原料药通过cde技术审评-原料药CMC合同

广州莱泰制药有限公司介绍

广州莱泰制药有限公司前身是广州山河制药厂，成立于l992年，属于国营企业，l998年1月由国营企业转制为私营企业，2002年通过GMP认证，并于2002年7月更名为广州莱泰制药有限公司。公司位于南中国的政治、经济和文化中心广州市，是一家集药品研发、生产和销售于一体的现代化高新技术企业。2007年被国家发改委评定为“国家高科技产业化示范工程”。2009年12月，成为康采恩集团有限公司全资子公司。

公司将市场、技术、管理列为公司三大项目的精髓要素，依托药品的研发、市场的开拓、信息技术的运用以及经营管理的规范运作构成自身发展的立体空间，秉承“经营以可持续为本；管理以和谐为本；发展与人为本；盈利以诚信为本”的经营理念，从而确保了公司由纯生产型向集新药研发与生产一体化的现代化制药企业顺利过渡和发展。

公司厂区面积12万多平方米，拥有完全符合GMP要求的现代化生产车间，包括冻干粉针车间、原料合成车间、口服固体制剂车间、中药前处理车间、注射液车间、设备动力车间以及中心化验室和新药研发中心。公司拥有中西药品种39个，其中有猴耳环消炎胶囊、双丹胶囊、双丹片、舒肝益脾颗粒4个中药保护品种，而其中的双丹胶囊、双丹片更是独家品种，并进入了全国医保用药目录，赢得广大患者的好评。

经过多年的努力，公司已逐步在品牌、网络、管理、质量和价格方面形成了强大的市场优势，且在抗肿瘤、中药抗生素方面、心脑血管、糖尿病和女性健康产品领域研制出了多个市场潜力巨大的新药，为企业的可持续性发展提供了可靠的保障。

“健康生命 欢乐如歌”。 莱泰已经成为广州医药企业的一张名牌，对南中国医药经济增长起到了极为积极的推动作用。

广州康采恩医药有限公司介绍

广州康采恩医药有限公司成立于2000年7月，2003年9月通过GSP认证。是一家主要经营医药销售和进出口贸易的医药企业，是康采恩集团有限公司全资子公司。

公司秉承“合作共赢、追求卓越”的经营宗旨，在探索和实践可持续发展的道路上，凭借现代化管理体制、创新的科研技术和优质的销售服务以及规范诚信的市场运作，企业的核心竞争力和发展规模日益壮大。2004年5月成为广州市民营科技企业，同年6月进入广州市高新技术产业园，同年9月，成为科技型中美合资企业， 2006年6月，美国上市企业CMC全资控股广州康采恩医药有限公司，公司转制为外商独资企业，并成功于美国上市。

公司营销经营范围涉及医药、生物科技、保健品、食品等领域，主要从事中成药、中药饮片、化学原料药、化学药制剂、抗生素、生化药品、生物制剂、医疗机械和定型包装食品的批发业务，品种多达1100多种。公司拥有以普药、新药为分类的大型综合销售团队和多部门组成的营销中心，开设了遍布全国28个省、自治区和直辖市的销售网络系统。其中广东省销售网络达1788个销售网点。同时还逐步将产品研发、生产和销售扩展至美国、巴基斯坦、香港等国家和地区。

长期以来，公司始终以“博采众长 恩泽众生”作为企业愿景，在事业稳步发展的同时始终不忘弱势群体，勇于承担社会责任，孜孜不倦地追求生命健康事业。创业以来一直以关爱健康、奉献爱心为己任，倾情捐助多项社会公益事业，从希望工程、慈善救灾、到济贫助困扶等多个领域，显示了康采恩人“源于社会，用于社会”的经营理念。公司先后获得了“支援四川汶川地震灾区捐赠活动突出贡献奖”、“广州市先进私营企业”、“广州市先进职工之家”、“厂务公开民主管理示范单位”、“重合同、守信用”企业、“先进企业”“广州市先进集体”、“先进基层党组织”“广州市思想政治工作、企业文化建设成果创新奖”、“广州市劳动关系全面和谐AAA级企业”等众多殊荣。

