注射用盐酸伊立替康注射液说明书副作用-注射用盐酸伊立替康的副作用

在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65 岁的患者体内的终末半衰期是6.0 小时，而在﹤65 岁的患者体内为5.5 小时。在≥65 岁的患者中SN-38 的剂量－标准化AUC0-24比﹤65 岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65 岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。

开普拓的用法用量

储存特殊注意事项：小瓶装本品静脉滴注浓缩液需避光保存。使用保管说明：与其他抗肿瘤物一样，本品在准备和操作时都需谨慎，佩带眼镜、口罩、手套等都是必需的。如本品溶液或输注的溶液接触到皮肤，立即用肥皂和清水彻底冲洗。如本品溶液或输注的溶液接触到皮肤，立即清水冲洗。静脉输液前的准备：以其他注射用药一样，本品溶液的准备需遵循无菌原则。如在溶液或配制的注射液中发现沉淀物，应根据细胞毒药物的标准处理程序弃置。用校准的注射器从小瓶中无菌抽取所需剂量本品溶液，注入装有0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液的250ml输液袋或瓶中，用手摇晃使之完全混匀。本品滴注液应输入外周或中央静脉。本品不可静脉推注，输液时间不得少于30分钟，亦不得超过90分钟。处置所以用于稀释或输注的材料的处置仅需按照细胞毒药物的标准处理程序进行。

