都应该建 立、实施由管理人员和有关员工积极参加的、有效的质量管理体系，并形成文件。”（Q7a 2.11），但中国GMP没提高到这个高度。Q7a的这个要求和国际上ISO9000的发展是相适应的。质量管理发展到本世纪，已经形成了以 ISO9000为代表的一整套成熟的体系。ISO9000适合于各行各业，医药行业也不例外。GMP是制药行业的管理/技术规范，它本来应该早些和 ISO9000同步进行，但是，历史还是安排了一段进程距离。目前在ICH 中GMP和ISO9000已经同步了，但在国内制药界二者还有距离。

2、虽然Q7a没有像中国GMP那样规定质量管理部门直属企业负责人领导，但Q7a对质量管理部门所赋予的权力更权威更具体，明确规定企业所有的与质量有关的文件都要由质量管理部门审核和批准（Q7a 2.12），其中包括生产中所有的规格标准和主要的生产指导文件的批准、供应厂商的批准、生产中所有验证方案和报告的批准、与GMP有关的任何变更方案和报告的批准、与GMP 有关的任何变更方案的批准（Q7a 13.12）等等。

3、中国GMP虽然涉及原料药的一些内容，但对于原料药的专门规范还未出台。因此，一些基本概念未作规定。而Q7a首先对原料药作了定义和分类。

3.1 “在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。但是，只要某种原料在某一国家或地区中被分类为原料药，并被用于医药品或医药品的制造中，则这种原料的制造过程应该符合本掼的规定。”（Q7a 1.2）

3.2 Q7a把原料药按“生产类型”分为：（1）化学品（合成品）；（2）从动物源得到的原料药；（3）从植物源得到的原料药；（4）从草药提取的原料药；（5）从粉碎或粉末状草药得到的原料药；（6）从生物技术发酵/细胞培养得到的原料药（Q7a 1.3）

4、 Q7a要求产品质量回顾。中国GMP只在第83条提出自检要求（“药品生产企业应组织自检，自检应按预定的程序对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品的收回的处理等项定期进行检查，以证实与本规范的一致性”），尚未出现产品质量评审的概念和规定。Q7a除了有“同部审查（自检）”（Q7a 2.4）外，还提出了“产品质量评审”（Q7a 2.5）。在中国GMP对质量管理部门的主要职责要求中，也没有规定进行质量评审的工作，而Q7a在“质量部门的职责”中明确规定“开展质量评审活动” （Q7a 2.22）。

自检的目的是检查实操与规范的一致性，而评审的目的是探讨规范与客观的适合性；自检是评审的基础之一，评审是自检基础上的更高级活动。

5、Q7a增加了“计算机控制系统”（Q7a 5.4）的10点要求，这是中国GMP没有要求的内容，因为这一要求对我国许多药厂尚不现实。

6、Q7a对文件化的要求更普遍、更严格，贯穿在整个规定中。

例如：a、连原料药的生产从何阶段开始也要求定义和文件化说明（Q7a 1.3）；b、“应该指定授权发放中间体和原料药的人员。”（Q7a 2.14）；c、“所有有关质量的活动都应该在执行时加以记录。”（Q7a 2.15）；d、“任何偏离确定程序的情况都应该有文字记录并加以解释。对于关键性偏差应该进行调查，并记录调查经过及其结果。”（Q7a 2.16）。e、“对于顾问的姓名、地址、资格和提供服务的类型都应该保留文字记录。“（Q7a 3.31）等等。

7、Q7a非常强调以数据说话，一切都要有充分理由，十分强调验证和审评。

除了在各大项中有这种要求外（甚至连培训效果也要求评估，这在中国GMP中不作要求），还有专门章节（Q7a 12）对验证加以详细规定：12.1验证方针（3项）；12.2验证文件（4项）；12.3确认（1项）；12.4工艺验证文件文件（6项）；12.5工艺验证程序（3项）；12.6已验证系统的定期审核（1项）；12.7清洗验证（7项）；12.8分析方法验证（3项）。

有关验证工作一共有28项。而中国GMP“验证”一章只有4项。

8、Q7a具有一定灵活性，目的是使质量管理更切合实际，有利于/方便于生产。

例如：a、中国GMP规定“生产工艺规程、岗位操作法和标准操作堆积不得任意更改，如需更改，应按制定时的程序办理修订、审批手续”（第66条）。完全没有余地，无论大小更改都必须如此执行。但Q7a则认为“工序控制可以由有资格的生产部门的人员来实施。对于工艺的调节可以事先不经质量管理部门批准，只要相关调节在由质量管理部门批准的限度内。所有测试及结果都应该作为批记录的一部分加以记录。”（Q7a 8.33）；b、中国GMP规定只有质量管理部门才有权决定物料和中间产品的使用（第75条）。但Q7a认为“质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，但不包括运往制造商控制范围以外区域的中间体。”（Q7a 6.73）

9、其他不同之处：a、Q7a对顾问人员作为单独一项提出，表示对其影响十分重视（Q7a 3.3）；b、提醒在公用设施生产能力”在超出限度时应该采取相应措施。（Q7a 4.20）；c、照明条件不但要在生产工位上得以保证，”应该向所有区域提供充足的照明，便于清洗、维护及其他操作。“（Q7a 4.50）；c、“在保存期限内，记录的原件或副本都应保留在记录所描述的活动发生的场所。”（Q7a 6.15）；d、“为确保各批产品的一致性，对于每一种中间体和原料的主要生产工艺应该由同一人来制定，标注时间及签名，并由质量部门的另一个人独立进行检查、标注日期及签名。”（Q7a 6.40）；e、“在一批原较药放行或分发之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应该由质量部门进行审核和批准。非关键工序的生产和实验室记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其它部门进行审核。”（Q7a 6.71）等等。