展望未来，康采恩医药公司将继续以开拓国内外市场为目标，以普药建立市场、以新药创造效益，努力塑造一流品牌的医药销售企业。

广州科仁生物技术工程有限公司介绍

广州科仁生物技术有限公司由康采恩集团有限公司出资1750万元和暨南大学共同投资兴建，是一个集研发、生产、销售为一体的高新生物技术企业，公司成立于2006年6月，注册资本2500万元人民币，是康采恩集团有限公司70%控股子公司。

公司以暨南大学微生物技术研究所承担的国家“863”计划及广东省重大科技计划项目的研究成果进行黄曲霉毒素解毒酶的生产和开发含黄曲酶毒素解毒酶的相关饲料添加剂产品。该研究成果的技术获得多项中国发明专利和国际专利，在全球23各国家申请了专利保护，核心技术专利在全国第17届发明专利博览会上获得银奖。公司与暨南大学联合组建产品研发中心，拥有一支以“黄曲霉毒素解毒酶工程菌”专利技术发明人姚冬生教授为领头人的具有现代生物技术和饲料添加剂开发与生产能力的高素质专业技术研究团队，公司在广州市萝岗区科学城建有生产基地，装备有达到国际一流水平的生物工程生产设备。

公司秉承“忠实于科学，诚信于社会，执着于事业 ”的企业精神，致力于应用科技创新成果，提升人类的生活质量，提升人类的健康水平，用高品质的技术和产品服务于客户，服务于社会。

美国康采恩控股公司（Konzern US Holding Corporation.）

美国康采恩控股公司（Konzern US Holding Corporation.）成立于2005年2月，是广州康采恩医药有限公司在美国新泽西州注册成立的一家子公司。

美国康采恩控股公司（Konzern US Holding Corporation.）主要负责康采恩集团有限公司的中成药、食品及健康产品在国外的营销业务。

核酸时代CDMO产业二次发育 - 行业观察

作者 | 厚扬

数据支持 | 勾股大数据

医改的大年似乎还在继续，近来，财政部对77家药企查账、医保局DRGs试点扩大，国办发布《深化医药卫生体制改革2019年重点工作任务》，对药品、耗材、医疗服务配套政策陆续出台，在不确定性下避险情绪加深，这时候选择确定性高的产业更为重要，CRO就是其中之一，在业绩期过后的数据下，来看下CRO的成长性究竟如何？

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CRO为何物？

CRO （ContractResearchOrganization） ，研发外包组织，通俗来说，就是医药研发的外包行业，外包行业通常服务大型企业，按项目或者按人头付费。 区别在于，在人力上，CRO对高学历的要求会更高一点，对技术的需求也要高一点；而人力成本上并没有其他外包公司（比如：软件外包公司）的占比那么大，软件外包公司的人力成本在80%以上，基本是人头堆出来的活，但CRO公司基本在30~40%，制造成本占到剩余30%左右，所以CRO公司对人员成本的敏感度在行业中，相对弱一点。

药物开发的整个过程耗费大量财力和事件，一家制药公司可能逾10年的时间且投入10亿美元以上才能将药物化合物从发现阶段推进到获商业批准的阶段。这个过程亦充满风险，在美国目前处于发现阶段的药物化合物获得商业批准的平均成功率不足0.01%。而药企逐步向外与CRO合作的原因主要是，一方面可以节省成本，降低了药物开发有关的整体研发成本。另一方面可以开发专业知识，并定制开发及执行效率，外包服务有很多种，有助于药物开发过程中的执行效率及在最重大药物开发挑战中向制药公司提供定制及科学研究、分析及开发服务。最重要的是，可以降低风险，外包予可靠及声誉良好的合伙人降低了药物开发过程中有关的整体风险。

