学合成原料药生产过程中产生的废母液及反应基废物有哪些-农药生产过程中的废母液

2024-10-17 01:25:36

膜是具有选择性分离功能的材料，利用膜的选择性分离实现料液的不同组分的分离、纯化、浓缩的过程称作膜分离。它与传统过滤的不同在于，膜可以在分子范围内进行分离，并且这过程是一种物理过程，不需发生相的变化和添加助剂。膜的孔径一般为微米级，依据其孔径的不同（或称为截留分子量），可将膜分为微滤膜、超滤膜、纳滤膜和反渗透膜，根据材料的不同，可分为无机膜和有机膜，无机膜主要是陶瓷膜和金属膜，其过滤精度较低，选择性较小。有机膜是由高分子材料做成的，如醋酸纤维素、芳香族聚酰胺、聚醚砜、聚氟聚合物等等。

微滤（MF）又称微孔过滤，它属于精密过滤，其基本原理是筛孔分离过程。微滤膜的材质分为有机和无机两大类，有机聚合物有醋酸纤维素、聚丙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚酰胺等。无机膜材料有陶瓷和金属等。鉴于微孔滤膜的分离特征，微孔滤膜的应用范围主要是从气相和液相中截留微粒、细菌以及其他污染物，以达到净化、分离、浓缩的目的。

对于微滤而言，膜的截留特性是以膜的孔径来表征，通常孔径范围在0.1～1微米，故微滤膜能对大直径的菌体、悬浮固体等进行分离。可作为一般料液的澄清、保安过滤、空气除菌。

超滤（UF）

是介于微滤和纳滤之间的一种膜过程，膜孔径在0.05um至1nm之间。超滤是一种能够将溶液进行净化、分离、浓缩的膜分离技术，超滤过程通常可以理解成与膜孔径大小相关的筛分过程。以膜两侧的压力差为驱动力，以超滤膜为过滤介质，在一定的压力下，当水流过膜表面时，只允许水及比膜孔径小的小分子物质通过，达到溶液的净化、分离、浓缩的目的。

对于超滤而言，膜的截留特性是以对标准有机物的截留分子量来表征，通常截留分子量范围在1000～300000，故超滤膜能对大分子有机物（如蛋白质、细菌）、胶体、悬浮固体等进行分离，广泛应用于料液的澄清、大分子有机物的分离纯化、除热源。

纳滤（NF）

是介于超滤与反渗透之间的一种膜分离技术，其截留分子量在80～1000的范围内，孔径为几纳米，因此称纳滤。基于纳滤分离技术的优越特性，其在制药、生物化工、食品工业等诸多领域显示出广阔的应用前景。

对于纳滤而言，膜的截留特性是以对标准NaCl、MgSO4、CaCl2溶液的截留率来表征，通常截留率范围在60～90%，相应截留分子量范围在100～1000，故纳滤膜能对小分子有机物等与水、无机盐进行分离，实现脱盐与浓缩的同时进行。

反渗透（RO）

是利用反渗透膜只能透过溶剂（通常是水）而截留离子物质或小分子物质的选择透过性，以膜两侧静压为推动力，而实现的对液体混合物分离的膜过程。反渗透是膜分离技术的一个重要组成部分，因具有产水水质高、运行成本低、无污染、操作方便运行可靠等诸多优点，而成为海水和苦咸水淡化，以及纯水制备的最节能、最简便的技术.已广泛应用于医药、电子、化工、食品、海水淡化等诸多行业。反渗透技术已成为现代工业中首选的水处理技术。

反渗透的截留对象是所有的离子，仅让水透过膜，对NaCl的截留率在98%以上，出水为无离子水。反渗透法能够去除可溶性的金属盐、有机物、细菌、胶体粒子、发热物质，也即能截留所有的离子，在生产纯净水、软化水、无离子水、产品浓缩、废水处理方面反渗透膜已经应用广泛，如垃圾渗滤液的处理。

工艺原理

膜分离的基本工艺原理是较为简单的。在过滤过程中料液通过泵的加压，料液以一定流速沿着滤膜的表面流过，大于膜截留分子量的物质分子不透过膜流回料罐，小于膜截留分子量的物质或分子透过膜，形成透析液。故膜系统都有两个出口，一是回流液（浓缩液）出口，另一是透析液出口。在单位时间（Hr）单位膜面积（m2）透析液流出的量（L）称为膜通量（LMH），即过滤速度。影响膜通量的因素有：温度、压力、固含量（TDS）、离子浓度、黏度等。

由于膜分离过程是一种纯物理过程，具有无相变化，节能、体积小、可拆分等特点，使膜广泛应用在发酵、制药、植物提取、化工、水处理工艺过程及环保行业中。对不同组成的有机物，根据有机物的分子量，选择不同的膜，选择合适的膜工艺，从而达到最好的膜通量和截留率，进而提高生产收率、减少投资规模和运行成本。

系统应用澄清纯化技术

——超/微滤膜系统

澄清纯化分离所采用的膜主要是超/微滤膜，由于其所能截留的物质直径大小分布范围广，被广泛应用于固液分离、大小分子物质的分离、脱除色素、产品提纯、油水分离等工艺过程中。

超/微滤膜分离可取代传统工艺中的自然沉降、板框过滤、真空转鼓、离心机分离、溶媒萃取、树脂提纯、活性炭脱色等工艺过程。

澄清纯化技术可采用的膜分离组件主要有：陶瓷膜、平板膜、不锈钢膜、中空纤维膜、卷式膜、管式膜。

采用膜分离澄清纯化的优点：

浓缩提纯技术

——纳滤膜系统

膜分离技术在浓缩提纯工艺上主要采用截留分子量在100～1000Dal的纳滤膜。纳滤膜的主要特点是对二价离子、功能性糖类、小分子色素、多肽等物质的截留性能高于98%，而对一些单价离子、小分子酸碱、醇等有30～50%的透过性能，常被应用于溶质的分级、溶液中低分子物质的洗脱和离子组分的调整、溶液体系的浓缩等物质的分离、精制、浓缩工艺过程中。

纳滤膜分离技术常被用于取代传统工艺中的冷冻干燥、薄膜蒸发、离子交换除盐、树脂工艺浓缩、中和等工艺过程。

浓缩提纯技术可采用的膜组件主要有：卷式膜、管式膜。

采用纳滤膜分离技术浓缩提纯的优点：

行业应用制药行业

●生物发酵液过滤除菌及下游分离纯化精制

●树脂解析液的浓缩及解析剂回收

●农药水剂、粉剂的生产应用

●中药浸提液过滤除杂及浓缩

●中药浸膏生产应用

●合成药、原料药、中间体等的脱盐浓缩

●结晶母液回收

食品行业

●乳清废水处理

●乳制品生产加工应用

●果汁澄清脱色

●食品添加剂纯化浓缩

●茶饮料澄清浓缩

●啤酒、葡萄酒、黄酒的精制加工

●天然色素提取液的除杂及浓缩

●氨基酸发酵液过滤澄清及精制

染料化工和助剂

水溶性染料反应液的脱盐浓缩

●染料盐析母液废水回收

淀粉糖品

●糖液分离纯化及浓缩

●果葡糖浆色普分离纯化

●糖醇色普分离纯化

●单糖、低聚糖及多糖的分离纯化及浓缩

环保及领域

●纺织、染整、印染废水处理及回用

●电镀工业废水零排放及资源回收

●矿山及冶金废水处理回收

●淀粉废水处理

●造纸废水木质素回收及废水处理

●电泳漆废水涂料回收

●酸、碱废水处理回收

●市政污水的处理及回用

●洗车水、桑拿水、游泳池水、洗浴废水等循环处理

●工业生产所用的各类软化水、纯水、超纯水制备

生物技术

●生物蛋白、多肽、酶制剂等酵液过滤澄清及精制

工艺流程操作

①接通电源，确保泵在运行过程中是正转；

②参数设定，根据实验要求的温度和压力，设置最高的工作压力和温度；

③膜的准备工作，膜在投入使用前必须进行清洗，使膜达到最佳的工作状态；

④膜分离；

⑤膜清洗，膜在处理完物料后，受到一定污染，应进行一定清洗。

清洗

无机膜清洗：用1%HNO3溶液循环清洗15min，打开滤液阀门，让滤液回到循环罐内，让其继续清洗15min，之后用自来水系统清洗至中性；

有机膜清洗：用1%na5p3o10+0.5%edta+0.2%sds+naoh调PH11.0，清洗45min，之后用纯净水洗至中性。

保存

若膜不使用超过3天，要用1%甲醛溶液将膜封存，冬季用20%甘油将膜封存。

膜系统图

1、陶瓷膜系统（生物发酵液过滤除菌、中药植提浸提液过滤除杂）

2、卷式膜系统（流体的过滤除杂精制及浓缩）

3、中空膜系统（水处理行业预处理）

技术介绍

超过滤是一种薄膜分离技术。就是在一定的压力下(压力为0.07～0.7MPa，最高不超过1.05MPa)，水在膜面上流动，水与溶解盐类和其他电解质是微小的颗粒，能够渗透超滤膜，而相对分子质量大的颗粒和胶体物质就被超滤膜所阻挡，从而使水中的部分微粒得到分离的技术。

超滤膜的孔径是数十至几百埃、介于反渗透与微孔膜之间。超滤膜的孔径是由一定相对分子质量的物质进行截留试验测定的，并以相对分子质量的数值来表示。在水处理中，应用超滤膜来除去水中的悬浮物质和胶体物质。在医药工业上超滤膜的应用也十分广泛。

