原料药注册指导原则-原料药注册时间

3.稳定性重点考察项目

　原料药及主要剂型的重点考察项目见附表，表中未列入的考察项目及剂型，可根据剂型的特点自订。

附表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表

剂型 稳定性重点考察项目

原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目

片剂 性状（外观色泽）、含量、有关物质、崩解时限或溶出度

胶囊剂 性状（外观、内容物色泽）、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分。软胶囊要检查内容物有无沉淀

注射剂 性状（外观色泽）、含量、pH值、澄明度、有关物质

栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质

软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质

乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象

糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质

凝胶剂 性状、色泽、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂检查分层现象

眼膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质

眼用制剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度

丸剂 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限

糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值

口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质

口服乳剂 性状、含量、检查有无分层、有关物质

口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性

散剂 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度

气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布

粉雾剂 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布

喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布

颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性

贴剂（透皮贴剂） 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力

冲洗剂、洗剂、灌肠剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度

涂剂、涂膜剂、搽剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性

耳用制剂 性状、含量、有关物质。耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查

鼻用制剂 性状、色泽、pH、含量、有关物质。鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查

　注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。

稳定性试验指导原则

正确答案:E 解析：《中国药典》（2010版）附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中规定原料药的影响因素试验：供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层，进行以下试验 。

持续稳定性考察方案

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：

（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。

（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

1．原料药

原料药要进行以下试验。

（1）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。

①高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量低于规定限度）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

②高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。

③强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。

关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。

此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。

（2）加速实验此项试验是在规定的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液，30℃，相对湿度64.8%）进行加速试验，时间仍为6个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。

对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月。

1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察，每批拟计划一定量进行考察。其余批次只做一般留样考察，留样量为三次复检的全项检验量。

2.考察项目：依据《中国药典》2017版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。

3.考察方法：

3.1加速试验:

3.1.1按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性考察要点项目进行检验。

3.1.2在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则应在如下条件温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%情况下进行加速试验，时间仍为六个月。

3.2长期试验：

按市售包装，在温度18～26℃、相对湿度60%±15%的条件下放置12个月.每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月末取样，按各剂型品种具体的稳定性考察要点项目进行检验。12个月后，仍继续考察，分别于18个月，24个月，36个月（以此类推）末取样检测。将结果与0月比较以确定药品有效期。

3.3高温试验：

供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

3.4高湿试验：

试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃，RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体可不进行高湿试验。

3.5光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度不＜5000Lx 的条件下，放置10天，在第5天和第10天取样检测。

3.6以上为影响因素稳定性研究的一般要求，根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如酸、碱及氧化降解等。

3.7检测时间的规定：

3.7.1取出时间：1个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许±1天；三个月允许±1周；六个月允许±2周；一年后允许±四周。

3.7.2样品取出先放在常温下，一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测。

3.8恒湿条件的获得方式

恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获得。根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液[相对湿度为（75±1）%，15.5℃~60℃]、KNO3饱和溶液[相对湿度为92.5%，25℃]、NaNO3饱和溶液[相对湿度为61.5%~64%，25℃~40℃]、CH3COOK·1.5H2O饱和溶液[相对湿度为（20±2）%，（40±2）℃]、

Na2CrO4饱和溶液[相对湿度为64.8%，30℃]。

3.9对原辅料、半成品等在留样存储期进行质量稳定性跟踪考察，做到原辅料使用前的质量有效评估，确保成品安全、有效、稳定。

3.10由于实测数据的分散性，按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计数据分析差别较小，则取平均值为有效期。若差别较大，则取其最短的为有效期。同时能够明确各剂型品种的安全性、稳定性及有效性。

4. 方案实施：

本方案由质量部完成，记录上述所有数据，并对试验过程中异常情况记录。

5. 在产品正式生产阶段，已建立了详细的生产工艺资料，可将实验室的数据和生产情况相结合，用具有代表性的批号产品对稳定性进行考察，进一步修正产品的有效期。如果需要改变工艺、处方、包装，就必须重新进行稳定性的研究。如：活性成分的来源或合成工艺有变化，制剂工艺有变化，制剂中的辅料、外观、颜色及包装有变化，都必须重新考虑有关稳定性的问题。