研发主要分为四个阶段：发现，临床前测试及开发，临床开发（如I-III期临床研究）及批准后临床研究（如IV期临床研究）。 先来小科普一下，一般在前期发现阶段，在药物发现阶段，研究服务更侧重于确定潜在有效化合物、先导化合物，以便进一步测试，作为进一步研究开发的候选药物。需要进行药物发现、靶点及先导化合物鉴别、靶点生成及优化。到了第二步临床前阶段，主要是研究、分析及开发服务包括研究该等候选药物在生物基质中的相互作用，研究候选药物如何通过并影响活体，研究药物的原料药及最终药品的活物成分、药品的设计及配方，分析及开发在提高对药物及其疗效、效力及毒性的科学认识，从而优化候选药物以在人体作进一步检测。接下来，进入临床阶段（I~III期及批准后），在临床阶段，服务包括临床试验材料的生产服务（例如，给予人类试验参与者的药物的胶囊或液体版本），对 健康 志愿者及╱或患者的专业临床试验，统计数据生成和分析以及监管提交协助（例如仿制药的生物等效性识别）。提供生物分析及生物辨别服务，I、II、III期临床试验及数据管理，生物等效性研究，化学、制造和控制服务。到了注册环节，还需注册及申请，双重申请（例如美国及中国）。临床试验成功后，合同研究机构可通过提供注册及申请请服务协助其客户进行药物注册。

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CRO的兴起

美国因为更早进入药物发展阶段，所以CRO的兴起其实是产业升级的产物。 1993~2008年期间，仿制药进入收获期，大量的仿制药上市，便宜的仿制药市场份额快速增长，行业进入高增长期，但是同时的给创新药企业带来了不小的压力，在药企降低研发成本的大环境下，反而给CRO带来了商机。作为外包的研发辅助机构，可以有效的将新药研发的资金投入和潜在风险进行分散，且效率相对于药企自己进行临床试验能缩短约20~30%的时间，所以不少药企为了减小公司需承担的新药研发失败的风险，以相对低的成本高效率的完成药物的筛选和研发，那么就会把研发做细拆外包给CRO公司，行业龙头昆泰、科文斯等都是在这个时期高速发展起来，目前全球的市场份额（2017年的数据），老大哥昆泰占到13%，科文斯占到6%，PPD占到6%。

国内的历程就要慢一些，从 历史 上看，仿制药在中国制药市场的占比较之于仿制药在全球市场的占比大。2018年的数据，中国仿制药市场规模达1,030亿美元，占中国制药市场总量的44.5%，而仿制药占全球制药市场的33.0%。预计到2023年，中国仿制药市场将增至1,377亿美元，2018年至2023年的复合年增长率为6.0%。接下来的五年（2018年~2023年），在鼓励开发创新专利药的政策下，专利药的投资预期将增加，其市场规模于同期预计按7.5%的复合年增长率增至2023年的1,844亿美元。

但目前，全球都进入研发高速发展期，2018年，全球制药行业的研发支出总额为1,740亿美元，预计2018年至2023年期间的复合年增长率为4.5%，2023年将达至2,168亿美元。2018年的研发支出占全球制药市场总收入的13.7%。

美国制药公司的研发支出为全球最高，2018年的数据，美国药品研发支出总额为736亿美元，占全球药品研发支出40%以上，占美国药品总销售收入的15.0%，高于全球13.7%的比例，随着发现新疗法过程中所出现的各种，创新药研发开支还将不断提升，预计到2023年，美国药品研发支出预计将增至896亿美元，复合年增长率为4.0%。随着中国日趋重视创新政策，相应的监管出台，国内的研发进度也在不断加速，2018年，中国制药研发总支出为174亿美元，预计到2023年将增至493亿美元，2018年至2023年的复合年增长率为23.1%，相当于全球预计复合年增长率4.5%的5倍以上。

CRO这个行业，具有一定的粘性，从早期发现药物到商业化，各个阶段都可以跟CRO公司进行定制合作，但是近年来的趋势，制药公司更倾向于与CRO公司建立长期的合作关系。国内CRO的规模由2014年的21亿美元增至2018年的55亿美元，预计到2023年将增至191亿美元，复合年增长率为28.3%。CRO对国内研发总支出的渗透率由2014年的26.2%增长至2018年的32.3%，预计2023年将增至46.7%，低于同期全球渗透率49.3%。近年来的告诉增长，2016年的一致性评价起到了很大的作用，因为一致性评价意见旨在淘汰未完成质量和疗效一致性评价的仿制药，高要求的监管标准，导致对高质素生物等效性和生物分析合同研究机构服务的需求越来越大，因为很多药企都缺乏现有的生物等效性数据及在内部进行生物等效性研究的能力。那么， 在目前带量采购的冲击下，药企在高质量的临床试验下，还需要对研发开支进行控制，所以市场对CRO的需求更加殷切。