超过滤膜受到污染或结垢时，一般采用双氧水或次氯酸钠溶液来清洗。不能通过反洗来清洗膜面。超过滤最高运行温度为45℃，pH=1.5～13.0。超过滤是去除水中有机物质的一项措施，也可以去除微量胶体物、生物体以及树脂碎末等。超过滤常置于除盐系统之后，或置于反渗透装置之前来保护反渗透膜。

世韩超滤膜组件中所用的膜材料一般有：二醋酸纤维(CA)，三醋酸纤维(CTA)，氰乙基醋酸纤维(CN-CA)，聚砜(PS)，磺化聚砜(SPS)，聚砜酰胺(PSA)，还有酚酞侧基聚芳砜(PDC)，聚偏氟乙烯(PVDF)，聚丙烯腈(PAN)，聚酰亚胺(PI)，甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物(MMA-AN)及纤维素等。其中以醋酸纤维素(CA)、聚砜(PS)、聚丙烯腈(PAN)、聚醚砜(POS)等已广为应用。此外，还有动态形成的超滤膜。

膜技术是膜分离技术的简称，是仿生物学膜，通过人工材料（膜材料）实现不同介质分离的技术，分离的过程多由压力、浓度差、电势差等因素驱动。按照分离精度的不同，压力驱动膜又可以分为微滤（MF）膜、超滤（UF）膜、纳滤（NF）膜和反渗透（RO）膜等等。

膜技术广泛用于环境、能源、电子、医药等各个方面，近二十年来，由于膜技术可以去除常规处理工艺难以去除的水污染物，在水处理领域的应用越发受到各国重视，不同种类的膜技术分别应用于不同的细分领域，主要下游包括市政污水处理及再生、自来水处理、工业水回用、海水淡化、家用净水器等。

膜技术图谱

农药厂家都有哪些

没有固定浓度，在医院的肝素封管的浓度多是一支5000u的肝素加入100毫升的氯化钠注射液当中。（这样的浓度是安全的，并且浓度更低会更安全，只是封管的效果会差些。）

肝素钠 (Heparin Sodium )肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。近年来研究证明肝素钠还有降血脂作用。

药物性状

本品为白色或类白色的粉末，有引湿性。本品在水中易溶。比旋度取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中含2.5mg的溶液，照琼脂糖凝胶电泳法试验，供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比为0.9~1.1。

药物功能

1.治疗各种疾病并发的播散性血管内凝血早期。

2.预防动、静脉血栓和肺栓塞。

3.治疗动、静脉血栓和肺栓塞，缺血性脑卒中，不稳定型心绞痛(减轻症状、预防心肌梗塞)，急性心肌梗塞(防止早期再梗塞和梗塞区延展，降低病率)。

4.人工心肺、腹膜透析或血液透析时作为抗凝血药物。

5.作为溶血栓疗法的维持治疗。6.用于输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝剂。

鉴别检查

(1) 取本品与肝素标准品，分别加水制成每1ml 中含2.5mg 的溶液，照电泳法(附录Ⅴ F第三法)试验，供试品和标准品所显斑点的迁移距离之比应为0.9 ~1.1 。

( 2) 本品的水溶液显钠盐的鉴别反应(附录Ⅲ)。酸碱度取本品0.10g ，加水10ml溶解后，依法测定(附录Ⅵ H)，pH 值应为5.0 ~7.5 。溶液的澄清度与颜色取本品0.50g ，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色;如显浑浊，照分光光度法(附录Ⅳ A)，在640nm 的波长处测定，吸收度不得大于 0.018;如显色，与**1 号标准比色液(附录Ⅸ A第一法)比较，不得更深。吸收度取本品，加水制成每1ml 中含4mg 的溶液，照分光光度法(附录Ⅳ A)测定，在260nm 的波长处，其吸收度不得大于0.20;在280nm 的波长处，其吸收度不得大于0.15。黏度精密称取本品(按实际测得的单位计算相当于40万单位)，加水适量研细，移入干燥并称定重量的10ml量瓶中，研钵用水冲洗并移入量瓶中，将量瓶置25℃水浴内，俟温度平衡后，加25℃水至刻度，摇匀，称定重量，计算供试品溶液的密度。取溶液，必要时用0.45μm 的滤膜过滤，照黏度测定法(附录Ⅵ G第一法)，用内径约为 1mm的毛细管，在25℃±0.1 ℃测定其动力黏度，不得大于0.030Pa.s 。总氮量取本品，照氮测定法(附录Ⅶ D第二法)测定，按干燥品计算，含总氮量应为1.3% ~2.5 %。硫取本品约25mg，精密称定，照氧瓶燃烧法(附录Ⅶ C)进行有机破坏，选用1000ml，以浓过氧化氢溶0.1ml 与水10ml为吸收液，俟生成的烟雾完全吸收后，置冰浴中15分钟后，加热缓缓煮沸2 分钟，冷却，加乙醇-醋酸铵缓冲液 (pH3.7)50 ml，乙醇30ml，0.1 %茜素红溶液0.3ml 为指示液，用高氯酸钡滴定液(0.05mol/L) 滴定至淡橙红色。每1ml高氯酸钡滴定液(0.05mol/L) 相当于1.603mg 的S，按干燥品计算，含硫量不得少于10.0%。干燥失重取本品，置五氧化二磷干燥器内，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过5.0%(附录Ⅷ L)。炽灼残渣取本品0.50g ，依法检查(附录Ⅷ N)，遗留残渣应为28.0%~41.0%。

钾盐取本品0.10g ，置100ml 量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(B);另量取标准氯化钾溶液(精密称取在150℃干燥1 小时的分析纯氯化钾191mg ，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀) 5.0ml，置50ml量瓶中，加(B)溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(A)。照原子吸收分光光度法(附录Ⅳ D杂质检查法)在766.5nm 的波长处分别测定，应符合规定。重金属取本品0.50g ，依法检查(附录Ⅷ H第二法)，含重金属不得过百万分之三十。热原取本品，加氯化钠注射液制成每1ml 中含1000单位的溶液，依法检查(附录Ⅺ D)，剂量按家兔体重每1kg 注射2ml ，应符合规定。

提取技术

一、原料处理:将新鲜的猪肠(或冷冻猪肠自然解冻之后)用清水仔细清洗去除内外污物和外部皮肤脂肪后，绞碎成糜状，并在充分搅拌下，加入等量的水混合后，再加入少许溶度为0.1%的防腐剂混合均匀。

二、酶解提取:先将上述原料在充分搅拌下，用少量稀碱液精细地调节至PH值为8-9(可用相应的精密PH试纸进行测定，下同)再加入事先已经绞碎的新鲜胰浆作为酶解剂(所加入的猪胰浆按照原料液实际重量的1%-1.5%为宜)，搅匀后，缓慢升温至40度左右，继续搅拌，并保持料液PH=7.5-8，保持液温于37-40度下，酶解3-4小时，然后升温至47-50度，维持PH值=8.0-8.5，再酌情补加少许猪胰浆后，继续酶解4-5小时，在上述酶解过程中，如果酶解料液的PH纸复查有所下降之际，就应该及时用少许稀碱液(5%-8%NaOH溶液)仔细调整。盐酸调整其PH=5.5-6，然后升温至80度。在充分搅拌下，加入料液总重量5%左右的精盐(含NaCL≥95%，钙镁钙盐<0.5%)，使之混溶均匀后，再升温90度，保温30分钟，停止搅拌，趁热过滤除去杂质，待滤液冷却至37度时，用稀碱液调整其PH=10.5，精细过滤，滤液回调其PH=9.0-9.5范围内进行离子交换吸附处理。

三、离子交换吸附;先将上述酶解提取液冷却至室温，仔细捞除浮于液面的油脂薄片层，控制升温至45度，停止加热，在搅拌下加入事先预处理好的D-254型树脂已有效的吸附料液中的肝素钠成分，新树脂的用量一般为料液的2.55-3%，用过后的再生树脂应酌情加大其用量，搅拌、吸附处理3个小时后静置过滤，滤液可作为生产治疗冠心病的新药冠心舒的原料。将上述已经吸附有肝素成分的D-254树脂先用清水充分漂洗，干净后，再用大约一倍的1.2mol/L氯化钠溶液对洗涤好的D-254树脂进行肝素钠操作:第一次洗脱液为树脂体积的1.5倍左右，大约洗脱4小时，第二次洗脱为树脂体积的0.5倍左右，洗脱时间为1小时。滤干树脂，将洗脱液予以合并。将上述所得的洗脱液调节到PH=10-11，搅拌30分钟后，静置6小时，然后仔细的析出上层清液，下部沉淀物尽量的抽滤至干。合并清液和滤液，精细调节PH=6.0-6.5，加入1.5倍量的95%乙醇沉淀过夜，翌日，仔细地烘吸出上层清液，收集下部沉淀物，抽滤至干(母液可套用于调PH值前的洗脱液中)。经真空烘干，即得肝素钠粗品。