西妥昔单抗注射液的不良反应

推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗（参见注意事项）。　　联合用药　　剂量方案　　盐酸伊立替康与5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亚叶酸钙）联用　　[u]两周用药方案[/u]　　盐酸伊立替康180mg/m2 静脉滴注30~90 分钟，第1 天； LV 400mg/m[sup]2[/sup] 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，之后再立即给予5-FU，第1 天和第2 天； 5-FU400mg/m[sup]2[/sup] 静脉推注，然后600mg/m[sup]2 [/sup]持续静脉输注22 小时，第1 天和第2 天。每2 周重复。　　盐酸伊立替康180mg/m[sup]2[/sup] 静脉滴注30~90 分钟，第1 天； LV 400mg/m[sup]2[/sup] 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1 天； 5-FU 400mg/m[sup]2[/sup] 静脉推注，第1 天，然后1,200mg/m[sup]2[/sup]/d×2 天持续静脉输注（总量2,400mg/m[sup]2[/sup], 输注46~48 小时）。每2 周重复。　　剂量调整　　每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU 的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1 为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24 小时内不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）才能开始下一疗程的治疗。　　当毒性作用恢复至NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5 x 10[sup]9[/sup]/L，血小板计数恢复至100 x 10[sup]9[/sup]/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1－2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。　　表1 盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗周期中和在下一疗程开始时盐酸伊立替康的推荐剂量调整方法　　毒性反应 NCI CTC分级[sup]a[/sup] 在治疗周期中 下一疗程开始时[sup]b[/sup]　　没有毒性反应 维持剂量水平 维持剂量水平　　中性粒细胞减少 1 维持剂量水平 维持剂量水平　　2 减少1个剂量水平 维持剂量水平　　3 停药直到恢复至≤2级，然后减少1个剂量水平 减少1个剂量水平　　4 停药直到恢复至≤2级，然后减少2个剂量水平 减少2个剂量水平　　中性粒细胞减少性发热 停药直到恢复，然后减少2个剂量水平　其他血液系统毒性 在某一治疗周期中和下一疗程开始时，根据白细胞减少和血小板减少进行的剂量调整也要基于NCI毒性　　评估标准，并且与上述中性粒细胞减少维持的剂量调整方案一致。　　腹泻 1 延迟用药直至恢复至基线水平，然后给予相同的剂量 维持剂量水平　　2 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少1个剂量水平 维持剂量水平　　3 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少1个剂量水平 减少1个剂量水平　　4 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少2个剂量水平 减少2个剂量水平　　其他非血液系统毒性[sup]c[/sup] 1 维持剂量水平 维持剂量水平　　2 停药直到恢复至≤1级，然后减少1个剂量水平 维持剂量水平　　3 停药直到恢复至≤2级，然后减少1个剂量水平 减少1个剂量水平　　4 停药直到恢复至≤2级，然后减少2个剂量水平 减少2个剂量水平　　单药治疗　　剂量方案　　本品应该静脉给药，滴注时间大于90 分钟（参见输注液的准备），如表2 所推荐的每周或每3 周一次给药方案　　表2：本品单药方案及剂量调整　　每周方案a 6周一个疗程 125mg/m2静滴90分钟以上，第1,8,15,22天，然后休息2周　　第43天治疗重新开始　　起始剂量和调整c　　起始剂量（mg/m2） 剂量水平-1（mg/m2） 剂量水平-2（mg/m2）　　125 100 75　　每3周一次方案b 350mg/m2静滴90分钟以上，每3周一次　　起始剂量和调整c　　起始剂量（mg/m2） 剂量水平-1（mg/m2） 剂量水平-2（mg/m2）　　350 300 250　　a 随后的剂量可被调高至150mg/m2或减低至50mg/m2，根据患者个体耐受情况以25例50mg/m2的水平递减。　　b 随后的剂量可被调整至200mg/m2，根据患者个体耐受情况以50mg/m2的水平递减。　　c 参见表5.　　患者有以下任一情况者，可考虑盐酸伊立替康的起始剂量减少1 个剂量等级：年龄大于65 岁、曾接受盆腔/腹部放疗、体力状态2 分或胆红素水平中度升高（17 - 34 μmol/L)。　　有肝功能损害的患者（单药治疗）　　肝功能异常的患者，推荐以下起始剂量：　　表3: 有肝功能不全患者的起始剂量－单药方案　　方案 血清总胆红素浓度 血清ALT/AST浓度 起始剂量，mg/m2　　单药每周方案 1.5-3.0×IULN ≤5.0×IULN 60　　3.1-5.0×IULN ≤5.0×IULN 50　　<1.5×IULN 5.1-20.0×IULN 60　　1.5-5.0×IULN 5.1-20.0×IULN 40　　单药每3周一次 1.5-3.0×IULN -- 200　　方案 >3.0×IULN -- 不推荐a　　a 在胆红素]3.0 x IULN 的患者中，盐酸伊立替康每3 周一次给药方案的安全性和药代动力学尚不明确。而且该方案不推荐在这类患者中使用。　　[u]有肾功能损害的患者（单药治疗）[/u]　　目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物。　　老年用药　　在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65 岁的患者体内的终末半衰期是6.0 小时，而在﹤65 岁的患者体内为5.5 小时。在≥65 岁的患者中SN-38 的剂量－标准化AUC0-24 比﹤65 岁的患者高11%。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65 岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。　　儿童用药　　儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。　　剂量调整　　要密切监测患者的毒性反应，应该根据患者个体对治疗的耐受情况来调整盐酸伊立替康的剂量。基于表2 和3 的推荐剂量，可根据表4 中所建议的调整方案对本品后续疗程的剂量进行调整。所有的剂量调整都应该基于先前出现的最严重毒性反应基础之上。　　只有当毒性反应恢复到NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5 x 10[sup]9[/sup]/L，血小板计数恢复至100 x 10[sup]9[/sup]/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始新的一轮治疗。治疗应被延迟1－2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。　　如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。　　表 4: 推荐单药方案的剂量调整　　毒性反应 在某一治疗周期中 下一疗程开始时　　NCIa分级 每周一次 每周一次 每3周一次　　没有毒性反应 维持剂量水平 增加1个剂量水平， 维持剂量水平　　最高达150mg/m2　中性粒细胞减少　1 维持剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平　　2 减少1个剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平　3 停药直到恢复至≤2级， 减少1个剂量水平 减少1个剂量水平　　然后减少1个剂量水平　　4 停药直到恢复至≤2级， 减少2个剂量水平 减少1个剂量水平　　然后减少2个剂量水平　　中性粒细胞减 停药直到恢复， 减少2个剂量水平 减少1个剂量水平　　少性发热 然后减少2个剂量水平　　其他血液系统 在某一治疗周期中和下一疗程开始时，根据白细胞减少、血小板减少和贫血进行的　　毒性 剂量调整也要基于NCI毒性评估标准，并且与上述中性粒细胞减少推荐的剂量调整方案一致。　　腹泻　　1 维持剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平　　2 减少1个剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平　3 停药直到恢复至≤2级， 减少1个剂量水平 减少1个剂量水平　　然后减少1个剂量水平　　4 停药直到恢复至≤2级， 减少2个剂量水平 减少1个剂量水平　　然后减少2个剂量水平　　其它非血液系统　　毒性　　1 维持剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平　　2 减少1个剂量水平 维持剂量水平 维持剂量水平　3 停药直到恢复至≤2级， 减少1个剂量水平 减少1个剂量水平　　然后减少1个剂量水平　　4 停药直到恢复至≤2级， 减少2个剂量水平 减少1个剂量水平　　然后减少1个剂量水平　　制备和用药注意事项　　如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗。　　制备输注液　　与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则。　　盐酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必须丢弃。　　盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12 至2.8mg/ml 的输注液。其它药物不能加入输注液中。在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。　　在5°C 或30°C/相对湿度和避光条件下，盐酸伊立替康注射液稀释于输注液（0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液）并贮藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化学和物理稳定性可保持28 天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持3 天。　　然而为了减少微生物感染的风险，推荐在使用之前才准备输注液，而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用，输注液在2－8°C 条件下贮藏时间不应超过24 小时，或在室温条件下（25°C）贮藏时间不超过6 小时。　　不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物，因为这可能导致药物沉淀形成。