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浪潮中，龙头收益

行业高速发展的重塑期，观点依然是龙头梯队的机遇更大。 国内前三大合同研究机构（按收益计）为WuxiAppTec、Pharmaron及泰格（按照2018年的数据）。CRO公司也有分研发各个阶段的，比如临床前的创新药，主要是药明康德、昭衍新药，药石 科技 等，到了临床阶段，若是做国际多中心临床，就主要是外资垄断，包括昆泰、科文斯、PPD等，而在国内做创新药临床主要是泰格医药、诺思格、方恩、润东等。

3.1药明康德

药明康德，大家都比较熟悉了，CRO国内绝对的龙头，以2017年收益来计算，药明康德为亚洲最大的药物研发服务平台，占到1.1%，在国内排在第一位，占到8.3%的市场份额（录得营收11.43亿美元）。公司的母公司仅是投资控股公司，不展开具体业务，其业务主要由下属子公司和孙公司开展。其中CRO领域，临床前服务国内主要由子公司上海药明、苏州药明、天津药明、武汉药明承担，国外由AppTec等承担，临床业务主要由子公司上海杰诚、上海津石、辉源生物等承担；CMO/CDMO业务主要由子公司合全药业承担。2018~2019年，公司每个季度收入均保持超于20%的同比增速增长，2019Q1，公司实现营收27.7亿元，同比增长29%，归母净利润3.86亿元，同比增长33%，扣非后净利润4.95亿元，同比增长88%，大幅超于市场预期。目前公司有36家境内控股子企业，29家境外控股子企业，2家分公司及6家参股子企业。其中拥有临床前研发业务的有10家，临床研发4家，生产工艺服务5家，股权投资15家，基本已经完成了覆盖新药研发整个产业链的战略布局。2018财年，公司中国区实验室服务实现收入51.13亿元，同比增长24.09%；CDMO/CMO服务实现收入26.99亿元，同比增长28.00%；美国区实验室服务实现收入12.04亿元，同比增长6.10%；临床研究及其他CRO服务实现收入5.85亿元，同比增长64.17%。

中国区实验室服务涵盖小分子化学药的发现、研发及开发等各个阶段，为全球客户提供合成化学、生物学、药物化学、分析化学、药物代谢动力学及毒理学、生物分析服务和检测服务等一体化相关服务。公司拥有目前全球规模最大、经验最为丰富的小分子化学药研发团队之一，每天进行逾7,000个化学反应。公司还不断提升平台的技术能力，包括发展和运用基因编辑、肿瘤免疫、DNA编码化合物库、生物催化、流体化学、喷雾干燥、热熔挤出、纳米悬浮等技术手段。2018年的增长主要是因为诸多新药获得FDA突破性疗法、孤儿药资格，及FDA“快车通道”等认定。

公司通过控股子公司合全药业向全球客户提供小分子新药工艺研发及生产服务（CDMO/CMO服务）。合全是中国第一个通过美国FDA创新药批准前检查的化学药工艺开发和生产平台，同时获得美国、中国、欧盟、加拿大、瑞士、澳大利亚和新西兰等药监部门批准，为以上国家和地区提供创新

药原料药及GMP中间体的商业化生产。期内，公司常州工厂首次“零缺陷”通过美国FDA现场审计（未接到Form483）、金山工厂再次“零缺陷”通过美国FDA现场审计（未接到Form483）。

美国区实验室服务主要包括细胞和基因治疗产品CDMO服务，以及医疗器械检测服务。公司主要通过位于中美两地的高度一体化生产基地提供GMP细胞疗法的研发和生产服务，利用基因工程的细胞疗法产品和载体的研发和生产服务。细胞和基因治疗服务包括相关产品的工艺开发、测试、cGMP生产等。目前，公司在美国费城新建的15,000平方米研发实验室和GMP生产厂房陆续投入使用。