四、精制:将所得肝素钠粗品用2%的氯化钠溶液完全溶解，制成其溶度大约为8%的溶液，在此过程中可适当的升温助溶。将上述料夜用5mol/L氢氧化钠溶液精细地调节PH=8.0-8.2，升温至78-80度，按照每一亿单位加入0.15-0.2mol/L高锰酸钾溶液至紫红色不再褪色时即为第一次氧化操作的终点;再加入少许饱和的亚硫酸钠溶液以红色刚好褪尽时为宜。待上述料液适当冷却后，精细过滤一次，当其滤液温度下降至36度时，复滤一次，将滤液用少许饱和的氢氧化钠溶液调节PH=10.5-11.0，在充分搅拌下，缓慢的加入少量的3%-5%过氧化氢溶液，在25-27度下进行第二次氧化，时间为16-24小时，当氧化过程结束后，将料液用"除菌过滤器"过滤，滤液用少许盐酸调节至PH=5.8-6.5，加入0.9倍量的95%乙醇，于5-10度条件下沉淀处理24小时。收集上述沉淀物，用少量10%氯化钠溶液溶解后，再加上3-4倍的95%乙醇进行沉淀，收集沉淀物(乙醇加以回收、蒸馏、脱水后，可循环套用)。沉淀物经无水乙醇脱水，研细，再经丙酮脱水，研细，再经丙酮脱水，远红外线真空烘干(50-60度)，即得肝素钠精品。

抗凝血药物

心脑血管疾病是人类的头号疾病杀手。随着人们生活水平提高带来的营养过剩、全球环境的恶化、生活节奏加快、人口老龄化加剧，致使全球心脑血管疾病的发病率和亡率正逐年增高，肝素的出现为众多心脑血管疾病患者创造了生命的奇迹。

目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。临床应用及研究显示，肝素除具有抗凝血作用外，还具有其他多种生物活性和临床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞(SMC)增生、促进纤维蛋白溶解等作用。此外，低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血栓的药物，具有更为广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症(心绞痛、心肌梗塞)等疾病的首选药物。

近年来国际市场对肝素原料药的需求十分强劲，肝素制剂用量稳中有升，低分子肝素的市场迅速扩容并保持高速增长趋势。预计到2012年，全球肝素类药物市场销售额将达到91.02亿美元，年复合增长率预计为11.03%。

肝素是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物，短期内无法人工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素原料药的原料是肝素粗品，其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素原料药。肝素钠原料药是标准肝素制剂的唯一有效成分和低分子肝素原料的生产起点，目前肝素制剂只有按照注射给药方式用于临床，这使得肝素原料药需要有很高的纯度，方可保证制剂的用药安全。

中国生猪屠宰量占全球50%以上，拥有全球最丰富的肝素原料资源，我国是全球肝素粗品和肝素原料药的主要生产国，也是全球最大的肝素原料药出口国，拥有美国FDA认证或欧盟CEP认证标准的肝素原料药已呈现供不应求的局面，成为全球下游生产企业青睐的重要资源。

主要作用

肝素钠为抗凝血药。对凝血过程的许多环节都有影响，可延长凝血时间和凝血酶原时间。本品不论在体内或体外，都有迅速的抗凝血作用。本品主要作用于纤维蛋白的形成，也可使血小板聚集减少。

本品可用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如:心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓等，可防止血栓的形成和扩大。还可用于DIC的早期，及其它体内外的抗凝。早期应用可以防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭。也可在输血时代替枸橼酸盐或体外循环时作为体外抗凝血药。

注意事项

1.禁用于有出血性素质和伴有血液凝固延缓的各种疾病、肝肾功能不全、严重高血压、脑出血、急性感染引起的心内膜炎(人工瓣膜引起的心内膜炎除外)、大脑手术及脊柱手术后、胃肠道有持续的引流管、流产、活动性肺结核、剥脱性皮肤病、溃疡病及对本品过敏者，以及妊娠末3个月的孕妇、临产妇。

2.慎用于乙醇中毒、过敏体质、月经期中、有占位变者，孕妇及产妇等。

3.如有严重出血现象，可静注硫酸鱼精蛋白急救，注射速度<20mg/分钟或10分钟内注射50mg为宜(1mg硫酸鱼精蛋白可中和100U肝素钠)。但应注意:①应用鱼精蛋白过量，可有抗凝血作用，因鱼精蛋白干扰凝血致活酶。②由于肝素代谢，故肝素注射后间隔的时间越长，中和肝素所用的鱼精蛋白的量也越小。

4.用药之前，进行血小板计数，用药期间应每周2次做血小板计数，并定期测定凝血时间。如凝血时间>30分钟，表明用药过量。应注意观察有无出血情况。

5.本品皮射的一种特殊方法一深皮下脂肪层注射法:注射部位为腹壁或髂嵴上的脂肪层。可避免一般浅层皮射易致血肿、疼痛，且作用时间短的缺点。用结核菌素空针抽准剂量，更换注射针头，然后消毒皮肤(消毒时要轻，不可重按，以免皮下出血)，在离开肚脐至少5cm处，以及没有疤痕的腹白线以外处提起一块腹壁，固定好针头，慢慢推注药物(不要回抽针芯看回血)。注完后迅速拔出针，在针孔处轻压约1分钟，不可按摩。如此每次更换注射部位。

6.本品有利尿作用，约发生在治疗开始后的36-48小时内，直至停药后的48小时内，应注意使患者多饮水，记好出入量。

7.吸烟、喝酒可影响本品的作用，应禁止。

8.本品可抑制醛固酮的分泌，引起钾潴留，如连用多日，应测血钾。

9.本品可引起血液中的抗凝血酶Ⅲ的消耗增多，在停用本品后的24-48小时后开始恢复正常。在此期间，发生血栓的可能性增多，故不可突然停用，一般于停药前的3-5天加用口服抗凝血药以预防，并逐渐减量直至停用。

10.如有过敏反应时，应及时停药。

11.有发生与创伤有关的出血危险，应避免受创伤，同时停止对患者进行损伤性的操作如肌内注射、导尿等。

12.按干燥品计算，每毫克的效价不得少于150U。

13.用量过大时可引起自发性出血，如:粘膜出血、关节积血、伤口出血等。

14.以下疾病者需禁用:肝肾功能不全、溃疡病、严重高血压、脑出血、孕妇、先兆流产、外科手术后、血友病者。

结晶，重结晶什么意思，适用范围

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浙江升华拜克生物股份有限公司属化学原料及化学制品制造业；从事兽药、火爆农资招商网农药原料药及制成品、相关饲料添加剂火爆农资招商网的生产经营。3456.TV产品有锆系列、草甘膦系列、马杜霉素、阿维菌素、伊维菌素、迪克拉苏、盐霉素兽药、火爆农资招商网农药原料药及制品等。3456.TV公司主要生产的如阿维菌素以及草甘膦属高效火爆农资招商网农药。3456.TV

[4]新安股份（600596）

浙江新安化工集团股份有限公司主营草甘膦、毒蜱等高效低毒类火爆农资招商网农药产品开发、生产与销售；有机硅单体及其下游产品的研制和生产经营；精细及生物化工产品开发、生产和经营。3456.TV随着非农业用途扩大及草甘膦转基因系列作物在全球范围的广泛火爆农资招商网种植，草甘膦生产和应用将更加广泛，短期内很难会由另外一火爆农资招商网种除草剂火爆农资招商网代替草甘膦的地位。3456.TV但由于进入草甘膦行业的壁垒相对较低，去年产能扩大导致竞争更为激烈。3456.TV

[5]扬火爆火爆农资招商网招商网工（600486）

江苏扬火爆火爆农资招商网招商网工集团有限公司主营拟除虫菊酯火爆农资招商网农药的生产、销售，菊酯原药龙头。3456.TV上半年除草剂火爆农资招商网实现销售收入38467.19万元，同比下降7.44%,产品毛利率基本稳定。3456.TV募集资金用于对控股子公司江苏优士化学有限公司增资，实施3万吨/年草甘膦原药项目。3456.TV该项目的实施有利于公司充分发挥自身比较优势，调整产品结构，把握草甘膦行业的发展机遇，进一步提高公司核心竞争力和盈利能力。3456.TV

[6]江山股份（600389）

江山股份有限公司主营化学火爆农资招商网农药、有机化学品，无机化学品、高分子聚合物等制造、加工、销售。3456.TV产品有敌敌畏、草甘膦、树脂产品、烧碱等。3456.TV目前2.5万吨/年IDAN草甘膦除草剂火爆农资招商网项目已建成投产，2万吨/年酰胺类除草剂火爆农资招商网项目的前期筹备工作进展顺利，项目资金来源包括自筹资金和银行贷款。3456.TV

[7]联化科技（002250）

浙江联化科技股份有限公司从事各类精细化学品的研究、开发和产业化生产。3456.TV产品为医药中间体、火爆农资招商网农药中间体、染料中间体等。3456.TV公司募集资金主要投向于年产2500吨卤代芳腈产业化技改项目、年产600吨XDE生产线建设项目以及高新技术研究开发中心技改项目，三项目总投资在24293.6万元。3456.TV

[8]华阳科技（600532）

山东华阳科技股份有限公司主营产品包括杀虫剂火爆农资招商网、杀菌剂火爆农资招商网、除草剂火爆农资招商网、火爆农资招商网种衣剂火爆农资招商网等。3456.TV具体有灭多威乳剂火爆农资招商网、毒蜱、灭多威粉剂火爆农资招商网、乙草胺、毒蜱乳剂火爆农资招商网、克百威、涕灭威、灭多威、氯乙酸、2,4-DJ酯、次氯酸钠、氯甲酸乙酯、甲氨基甲酰氯、乙酰甲胺磷、精胺、氯氰菊酯原药、二甲戊乐灵、硫双灭多威、仲丁威原药、仲丁威乳油、异丙威原药、异丙威乳油、速灭威原药、速灭威乳油等。3456.TV