如果以上的变化影响了产品的稳定性，应该对产品重新设计。在此阶段一般可用加速实验的方法进行有关稳定性的研究，并将目前的产品与原有的产品进行稳定性的比较。但最后的结论仍应该在完全的、正常的稳定性研究基础上得出。 鉴于此，特对成品初拟留样观察和稳定性试验考察计划：

1.根据每月生产计划，如果生产计划有新的品种即将生产，按照药典规定及留样观察管理规程的观察周期对每一新增品种进行长期重点留样试验考察，直至三年（转正）后。

2.如果没有新增的品种，按照留样观察管理标准的相关规定及上年生产状况（尤其是有偏差的产品）进行产品稳定性试验重点考察及一般留样观察，考察的数量、时间、项目等可以根据产品的特性另行规定。下表是常年生产的品种，对规格、全检量、留样量（一般、重点）、有效期、考察期进行数字统计罗列，以期对留样观察及稳定性试验做到逐步完善，其目的是为了确保药品在使用的'时候仍能够安全、有效、稳定；同时也给下列工作带来方便：

（1）新产品的处方筛选或改进处方和制备工艺；

（2）确定产品的安全、有效及稳定性、预测有效期；

（3）确定原辅料在使用前的安全、有效、稳定；

（4）确定处方中个别原料的投料量；

（5）在原料改变时作各批产品稳定性的相关试验。

持续稳定性考察方案 [篇2]

1、目的：

本方案为考察我公司生产品种的稳定性，决定对所有品种进行持续稳定性考察，为确保患者用药安全、有效，以及有效期内产品质量情况提供数据。

2、范围：

xx年生产的所有品种

3、持续稳定考察成员及职责范围

4、方案审核及批准

5、稳定性考察品种及考察要点 5. 1加速试验稳定性考察品种

详见列表：

5. 2长期稳定性考察品种

6、具体方案

以上所有品种均为已生产品种，如无变更等情况，每一种规格取一个批次，若所使用的原料非唯一，则按每一种规格，每一家供应商分别取一个批次进行稳定性考察。（具体品种的规格及供应商情况见附件1）。若发生生产工艺参数或关键设备等重大变更，则应涉及变更的所有批次均进行持续稳定性考察，同时，进行加速实验。若出现无计划变更，则需进行持续稳定性考察方案变更审批（持续稳定性考察方案变更审批表见附件4）。

因品种多，批次多，为了避免样品检验周期过于集中，合理利用检验资源，保证各阶段检验能够顺利有效进行，上述长期生产的品种，取样时间明确规定如附件5，其它品种可根据排产情况及时安排取样，留样。因生产时间安排与方案取样时间不一致时，可根据实际生产时间顺延至下月或下一阶段。

7、考察方法

7.1加速试验

按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。乳膏剂采用温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。将结果建立台帐并及时登记，并与0个月数据进行比较。

7.2长期试验

按市售包装，样品按相应标识贮藏条件下于恒温恒湿箱内保存至有效期后一年。样品分别于产品放行后3个月、6个月、9个月、12个月、 18个月、 24个月…… 有效期后一年取样，按各品种稳定性考察项目进行检测，将结果建立台帐并及时登记，并与0个月数据进行比较。

7.3持续稳定性考察

按照产品每种规格、每种内包装形式的药品每年应当考察一个批次，具体批次和检验频次于产品放行后3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月……有效期后一年取样继续检测。储存条件同长期试验。

8、 方案实施

本方案由质量部QA及技术部负责起草。同时，QA负责对各相关批次产品取样，取样量应满足检验项目要求，各品种取样量见附件6，取样后样品交QC持续稳定性考察管理员，按各产品的贮藏条件要求分别存放在相应留样室，按检验周期安排检验，QC持续稳定性考察管理员对检验数据建立台帐并登记，各阶段检验数据以检验报告书的形式报给QA。QA根据检验报告书进行汇总及趋势分析。发现异常及时上报。

9、 考察报告

QA指定专人对持续稳定性考察的数据进行汇总，并每年进行总结报告，且每半年进行期间总结报告。考察报告应由QA主管根据获取的数据资料，包括考察阶段性结论，撰写总结报告。质量部经理审核总结并签字，质量受权人批准签字。