总的来说，药明康德依托CRO业务，已经延展出药物全链条服务，包括临床期CRO，到临床CRO，到CMO等，因为CRO公司的特殊性，不能像药企一样自主研发销售，所以公司投资了众多创业期公司，目前PE（TTM）A股42倍，港股29.1倍，受益于目前的创新药浪潮及各政策的支持，龙头的发展空间是最大的。

3.2泰格医药

泰格医药是临床阶段的CRO龙头，2018财年公司录得营收23亿元，同比增长36.37%，归母净利润4.72亿元，同比增长56.86%，扣非后归母净利润3.57亿元，同比增长48.83%；2019Q1，公司录得营收6.09亿元，同比增长28.69%，归母净利润1.46亿元，同比增长51.72%，扣非后归母净利润1.12元，同比增长61.26%。

公司业务基本完整覆盖了临床研究全产业链。在临床前阶段，公司可提供生物分析、CMC、BE试验、PK/PD分析等服务；在临床I-IV期临床试验阶段，公司可提供临床试验项目管理与实施、医学撰写、临床监查、数据管理与统计分析、中心影像、样本物流冷链运输和中心实验室、药物警戒、SMO等服务；此外，公司还可以提供产品注册、医学翻译、GMP认证、培训与稽查等服务，以及从临床前到上市后一体化的医疗器械临床服务。

2018财年数据，全年来看收入及利润增速显著增长。临床试验技术服务收入录得11亿元，同比增长34.5%，其中临床I~IV期临床与注册收入9.2亿元，同比增长43.7%，BE收入1.9亿元，因为受过手费剥离影响同比增长2%；；临床研究咨询服务收入11.9亿元，同比增长44.6%，其中数统增长28.5%至3.2亿元，SMO增长57.2%至2.1亿元。泰格医药同样也做了不少投资，参股创新药企达到近100家，2018年投资收益达到1.19亿元，同比增长123%，2019年第一季度投资收益0.43亿元，同比增长123%。近年来，公司在海外通过收购和自建方式，已经设有13个海外办事处，增厚海外业务。

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小结

龙头部队的估值并不算便宜，但是在政策频出的大环境下，CRO会是避险的一个好行业，受益于创新药的崛起，CRO的增长空间依然广阔。行业整合中，逻辑不变，龙头是更确定的受益者。

? 原有的大型CDMO企业争相分拆业务，成立子公司，重点布局基因与细胞治疗以及核酸产品业务。资本也积极支持CDMO公司拓展新领域业务。

? 去年以来，多家与核酸技术相关的新锐CDMO公司诞生并获得融资机会。

? CDMO公司在不断优化CMC能力，以提高其自身在行业中的竞争力。

国内正掀起核酸药物研发热潮。据公开信息测算，国内核酸药物在研管线已过百项，产品涵盖类型广泛，包括小核酸药物、mRNA疫苗、CRISPER基因编辑、环状RNA 等，但多数产品尚处研发早期，获批开展临床研究品种仅10余个。

未来势必有更多项目向临床阶段推进，而CMC是过程中的一道重要关卡，它们将会如何迈过？

核酸CDMO蓬勃生长

解决CMC问题，通常有3条路径：自建生产基地、找大公司合作以及委托CDMO生产。3种方案国外均有核酸制药公司尝试：BioNtech寻找辉瑞合作；Moderna选择部分自主生产，亦与Lonza、Aldevron等CDMO开展合作；默克制药斥资7.8亿美元收购CDMO公司Exelead，加速mRNA赛道布局。

无论何种选择，其目的都在于跨越药物从研发到商业化的“亡之谷”，需要企业从提高科研成果转化成功率、增加赛道竞争优势以及加速产品工艺开发进程等多个角度进行权衡，找出其中的最优解。