[9]沙隆达（000553/200553）

湖北沙隆达股份有限公司主营火爆农资招商网农药化工产品。3456.TV公司相继完成了离子膜烧碱项目建设、草甘膦、精胺、敌敌畏、百草枯以及吡虫啉等项目的扩建工作，进一步完善了公司产品结构，并在2008年的生产经营中发挥了良好效果。3456.TV

[10]利尔化学（002258）

利尔化学股份有限公司是于1993年由中国工程物理研究院发起设立的中外合资企业，是一家以科研为基础的火爆火爆农资招商网招商网企业。3456.TV公司总部位于四川省绵阳市经济技术开发区。3456.TV现有员工800余人，拥有博士、硕士在内的一大批具有丰富经验的优秀科研工作者，建立了省级企业技术中心和成都研发中心，是四川省最大的农用精细化学品开发生产企业，国内专业的氯代吡啶类精细化学品制造基地。3456.TV主营从事吡啶类火爆农资招商网农药原药及制剂火爆农资招商网的研究、生产和销售。3456.TV产品包括除草剂火爆农资招商网、杀虫剂火爆农资招商网、杀菌剂火爆农资招商网三大系列。3456.TV公司是继陶氏益农之后全球第二家成功掌握吡啶类化合物催化氯化系统集成技术的企业，积累了一系列居国内领先水平的完整核心技术，具备了大规模生产氯代吡啶类火爆农资招商网农药原药和制剂火爆农资招商网的能力，形成了稳定、成熟的规模化生产工艺与稳定的产品质量。3456.TV

[11]湖南海利（600731）

湖南海利化工股份有限公司主营火爆农资招商网农药、精细化工产品。3456.TV湖南海利拥有亚洲最大的年产万吨规模的克百威、仲丁威、甲萘威、好安威、残杀威、异丙威、灭多威、速灭威等氨基甲酸酯类火爆农资招商网农药原药生产装置，拥有亚洲最大的年产万吨规模的呋喃酚、邻仲丁基酚、邻异丙基酚和邻异丙氧基酚等烷基酚生产装置，拥有年产万吨乐果、甲基嘧啶磷等有机磷火爆农资招商网农药生产装置，依托10000吨/年和5000吨/年两套光气生产装置，湖南海利开发投产了异氰酸酯类、氯甲酸酯类、碳酸酯类、脲类系列光气化学品，并承接定制化学品加工。3456.TV

[12]钱江生化（600796）

浙江钱江生物化学股份有限公司主营生物火爆农资招商网农药、生物兽药的制造。3456.TV产品包括生长调节剂火爆农资招商网类、杀虫剂火爆农资招商网、杀菌剂火爆农资招商网类火爆农资招商网农药等。3456.TV公司所处火爆农资招商网农药行业随着国家宏观调控的变化，有利于产业的健康发展，特别是生物火爆农资招商网农药市场需求的进一步扩大，给公司发展带来机遇。3456.TV阿维菌素制剂火爆农资招商网水稻终端市场已经形成，对市场的控制能力直接决定了该产品的发展潜力。3456.TV公司原药生产的优势相比北方工厂差距缩小，因而品牌与营销尤为重要。3456.TV

[13]威远生化（600803）

河北威远生物化工股份有限公司主营生物化工产品、精细化工产品的制造。3456.TV针对高毒火爆农资招商网农药禁用带来的市场机遇，公司充分利用2008年度营利、蓝锐两个核心产品在大田作物市场的推广经验，经过细致的策划，继续推出鸿甲、4A、喆燕等新型制剂火爆农资招商网产品，扩大威远生化阿维菌素产品在大田作物市场的品牌优势。3456.TV公司杀虫剂火爆农资招商网、除草剂火爆农资招商网类新产品的研发工作正在逐步推进，公司研发中心还筛选了部分系列化产品技术，为优化产品结构做前期技术准备。3456.TV

[14]大成股份（600882）

山东大成火爆农资招商网农药股份有限集团主营化学火爆农资招商网农药、基本化学原料的生产。3456.TV产品包括敌敌畏、烧碱、百草枯等。3456.TV2008年公司实施重点技改项目8个，其中离子膜烧碱生产能力由6万吨/年扩至10万吨/年，百菌清由1000吨/年扩至2000吨/年，三氯化磷由22000吨/年扩至34000吨/年，新建了3000吨/年甘氨酸项目等。3456.TV重点发展化工产品和火爆农资招商网农药中间体，大力扶持“双百”（百草枯、百菌清）等火爆农资招商网农药品火爆农资招商网种。3456.TV

[15]北海国发（600538）

湖南国发开展了氟氰草酯型除草剂火爆农资招商网的自主创新研究开发，成功完成了苯菌灵项目、异酯第3套系统、克百威23系统生产装置的安装和调试，将闲置的功夫生产装置改造成杀螟丹生产装置，大大提升了原药的生产能力。3456.TV国发制药厂完成了酒精棉球、食用酒精、金银花凉茶、海蛇王酒等新项目的申报工作并取得了相关批文，丰富了公司自制药品的品火爆农资招商网种。3456.TV国发火爆农资招商网农药完成了氨基寡糖素粉剂火爆农资招商网、氨基寡糖素母液产品配方和生产工艺的改进工作。3456.TV

[16]诺普信（002215）

深圳诺普信火爆火爆农资招商网招商网股份有限公司，火爆农资招商网农药一般分原药和制剂火爆农资招商网。3456.TV国内火爆农资招商网农药销售前20强中诺普信是唯一的纯火爆农资招商网农药制剂火爆农资招商网企业。3456.TV目前诺普信是国内规模最大、品火爆农资招商网种最全的火爆农资招商网农药制剂火爆农资招商网厂家也是最大的火爆农资招商网农药水基化制剂火爆农资招商网研发及产业化基地。3456.TV基于对国内主要农作物的病虫草害的长期跟踪以及多年来研发积累诺普信形成了分布合理、覆盖面广的产品结构已登记产品395个涵盖了大多数农用化合物和病虫草害防治领域包括杀虫剂火爆农资招商网、杀菌剂火爆农资招商网和除草剂火爆农资招商网三大系列。3456.TV

[17]*ST鲁北（600727）

公司是目前世界上最大的磷铵、硫酸、水泥联合生产企业，全国最大的磷复火爆农资招商网肥生产基地和石膏制硫酸基地。3456.TV同时公司按照企业循环经济模式打造新型环保企业，通过世界首创的石膏制酸联产水泥工艺技术，高效带动三大传统化工产品磷胺、硫酸、水泥的快速发展，被确认为我国独有的、具有革命性意义的“零排放”可持续发展技术，形成了“资源--废料--原料”资源多次利用的良性循环，其循环经济已得到中科院的肯定。3456.TV

[18]青岛碱业（600229）

青岛碱业股份有限公司主营纯碱、化火爆农资招商网肥、火爆农资招商网农药及其它化工产品，公司未来2-3年的业务发展计划及目标是：在完成纯碱节能技术改造项目、白泥与二氧化硫双向治理项目、30万吨/年复合火爆农资招商网肥项目、30万吨/年硫磺制酸装置项目以及2万吨/日海水淡化五个项目的基础上，力求在生物化工寻求突破，在条件允许的情况下争取到2010年形成生物化工产业链的雏形，争取实现销售收入超过40亿元，公司综合经济实力将显着提高，为公司未来长期可持续发展打下坚实的基础。3456.TV

[19]正邦科技（002157）

属于成立于1996年的正邦集团，是农业产业化国家重点龙头企业，国家农产品加工技术创新机构，拥有博士后科研工作站和江西省唯一国家生猪核心育火爆农资招商网种场，先后荣获中国名牌产品、全国饲料企业30强、中国制造企业500强、中国养猪行业百强企业等称号。3456.TV

2007年8月，旗下江西正邦科技股份有限公司在深圳证券交易所上市，成为江西省民营企业首发上市公司。3456.TV

2010年集团下属农牧、火爆农资招商网、粮油、零售、金融投资五大产业，三百多家子/分公司，遍布二十多个省市、自治区，总产值突破一百五十亿大关，规模进江西省前九位。3456.TV

[20]大北农（002385）

北京大北农科技集团股份有限公司为一家综合性农业高科技企业。3456.TV本公司的主营业务是饲料产品生产、销售和农作物火爆农资招商网种子培育、推广，上述两类主营业务分别围绕养殖业和火爆农资招商网种植业展开。3456.TV为充分发挥本公司科研实力和营销网络优势、提升产品之间的协同效应，公司还分别从事动物保健产品和植物保护产品的生产、销售，作为饲料产品和火爆农资招商网种子产品的两类辅助业务。3456.TV

[21]SST集琦（000750）

桂林集琦药业股份有限公司是一家集研究、生产和销售为一体的高新技术制药企业。3456.TV公司前身是1969年创办的桂林市第三制药厂，1993年改制成股份公司，1996年更名为桂林集琦药业股份有限公司，1997年在深圳证券交易所挂牌上市，股票代码000750,是广西医药行业和桂林市首家上市公司。3456.TV公司投资2.2亿元建设的产业基地集琦科技园已于2003年底竣工投产，集琦科技园的主要生产设备和检测仪器达到世界先进水平，其片剂火爆农资招商网、颗粒剂火爆农资招商网、胶囊剂火爆农资招商网、软胶囊剂火爆农资招商网、滴眼剂火爆农资招商网、搽剂火爆农资招商网和溶液剂火爆农资招商网共六条生产线、七火爆农资招商网种剂火爆农资招商网型已全部通过药品GMP认证，形成单班…