西妥昔单抗的安全性不会受到伊立替康的影响，反之亦然。与伊立替康合用时，本品的其它一些不良反应为已知的伊立替康的不良反应(包括腹泻72%、恶心55%、呕吐41%、粘膜炎如口腔炎等26%、发热33%、白细胞减少症25%，和脱发22%)。因此，请同时参阅伊立替康的使用说明书。临床上未观察到本品的性别差异。免疫系统紊乱 ：常见(]1/100，[1/10) - 约5%的患者在接受西妥昔单抗治疗时发生超敏反应 ；其中约半数为严重反应。轻中度(1级或2级 ；美国国立癌症中心 - 常见毒性标准，NCI-CTC)反应包括发热、寒战、恶心、皮疹和呼吸困难等症状。严重的超敏反应(3级或4级)多发于初次滴注过程中或初次滴注结束1小时内，症状包括急性气道阻塞(如支气管痉挛、喘鸣、嘶哑、说话困难)风疹和/或低血压。以上不良反应的临床处置，请参见"注意事项"。眼部疾病 ：常见(]1/100，[1/10) - 约5%的患者会发生结膜炎。呼吸、胸部及纵隔紊乱 ：易见(]1/10) - 有报道25%的终末期结直肠癌患者发生呼吸困难。老年患者、体能状况低下者或伴有肺部疾病的患者中，呼吸困难的发生率较高，有时症状严重(见"注意事项")。皮肤及皮下组织紊乱 ：易见(]1/10) - 80%以上的患者可能发生皮肤反应，其中约15%症状严重。主要症状为粉刺样皮疹，其次为指甲病(如甲床炎)。这些不良反应大多在治疗的第1周内出现。通常中断治疗后上述症状可以自行消退，并无后遗症。随后可以按照推荐的调整剂量继续进行治疗(见"注意事项 ")。按照NCI-CTC，2级皮肤反应为50%的体表出现皮疹，3级为大于等于50%的体表出现皮疹。代谢及营养紊乱 ：有低血镁症的报道。