而当下国内核酸药物研发者，以新近成立的小型生物技术公司为主，成熟制药企业此前在该领域绝大多数未有涉足。这种情况下，药物如何生产为更优解，答案或与国外有所不同。

回看 历史 ，10年前国内首次生物医药创业潮兴起，参与者也做过类似选择，彼时国内制药工业基础更加薄弱。最终少数企业实现自建生产基地，与此同时，一批CDMO公司迅速发展壮大，承担了大量创新产品的CMC开发及产品生产任务，国内MAH制度亦是在那时推出并逐渐落地执行。

这一阶段被认为是CDMO公司发展的春天。目前A股及港股上市的数家CDMO公司，如凯莱英、药明康德、康龙化成、金斯瑞以及博腾制药等，其国内业务多在过去10年高速增长，过程中这些头部公司也逐渐占据CDMO市场的主要份额。

而随着核酸药物研发风起云涌，最近CDMO市场格局又出现许多新变化。

首先，今年3月一家新的CDMO公司和元生物登陆科创板，其主营业务为基因及细胞治疗技术服务。该公司2013年成立，直至2019年经营均处于大幅亏损状态。而2020年风口一来，公司CDMO服务收入飞升，其业绩迅速扭亏为盈，2021年公司继续盈利，实现收入2.5亿元、净利润5000万元。

同时，原有的大型CDMO企业争相分拆业务，成立子公司，重点布局基因与细胞治疗以及核酸产品业务。如凯莱英分拆的凯莱英生物，金斯瑞新成立的子公司蓬勃生物以及博腾制药分拆的博腾生物等，均主要瞄准这一业务方向。

资本也积极支持CDMO公司拓展新领域业务。

此前，高瓴资本曾在二级市场减持凯莱英股票，但今年3月又宣布与其子公司牵手，增资凯莱英生物25亿；高瓴去年还以2.75亿美元的价格将金斯瑞蓬勃生物20.68%股权收入囊中；另外，博腾生物亦在去年完成4亿元人民币A轮融资，获得国投招商、高瓴创投等多家知名机构联合注资。

去年以来，还有多家与核酸技术相关的新锐CDMO公司诞生并获得融资机会。今年4月，楷拓生物宣布完成数千万美元A轮融资，这是该公司继2021年下半年完成天使轮融资后的又一轮新融资。楷拓生物2021年6月成立于苏州BioBAY，目标是提供以质粒和mRNA平台为主要优势的核酸技术全产业链CDMO服务。

另一家同样2021年刚成立的CDMO公司欧利生物，也于今年5月宣布完成数千万元Pre-A轮融资，该公司介绍中表示，将专注提供核酸药物的一站式CDMO服务。

从上述举动看，CDMO已嗅到核酸药物带来的新发展机会，准备大干一场。而研发企业也有意愿与CDMO开展合作，部分核酸药物领域的领先公司及关键产品，已在联手CDMO共同推进产品商业化进程。

瑞博生物是国内小核酸药物研发方面，获得临床研究批件最多的公司，且有产品进展到Ⅲ期临床阶段。去年瑞博生物与凯莱英牵手，计划在天津建设小核酸原料药公斤级商业化生产基地。另外，金斯瑞蓬勃生物也与艾博生物及沃森生物，就mRNA疫苗项目ABO-028M的BLA申报及商业化生产达成合作，ABO-028M是国内研发进展最快的mRNA新冠疫苗。此外，还有博腾生物也与恺佧生物达成mRNA药物研发、生产战略合作等。

去年刚成立的楷拓生物同样表示，其也有多个合作项目正在推进。“公司成立后的发展速度远超预期，楷拓现在接洽的项目涉及DNA疫苗、mRNA疫苗、细胞治疗、基因编辑、病毒载体基因治疗等多个方向。”楷拓生物总经理任科云博士说。

核酸药物同样绕不开GMP

细究CDMO核酸领域业务增加的关键原因，离不开药品注册申报对GMP的要求。

任何药物在上市前均需完成临床研究及注册申报，期间监管部门会对产品的均一性及质量的可控性提出要求，核酸药物也不例外。《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》中即提出，临床样品应在符合GMP的条件下生产，同时提到要对工艺稳定性及批间一致性进行分析评价。