[22]胜利股份（000407）

山东胜利股份有限公司成立于1994年，1996年在深圳证券交易所挂牌上市，是山东省政府重点扶持的骨干企业。3456.TV

公司自成立以来，始终保持快速、健康的发展势头，在涉足的生物、火爆火爆农资招商网招商网、塑胶、地产与投资领域内均取得了长足的发展。3456.TV旗下生物产业名列中国兽药原料药生产企业10强，“胜利生物”在行业内享有极高的品牌美誉度，主导产品出口市场占有率多年稳居全国第一；火爆火爆农资招商网招商网产业是国家定点火爆农资招商网农药生产企业，“胜邦绿野”生产基地被誉为中国最大的专业除草剂火爆农资招商网生产基地之一；塑胶产业是国内最具实力的专业聚乙烯管道系统供应商之一，“胜邦管道”被广泛应用于国家城市建设及“西气东输”等大型项目中。3456.TV子公司青岛胜信滨海置业发展有限公司积极开展城建开发、项目投资等经营活动，投资的青岛欢乐滨海城3000亩土地的“填海造地”项目顺利完成，在“环湾保护、拥湾发展”的战略思想下，正在实施宏大的濒海规划的建设中；子公司青岛胜利石化产品销售有限公司拥有成品油批发经营权与进口燃油经营权，经营规模与市场份额在成品油批发市场上具有较大的区域影响力。3456.TV

[23]福建三农

福建三农集团股份有限公司，是一家以生产有机磷和精细化工为主，集医药、科研、外贸于一体的国家大一型企业，是国家定点和福建省最大火爆农资招商网农药生产厂家及全国主要火爆农资招商网农药出口企业之一，也是福建省百家重点企业（集团）和省政府重点扶持的企业。3456.TV1997年7月在深交所挂牌上市，公司现有总股本19846.944万股，其中流通股11529.7万股，总资产33169.5万元。3456.TV拥有三家全资子公司福建汇天生物药业有限公司、福建三农火爆火爆农资招商网招商网有限公司、福建省三火爆火爆农资招商网招商网学进出口有限公司。3456.TV母公司占地面积25万平方米，在职员工1000多人，其中各类专业技术人员200人，具有年产火爆农资招商网农药原药2万吨及年产化工产品5万吨的生产能力。3456.TV下设7个生产车间，1个省级技术中心，现有草甘膦、福草灵、烧碱、氯乙酸、医药中间体等30多个产品、40多个品火爆农资招商网种，并通过ISO9001/2000质量体系认证，“白菜牌”系列火爆农资招商网农药产品荣获“福建省名牌产品”、“福建省着名商标”称号。3456.TV企业拥有自营出口权，建有省内最大的火爆农资招商网农药连锁经营销售网络，在湖南、湖北、江西、四川等14个主要农业大省设有销售网点。3456.TV2004年，公司被农业部评为“全国火爆农资招商网连锁经营重点企业”,产品远销东南亚、欧洲、拉美、非洲等30几个国家和地区。3456.TV

[24]蓝丰生化（002513）

江苏蓝丰生物化工股份有限公司（原江苏苏化集团新沂火爆火爆农资招商网招商网有限公司）是在江苏省新沂火爆农资招商网农药（厂）有限公司基础上，由江苏苏化集团有限公司、新沂市华益投资管理有限公司、苏州格林投资管理有限公司、苏州国嘉创业投资有限公司等四家公司参股成立的大型火爆火爆农资招商网招商网企业。3456.TV公司技术优势明显、产品结构合理、质量过硬、市场发展潜力巨大。3456.TV主要生产杀虫剂火爆农资招商网、杀菌剂火爆农资招商网、除草剂火爆农资招商网及精细化工中间体四大系列的产品，是中国最大的甲基硫菌灵原药生产基地，公司依据拥有光气的优势，可生产高质量的火爆农资招商网农药、医药及化工中间体。3456.TV

[25]丰乐火爆农资招商网种业（000713）

合火爆农资招商网肥丰乐火爆农资招商网种业股份有限公司是中国火爆农资招商网种子行业第一家上市公司，被誉为“中国火爆农资招商网种业第一股”（股票代码：000713），注册资本2.99亿元。3456.TV公司是以火爆农资招商网种业为主导，火爆火爆农资招商网招商网、香料产业齐头并进，跨地区、跨行业的综合性公司，集农业产业化国家级重点龙头企业、国家高新技术企业、国家级企业技术中心、安徽省西瓜甜瓜工程技术研究中心等多项荣誉于一身，同时，也是行业内唯一一家同时拥有两块中国名牌和驰名商标的企业----丰乐水稻火爆农资招商网种子和玉米火爆农资招商网种子是“中国名牌”产品，丰乐商标是“中国驰名商标”,综合实力与规模居中国火爆农资招商网种子行业前列。3456.TV公司各项产业蓬勃发展，是中国产销量最大的“两系”杂交水稻火爆农资招商网种子公司和西甜瓜火爆农资招商网种子公司；火爆火爆农资招商网招商网产业行业排名50强；香料产业产销量国内第一，被誉为“亚洲之香”.

[26]辉丰股份（002496）

江苏辉丰火爆火爆农资招商网招商网股份有限公司系国家火爆农资招商网农药定点骨干生产企业、国家火炬计划重点高新技术企业。3456.TV公司成立于1989年，1999年经江苏省人民政府批准，通过股份制改造，发起成立江苏辉丰火爆火爆农资招商网招商网股份有限公司。3456.TV经过20多年的拼搏发展，从一个名不见经传的小企业，发展成为如今集研发、生产、国内市场、渠道、国际贸易于一体的全国知名火爆农资招商网农药企业。3456.TV公司拥有两个生产事业部和一家全资控股公司上海迪拜植保有限公司。3456.TV具有合成原药、加工、复配制剂火爆农资招商网10万吨的生产能力，成为世界第一的咪鲜胺研发和产业化基地。3456.TV拥有生产能力中国第一、世界第二的24-D原药、氰氟草酯原药和辛酰溴苯腈原药的单线生产装置。3456.TV

[27]长青股份（002391）

江苏长青火爆火爆农资招商网招商网股份有限公司系国家定点火爆农资招商网农药生产企业，国家高新技术企业。3456.TV公司于2010年4月在深圳证券交易所上市，证券简称“长青股份”,股票代码002391.公司现有员工700多人，占地面积32万多平方米，总资产16.57亿元，净资产15.61亿元。3456.TV公司设备精良、自动化程度高，以合成火爆农资招商网农药、火爆农资招商网农药中间体为主，同时生产多火爆农资招商网种剂火爆农资招商网型制剂火爆农资招商网，现已具备年产万吨原药和数万吨制剂火爆农资招商网的生产能力。3456.TV公司的“长青”商标为“中国驰名商标”,现有产品中拥有中国名牌产品，国家重点新产品，省高新技术产品，省名牌产品。3456.TV一流的产品质量和完善的售后服务使长青产品畅销国内20多个省、市、自治区，远销欧美、东南亚。3456.TV

[28]华北制药（600812）

华北制药集团有限责任公司是我国最大的制药企业之一，位于河北省省会石家庄市。3456.TV公司的前身华北制药厂是中国“一五”计划期间的重点建设项目，由前苏联援建的156项重点工程中的抗生素厂、淀粉厂和前民主德国引进的药用玻璃厂组成，1953年6月开始筹建，总投资7588万元，1958年6月全部投产。3456.TV华北制药厂的建成，开创了我国大规模生产抗生素的历史，结束了我国青霉素、链霉素依赖进口的历史，缺医少药的局面得到显着改善。3456.TV

建成五十多年来，华药稳健经营，逐步壮大，经营范围不断拓展，销售额持续增长，业绩保持优良，主要经济指标始终处于国内同行业前列。3456.TV与投产时相比，主要产品由5个增加到目前的包括抗生素原料药（中间体）、维生素及营养保健品、生物农兽药、现代生物技术药物、制剂火爆农资招商网五大系列700余个品火爆农资招商网种；

[29]海正药业（：600267）

浙江海正化工股份有限公司系浙江海正集团旗下国有控股子公司，创建于1998年，是国家定点火爆农资招商网农药综合性生产企业。3456.TV

海正化工占地面积312000平方米，总资产逾4亿元，科技人员占35%以上。3456.TV公司本部位于浙江省台州市，下设两个全资子公司，两个国外合资控股公司，一个省级研究开发中心。3456.TV公司成立以来，先后通过了ISO9000、ISO14001、中国火爆农资招商网农药行业首批AA级信用企业、国家高新技术企业、浙江省安全标准化示范企业等认证。3456.TV阿维菌素获原化工部科技进步一等奖、国家“八五”科技攻关重大科技成果奖、国家“八五”技术改造优秀项目奖等奖项。3456.TV承担了甲氨基阿维菌素国家“九五科技攻关”项目，微生物源杀菌剂火爆农资招商网长川霉素被列入国家“十一五”科技支撑计划原药创制项目。3456.TV原药及制剂火爆农资招商网产品覆盖了杀虫、杀菌、除草、园林等多个领域，并拥有必绿、啶咪璜隆、镇害等多个独家登记及专利产品。3456.TV海正化工85%产品行销于世界50多个国家，与拜耳、先正达、勃林格殷格翰、科麦农等跨国公司建立了长期战略合作伙伴关系。3456.TV

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最佳答案结晶与重结晶 1:Kw= s^`S 化合物晶型的差异直接影响其稳定性/吸收的快慢/吸湿性/纯度等, 结晶溶剂选择的一般原则及判定结晶纯度的方法。结晶溶剂选择的一般原则：对欲分离的成分热时溶解度大，冷时溶解度小；对杂质冷热都不溶或冷热都易溶。沸点要适当，不宜过高或过低，如就不宜用。或者利用物质与杂质在不同的溶剂中的溶解度差异选择溶剂判定结晶纯度的方法：理化性质均一；固体化合物熔距 ≤ 2℃；TLC或PC展开呈单一斑点；HPLC或GC分析呈单峰现代结晶学主要包括以下几个分支：（1）晶体生成学（crystallogeny）：研究天然及人工晶体的发生、成长和变化的过程与机理，以及控制和影响它们的因素。（2）几何结晶学（gometrical crystallography）：研究晶体外表几何多面体的形状及其间的规律性。（3）晶体结构学（crystallology）：研究晶体内部结构中质点排而的规律性，以及晶体结构的不完善性。（4）晶体化学（crystallochemistry, 亦称结晶化学）：研究晶体的化学组成与晶体结构以及晶体的物理、化学性质间关系的规律性。（5）晶体物理学（crystallophysics）：研究晶体的各项物理性质及其产生的机理。我谈谈我的一些看法：溶剂方面：是制备结晶的关键所在。除上面提到的外，选择时可用少量各种不同溶剂试验其溶解度，包裹冷时和热时。一般首选乙醇。另外，尽可能选择单一溶剂，这样在大生产时也可较好的解决母液回收套用问题，降低成本。研究时，混合溶剂一般会有更好效果。还有安全，价廉也是考虑因素。结晶条件：主要指温度，压力，是否搅拌等。温度很重要，一般我们都是低温冷藏，其实有时还需要高温保温！这主要需摸清其溶解度的关系在确定结晶温度。搅拌也是一个影响因素，他对结晶的晶型，结晶的快慢都有影响。结晶纯度判定：都是一般的常规方法。不过都某些产品作的多了，可以凭经验的，如该样品经过多次重结晶后，看到应该出现的那种晶型，根据以往检测结果，其含量应该***不离十了，不信HPLC测去！另外选择梯度降温的条件对晶型和收率影响也较大还有就是加晶种的时机：晶种加得过早，晶种溶解或产生的晶型一般较细；加的晚，则溶液里可能已经产生了晶核，造成结晶可能包裹杂质重结晶方法是利用固体混合物中各组分在某种溶剂中的溶解度不同而使其相互分离。进行重结晶的简单程序是先将不纯固体物质溶解于适当的热的溶剂中制成接近饱和的溶液，趁热过滤除去不溶性杂质，冷却滤液，使晶体自过饱和溶液中析出，而易溶性杂质仍留于母液小，抽气过滤，将晶体从母液中分出，干燥后测定熔点，如纯度仍不符合要求，可再次进行重结晶，直至符合要求为止。关于溶剂的选择选择适当的溶剂对于重结晶操作的成功具有重大的意义，一个良好的溶剂必须符合下面儿个条件：1、不与被提纯物质起化学反应 2、在较高温度时能溶解多量的被提纯物质而在室温或更低温度时只能溶解很少量； ,3．对杂质的溶解度非常大或非常小，前一种情况杂质留于母液内，后一种情况趁热过滤时杂质被滤除； 4．溶剂的沸点不宜太低，也不宜过高。溶剂沸点过低时制成溶液和冷却结晶两步操作温差小，团体物溶解度改变不大，影响收率，而且低沸点溶剂操作也不方便。溶剂沸点过高，附着于晶体表面的溶剂不易除去。5．能给出较好的结晶。在几种溶剂都适用时，则应根据结晶的回收率、操作的难易、溶剂的毒性大小及是否易燃、价格高低等择优选用。关于晶体的析出过滤得到的滤液冷却后，晶体就会析出。用冷水或冰水迅速冷却并剧烈搅动溶液时，可得到颗粒很小的晶体，将热溶液在空温条件下静置使之缓缓冷却，则可得到均匀而较大的品体。如果溶液冷却后晶体仍不析出，可用玻璃抹摩控液面下的容器壁，也可加入品种，或进一步降低溶液温度(用冰水或其它冷冻溶液冷却)。如果溶液冷却后不析出品体而得到油状物时，可重新加热，至形成澄清的热溶液后，任其自行冷却，并不断用玻璃棒搅拌溶液，摩擦器壁或投人品种，以加速品体的析出。若仍有油状物开始忻出，应立即剧烈搅拌使油滴分散。从我的经历来说，重结晶的溶剂选择很重要，可是有些化合物经常很难选到合适的重结晶溶液，而且需要重结晶的样品的量也不能太少，重结晶是对于样品的损失也是瞒大的，而且象是我最近分得的同分异构的两个双黄酮这样的同分异构体就很难用重结晶的方法分离。如大家有什么好的建议请告之，此乃一家之言。今天去做x-ray，才知道什么是结晶的高手，能将蛋白也能结晶出来，我以前从没见过。这是我受到做x-ray老师的教导：单晶样品的制备很可能是晶体结构分析最重要的阶段，因为没有高质量的衍射数据，许多分析将证明是成问题的，反之，衍射数据不难处理，化在结晶上的努力和时间就很少是一种浪费，涉及晶体的生长有许多文献，还包括专门的刊物Journal of Crystal Growth (Amsterdam:Elsevier). 结构分析用的晶体生长有许多专著。结晶过程涉及气体、液体或溶液相中的离子、原子或分子有序的进入固态中有规则的位置。初始阶段是形成晶核，接着的是在晶面上的沉积，后者可被考虑为流体与晶体间的动力学平衡，当向前速度占支配地位时，晶体就生长，影响平衡的因素：包括晶体表面的化学性质，被结晶物质的浓度，晶体内和晶体周围介质的性质。晶体的形成是发生在出现临界大小的晶核以后，此时生成自由能由正值，零变为负值。成核速率随过饱和度显著增加，为了限制晶核数量，过饱和度应尽可能的低，过饱和应慢慢到达，一旦到达这种低程度的过饱和以后，就要小心控制，使少数几颗晶核在准平衡状态下，慢慢生长。在成核过程中，外部物体，诸如灰尘颗粒，往使得成核过程热力学上更有利，所以这些颗粒要通过离心分离或过滤的方法事先去除。加晶种方法也常是控制晶核数量一种方法。低分子量的有机、无机化合物晶体生长的方法大概有以下几种： 1）、单溶剂蒸发 2）、两元溶剂混和物蒸发 3）、成批结晶 4）、液-液扩散 5）、座滴汽相扩散 6）、改变温度 7）、凝胶结晶法 8）、升华 9）、固化法利用两相溶剂重结晶时，要使你的东西溶于两相中易挥发的溶剂中，而不溶于可微溶于不易挥发的溶剂中。这样放在室温下，让它慢慢挥发，就可以拿到纯物质了，而且还有可能拿到单晶呢！这种 8结晶方法是一种比较好的方法，我经常使用。但一般析晶时间较长，冬天有时放置半个月也无法析出结晶，需严格控制两种溶剂的比例，尤其是易溶溶剂的量，尽量用最少的溶解度较大的溶剂。这个量作重结晶应该算是比较容易的，重要的是看你从结晶的手法，在重结晶中拿到晶种是非常重要的，尤其是对遇难结晶的化合物，本人是做化学的，不做蛋白质的结晶，就化合物结晶来说，有两个难点：1.溶剂的选择，溶剂的选择对于化合物重结晶的纯度和结晶产量都有很大的影响，以前做过甾体的重结晶，较常使用的是甲醇。2.重结晶的手法也很重要，这个需要多加练习，我的导师在这方面实在是不得不佩服，手法非常高明，在长期的结晶中，每个人都有自己的一套方法，这对每个人来说都是一个资本阿。可以这样说：重结晶技术不能简单称之为技术，应该称之为一门艺术。不过可以建议大家，在20mg以上或者20mg左右的量均可以用柱层析的方法或者是薄层层析技术加以分离，又是可能损失会大一点，有时并不比重结晶得到的少。结晶关键在于溶剂的选择，特别是复合溶剂体系。还有就是操作的仔细度。本人有作一次结晶实验，总是得到粘状物，很惨。可滴加少许甲醇，立刻就有结晶析出，但仍粘。后来改为缓缓滴加，结晶效果就好了。两个方法:1 将样品用丙酮溶解,缓慢搅拌,然后用滴管滴加石油醚,当溶液由清亮变为不透亮时,停止滴加,缓慢搅拌过夜,一般能析出结晶. , 2 样品加石油醚然后加热回流,然后滴加丙酮.当溶液由浑浊变为澄清时,停止滴加,停止加热,室温放置. ? 结晶过程的确是一门学问，国内在结晶方面专家首推天津大学化工学院的王静康院士。关于这方面的理论书籍不少，但是真正具体到每一类物质或每个物质，他们又不完全相同。共性的东西可能是理论上的，具体到每一类化合物的结晶过程的讨论可能对大家最有帮助。溶剂的选择（单一或复合）、结晶温度，搅拌速度，搅拌方式，过饱和度的选择，养晶的时间，溶媒滴加的方式和速率等等，另外，在溶解、析晶、养晶这些过程中，上述温度、搅拌速度、时间多少、加入方式和速度还不完全一样。所以诸多因素叠加在一起，更是觉得难度大。一般说来，先应该选择主要的条件，使结晶过程能够进行下去，得到晶体，然后再优化上述条件。条件成熟后，才能进行中试和生产。如果是进行理论研究可能着重点就不一样了。如果是搞应用研究，那么溶剂相对来说不难选择，关键点在于使用这种溶剂能否找到过饱和点，过饱和点区间是不是好控制。如果过饱和点不好选，或过饱和度不够，很难析晶，更别提养晶了。这时可能要考虑复合溶媒，调整过饱和区间。所以我认为结晶过程最主要的是析晶过程，这时候各个条件的控制最为重要。控制好析晶过程，结晶过程大概完成60%。养晶过程相对来说好控制一些，主要是按照优化参数，控制好条件，一般问题不大，放大过程中也基本不会出问题。如果搞基础研究，物性还不是很清楚，结晶过程的研究可能花费的时间，精力较大。但一旦把整个过程搞明白，还是很有价值的。我们所做的一个样品，基本上找不到重结晶的单一溶剂，如果用复合溶剂，比如说丙酮／，用适量的丙酮溶解后，缓慢的用滴管加入，到达一定程度后会有白色的粉末状的物体析出，但是抽滤后会发现滤纸上留下的是黏稠状的东西，抽干之后将样品碾碎也是白色粉末状物质，同时发现它的液相纯度并不高，这样的情况很正常，只是你所得到的是无序的絮状沉淀，而不是结晶，没有晶体原本具备的规则晶形排列，复合溶剂也可以得到晶体，当出现白色絮状沉淀的时候，再放在水浴上加热，如果沉淀溶解了，便可放置等待结晶；如果不溶解，再缓慢滴加丙酮，待刚好溶解，即可放置析晶。溶媒结晶：溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对于头孢类原料药，如果注明溶媒结晶就是指原料药最后的纯化步骤是通过溶解度的差异（比如药物在同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起的溶解度变化），先将原料药制成溶液，再调节以上性质使之析出（比如说先将原料药溶于水，再向其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出），这样的纯化手段称之为溶媒结晶。溶媒结晶能够去除较多的杂质，尤其是结构相似的杂质，对结晶纯化原理熟悉的人都可以理解，因为结晶过程中母液里杂质的含量远高于初始状态，因此产品纯度一般相对于普通纯化方法（例如下面的冻干法）要高，同时收率也略低，因此溶媒结晶原料比冻干原料价格高。冻干法则只是将药物制成溶液后经过吸附，调节pH等手段处理后制得的水溶液直接冻干得到产品，其收率较高，但是对于结构类似的杂质去除能力不如溶媒结晶法。所以价格略低。但是无论溶媒结晶还是其它方法，都只是原料药的纯化手段，不管采取何种手段，最后的产品都得满足药用标准，从质量标准上，二者并无差异，这一点你可以去看中国药典，头孢类粉针的原料对此不做区分。 ` 从本质上讲，主要指原料药在最后纯化过程中，从溶媒（可以是乙醇、丙酮、甲醇、THF、乙酸乙酯、水等等）体系中析出这个过程。杂质留在溶媒体系中，原料药以晶体形式析出。但溶媒结晶和冻干工艺虽然都能满足药典标准。但他们在质量上有差异，申报资料中必须明确。具体体现在1、溶媒结晶得到的是晶体，具有双折射和消光位现象；冻干工艺得到的基本没有，或只有一部分有，不明显，说明它不是晶体或只有部分晶体。2、两种工艺得到的产品的纯度有差别。3、他们的稳定性有差别。具体表现在有效期上可能有差别，因为一个是晶体，一个不是晶体。4、药典在溶媒结晶和冻干产品的质量标准上有区分，如头孢哌酮，双折射，消光位等。所以正因为质量有差异，国家定价也有所不同。招标过程中这点标的很清楚，溶媒工艺价格可以高于冻干工艺。