“质粒的状态和质量，会影响质粒转染细胞的效率，进而影响核酸药物的治疗效果，有时治疗中出现的一些额外毒副作用也与质粒的质量较差有关”，因此任科云提到，法规对用于治疗产品制备的质粒生产有严格要求。

“生产中要对质粒浓度、质粒线性化酶浓度、孵育时间、温度等严格控制，还需要提供构建和制备转录模板质粒的详细信息和步骤、鉴定及确证方法等。另外法规还有一些细节方面的要求，如不能使用含有动物源的培养基，不能含有抗生素等。总之，要保证生产出来的产品高纯度，高质量、高度均一，另外还要保证批间稳定性。”任科云说。

很显然GMP的要求与实验室是截然不同的，因此研发人员也容易对产品质量的认知产生一些偏差。

2020年，FDA发布了针对于先进疗法的CMC指南，目的在于规范细胞与基因治疗药品的CMC问题，结果当年就有14个药品由于CMC问题被推迟上市，导致投资人亏损超60亿元。EP Vantage在对2017~2018年5月期间所有公开的FDA完整回应函（CRL）分析也发现，其中不少CRL剑指生产质量问题，同时研究表明小型制药公司更容易收到CRL。国内也有新闻报道一些细胞与基因治疗产品，因为CMC问题，临床研究申请即被监管部门拒绝。

“不论IND还是NDA申报，速度都非常重要，但对产品工艺和质量的把控，需要很长时间的累积。尤其一些特殊产品，如序列较长的核酸药物等，如何为这样的序列匹配载体，并选择能够稳定表达的菌种，都需要相应的实践经验。”任科云结合自己过往在核酸药物方面研发的经验，认为创新公司短期内完成这样的工艺开发及优化存在较大难度。

另外，他提到小试工艺确定以后，还要进一步考虑中试及放大过程的工艺要求。“CDMO公司在这方面有更多经验积累，能做到快速将产品推向IND的同时，进一步帮助产品顺利推进到临床后期，甚至可以为后续商业化生产提供一站式服务。”

有业内人士观点指出，不少获得突破性疗法认定的产品，在NDA申请时收到FDA对CMC方面的担忧，原因可能在于产品研发加速，相关企业缺乏足够时间完善CMC研究，这也提示研发公司要早做准备。

追求CMC技术革新

CDMO公司也在不断优化CMC能力，以提高其自身在行业中的竞争力。

金斯瑞蓬勃生物正迅速扩大产能规模。去年12月，公司占地6400平方米的质粒商业化GMP生产车间投产，今年1月新的34000平方米质粒病毒商业化GMP车间又已奠基，其提到该车间将按照FDA、EMA和NMPA的cGMP要求设计和建设。

楷拓生物通过装置研发，实现可产业放大的质粒连续裂解工艺，并通过优化稀释倍数、裂解比例、裂解时间、中和时间等关键参数，可使连续裂解工艺的裂解效率稳定在90%以上，宿主DNA（HCD）在粗纯后控制在0.5%的水平。在mRNA合成方面，楷拓生物已建立易放大的高加帽率mRNA工艺平台，其可有效减少双链RNA等具有强烈非特异免疫源性的杂质，同时提高mRNA的完整度，且实现物料成本大幅降低至优化前的1/5。另外楷拓还在着手攻克LNP递送技术的专利壁垒，并逐步 探索 环形RNA等新一代产品的生产工艺开发。

不过当下核酸药物领域的CDMO仍处于群雄并争状态，各家公司尚未在业内形成稳定的技术口碑，未来随着行业继续发展，它们的特点可能会逐步显现。

而两方面案例的出现，将会进一步确立它们的行业地位：一方面是产品成功在国际上完成临床研究申报，国内核酸药物研发公司的创始人不少手握国际前沿技术，应当会将全球申报作为产品的关键开发策略考虑；另一方面是成功支持产品完成Ⅲ期研究乃至商业化生产，Ⅲ期研究之后的阶段对GMP工艺的一致性、稳定性和质量控制等的要求会愈发严苛，也给CDMO的技术提出了更强的考验。

应该说国内核酸药物CDMO企业都还在自我证明的道路上。

总第1636期