药用辅料是不是用于药品GMP标准

对乙酰氨基苯酚不是生产出来就可以当扑热息痛卖，他是和其他辅料(碳酸钙、糊精等)在一起制成药片用的（规定一定的剂量）

对乙酰氨基苯酚 CAS: 103-90-2

分子式: C8H9NO2

分子量: 151.16

熔点: 168-172℃

中文名称: 对乙酰氨基苯酚；N-(4-羟基苯基)乙酰胺；对羟基苯基乙酰胺；扑热息痛；对乙酰氨基酚；对羟基乙酰苯胺；醋氨酚

英文名称: 4-Acetamino phenol；N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide；p-Hydroxyphenyl acetylamine；APAP；4'-hydroxy-acetanilid；4'-hydroxyacetanilide；4-acetamidophenol；4-acetaminophenol；4-hydroxyacetanilide；4-hydroxyanilid kyseliny octove；abensanil；acamol

性质描述: 从乙醇中得棱柱体结晶。熔点169-171℃，相对密度1.293(21/4℃)。能溶于乙醇；丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值5.5-6.5。

生产方法: 对氨基酚乙酰化而得。方法1：将对氨基酚加入稀乙酸中，再加入冰醋酸，升温至150℃反应7h，加入乙酐，再反应2h，检查终点，合格后冷却至25℃以下，甩滤，水洗至无乙酸味，甩干，得粗品。方法2：将对氨基酚；冰醋酸及含酸50%以上的酸母液一起蒸馏，蒸出稀酸的速度为每小时馏出总量的十分之一，待内温升至130℃以上，取样检查对氨基酚残留量低于2.5%，加入稀酸（含量50%以上），冷却结晶。甩滤，先用少量稀酸洗涤，再用大量水洗至滤液接近无色，得粗品。方法1的收率为90%，方法2的收率为90-95%。精制方法：将水加热至近沸时投入粗品。升温至全溶，加入用水浸泡过的活性炭，用稀乙酸调节至pH=4.2-4.6，沸腾10min。压滤，滤液加少量重亚硫酸钠。冷却至20℃以下，析出结晶。甩滤，水洗，干燥得原料药扑热息痛成品。其他的生产方法还有：（1）在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚，同时乙酰化得到对乙酰氨基酚；（2）将对羟基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亚硝酸钠，转位生成对乙酰氨基酚。

用途: 该品为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。用于感冒；牙痛等症。对乙酰氨基酚也是有机合成中间体，过氧化氢的稳定剂，照相化学药品。

市场行情：氧化铝和氢氧化铝有什么不同？求详解，谢谢大家

药用辅料生产质量管理规范

目　　录

第一章　总则

第二章　机构、人员和职责

第三章　厂房和设施

第四章　设备

第五章　物料

第六章　卫生

第七章　验证

第八章　文件

第九章　生产管理

第十章　质量保证和质量控制

第十一章　销售

第十二章　自检和改进

第十三章　附则

　　　　　　　　　　　　第一章　总　则

第一条　根据《中华人民共和国药品管理法》第十一条“生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求”的规定，制定本规范。

第二条　本规范旨在确定药用辅料（以下简称辅料）生产企业实施质量管理的基本范围和要点，以确保辅料具备应有的质量和安全性，并符合使用要求。

第三条　辅料生产的质量管理要求随工艺步骤的后移逐步提高，企业应根据辅料的生产工艺和产品的性质，确定执行规范的起始步骤。

第二章　机构、人员和职责

第四条　企业应设置与辅料生产相适应的组织机构，并以文件形式明确质量保证、质量控制、生产、物料、维修和工程等部门及人员的岗位职责。

第五条　质量管理部门应独立于生产管理部门，有权批准或拒收原料、包装材料、中间体和成品；有权审查生产记录，以确保没有发生差错或对发生的差错已作了必要的查处；有权参与审查批准生产工艺、偏差和投诉调查、质量标准、规程与检验方法的变更等。

第六条　质量管理负责人负责本规范的执行，定期向企业负责人报告质量体系运行情况、客户要求以及相关法规的变化情况等。企业负责人应定期评审质量体系以确保符合本规范的要求。

第七条　企业应配备一定数量的与辅料生产相适应的管理人员和技术人员。从事辅料生产的各级人员应具有与其职责相适应的受教育程度并经过培训考核，以满足辅料生产的需要。

第八条　企业应建立并执行培训规程。培训应包括相应的专业技术知识、岗位操作规程、卫生知识及本规范等内容。应由具备适当资质的人员进行足够频次的培训，以确保员工熟悉本规范的要求。培训应有相应的记录。

　　　　　　　　　　　第三章　厂房和设施

第九条　企业应有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对辅料的生产造成污染。

第十条　应根据辅料的用途和特点确定对生产厂房和设施的洁净控制要求。辅料生产、包装、检验和储存所用的厂房和设施应便于清洁、维修和保养，以保持良好的状态。

第十一条　生产区和贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间，以合理放置设备、器具和物料，便于生产操作，并最大限度地减少差错和交叉污染。

第十二条　空气处理系统的设计应能防止交叉污染，对产尘量大、易产生交叉污染的区域不应利用回风。

第十三条　应根据产品的性质和工艺要求设定和控制温度和湿度。

第十四条　厂房应能防止鼠类、鸟类、昆虫和其它动物的侵扰。应采用必要的措施防止原料在厂区内发生污染或控制污染。厂房应根据工艺要求设必要的防尘及捕尘设施。

第十五条　所有的区域都应有适当的照明，并按规定设置应急照明。

第十六条　生产操作区地漏的设置应与生产要求相适应，并采用液封或其它装置防止倒吸和污染。

第十七条　生产人员和物料出入生产车间，应有防止交叉污染的措施。应配备适当的盥洗设施以方便生产区员工使用。

　　　　　　　　　　　　第四章　设　备

第十八条　辅料生产、包装、检验和储存的设备，其设计、安装应有利于操作、清洁、保养。设备的设计应能将操作人员直接接触所导致的污染降低到最低程度。封闭的设备和管道可安装在室外。

第十九条　生产用设备与物料接触的表面应光滑、平整，不与物料起化学反应、不发生吸附或吸着作用，易于清洗或灭菌。

第二十条　对残留物难以清洗的辅料，应使用专用生产设备。

第二十一条　应采取措施避免设备运行所需的润滑剂或冷却剂与原料、包装材料、中间体或辅料成品直接接触，不可避免时，所用润滑剂或冷却剂至少应符合食用要求。

第二十二条　应标明与设备连接主要固定管道内物料的名称和流向。

第二十三条　企业应有定期校验关键仪器设备的计划和规程。应根据计划和规程对关键的计量、监测设备，包括实验室测试仪器以及中间控制仪器进行校验。达不到设定标准的仪器和设备不得使用。校验标准应能溯源至法定标准。

第二十四条　应建立并执行辅料生产、包装、检验、储存所用关键设备（包括工器具）的维修保养规程。维修保养记录至少应包括以下内容：

1．维修保养的详细说明及实施维修人员。

2．设备维修保养前后生产的品种和批号。

第二十五条　水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的标准。

第五章　物　料

第二十六条　应检查、评估供应商的综合能力，确保原料、包装材料以及服务满足合同的要求。

第二十七条　应制定辅料生产所用物料购入、储存、发放、使用等管理制度。物料应有质量标准，企业应按质量标准对物料进行检验，并审核供应商的检验报告，以确保物料的规格和质量满足辅料生产的质量要求。

第二十八条　成品和对成品质量有影响的关键物料应有明确的标识，以便通过文件系统对其进行追溯。质量体系应保证辅料产品的双向可追溯性。应能运用批/编号系统或其他途径，借助原料的标识（名称、编号）对辅料生产过程中所使用的原料追溯查询。对连续法生产所用的原料，应明确一定数量的原料作为一个批并给定具体批号。难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号，其收、发、存、用应有相应的管理制度。

第二十九条　应建立确定原料、包装材料、中间体和成品等检验状态的管理系统。待验、合格、不合格物料和成品等应合理存放于有明显标志的区域，并有明确标示状态的标记。不合格物料应有效隔离，批准放行前不得使用。

第三十条　成品标签必须符合有关法规的要求，标签应有名称、级别、批号、生产企业等内容。

第三十一条　成品、中间体和原料应在合适的温度、湿度和光线条件下处理和存放。易燃易爆和其它危险品的贮存应严格执行国家有关的规定。

第三十二条　生产药用明胶或其它辅料所用的动物组织或植物,应有文件或记录表明其没有受过有害化学物质的污染，如要求供应商提供卫生检疫部门的动物健康证明或其他检疫、检验证明材料。

第三十三条　使用菌种生产辅料的企业, 应建立菌种鉴定、保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度, 并有相应记录。

　　　　　　　　　　　　第六章　卫　生

第三十四条　应有防止污染的卫生措施, 并制定卫生管理制度。

第三十五条　生产、检验和仓储区域应保持清洁卫生。应按生产和空气洁净控制要求制定厂房、设备、容器具等的清洁规程, 内容包括清洁方法、程序、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂、清洁工具的清洁方法和存放地点等。

第三十六条　生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。

第三十七条　更衣室、浴室及厕所的设置不得对生产区域造成污染。

第三十八条　应建立有效的清洁制度以清除产品残留物和污染物，设备清洁的状态应有适当标识并有记录。

第三十九条　生产、检验、维修和仓储岗位的人员应穿着与其工作相适应的清洁工作服，不应佩戴首饰。工作服应不产生静电、不脱落异物。洁净区仅限于该区生产操作人员和经批准人员进入。

第四十条　应每年对生产人员进行体检, 并建立健康档案。当人员所患疾病或外部伤口可能对辅料的安全和质量带来不利影响时，应将其调离与原料、包装材料、中间体和成品直接接触的岗位。各级人员均应保持良好的卫生习惯，当自身健康状况有可能对产品造成不利影响时，应主动向主管人员报告。

　　　　　　　　　　　　第七章　验　证

第四十一条　应根据被验证对象制定验证方案，明确验证的项目、方法和合格标准，并按验证计划实施验证。验证完成后应写出验证报告，由验证负责人审核、批准。

第四十二条　应对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。

第四十三条　工艺验证是实现质量保证目标的关键。应在工艺验证文件中阐明反应过程、工艺控制参数、取样以及中间测试要求，为工艺验证的顺利进行奠定基础。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，应进行再验证。

第四十四条　清洁验证应能以数据资料证明主要设备、容器清洁消毒规程的有效性。如采用具有代表性产品的清洁模式制定清洁消毒规程，应保证清洁消毒满足产品和工艺的特定要求。

第四十五条　验证过程中获得的数据和资料应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证总计划、验证方案、验证报告和验证总结。验证方案或报告中应清楚阐述被验证的对象/系统、需验证的项目、合格标准、结果评价、参考文献、建议、偏差和漏项、方案、结果审批等方面的内容。

　　　　　　　　　　　　第八章　文　件

第四十六条　应建立符合质量管理要求的文件管理系统，并制定、执行有关受控文件的标识、起草、复核、发放、归档、变更、过期文件收回处理的规程。

第四十七条　应建立并执行生产和质量控制的书面规程。规程的批准、修改和分发应加以控制，以确保生产全过程所使用的规程均为现行版本。所有文件的制订及修改须经指定人员审核、批准后按规定的范围发放。应有制度以确保文件正确发放并收回以前的版本。

第四十八条　受控文件应具有专一性的编号，注明发放日期，并标明版本号。应由指定的部门发放文件，所有文件的变更以及变更原因应有记录。

第四十九条　产品的所有记录应清晰易读。批相关的所有记录至少应保留至产品有效期后的一年。记录档案应便于追溯查询，其存档环境应符合有关规定。

第五十条　连续工艺生产或按批生产的产品均应有生产和质量控制记录，以记录每批产品生产和质量控制相关的所有信息。记录可存放在不同的场所，但应方便查询。记录通常包括以下二类：

1．指令性文件，即发至生产车间的批生产指令或控制文件原稿的复印件。

2．记录性文件，即完成批生产、包装或暂存等重要操作步骤获得的记录。文件的内容应包括：

（1）各操作步骤完成的日期/时间；

（2）所用主要设备和生产线的编号；

（3）每批原料或中间体的品名、编号或批号；

（4）生产过程中所用原料的数量（重量或其它计量单位）；

（5）中间控制或实验室控制的结果；

（6）包装和贴签区使用前后的清场记录；

（7）某些加工步骤实际收率或产量的说明以及理论收率的百分数；

（8）标签控制记录,并尽可能附上所有使用标签的实样；

（9）包装材料、容器或密封件的详细说明；

（10）对取样过程的详细描述；

（11）生产重要步骤操作、复核、监督人员的签名；

（12）偏差查处记录；

（13）最终产品检验记录；

（14）以无菌操作方式生产药用辅料时，应有无菌操作区关键点环境监测的记录。

第五十一条　批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并有操作人和复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，如需更改，应在更改处签名，并保持原数据仍可辨认。

　第九章　生产管理

第五十二条　企业应确保重要的生产过程能够连续稳定地运行。

第五十三条　每批产品生产应进行物料平衡检查。如有显著差异，必须查明原因。在得出合理解释、确认无潜在质量偏差后，方可按正常产品处理。

第五十四条　如在同一厂房或用同一台设备生产不同级别的同种产品，在不改变质量、安全的情况下，允许前一批的少量产品带至下一批中。

第五十五条　生产过程中需要暴露的产品应置于清洁的环境中，必要时应对生产环境进行监测，以避免微生物污染或因产品暴露在热、空气和光等条件下引起质量变化。直接接触产品的惰性气体应按原料要求管理。

第五十六条　无菌药品用辅料的生产环境应与制剂的生产环境相似，并制定相应的环境监测规程。无菌辅料灭菌后的操作必须使用无菌操作技术，无菌生产过程中有关灭菌及无菌操作区环境监控的结果，应纳入批生产记录中，并作为最终产品质量评估的重要依据。

第五十七条　生产过程中的工艺用水应符合产品工艺要求。一般情况下，工艺用水应符合饮用水质量标准。当产品工艺对水质有更高要求时，企业应建立包括理化特性、细菌总数、不可检出微生物等的标准。如由企业自行处理工艺用水使其达到标准，应对水处理工艺进行验证，并对系统的运行进行监控。如企业生产的非无菌辅料用于生产无菌药品，应对辅料最终分离和精制的工艺用水进行监测，同时应控制细菌总数及内毒素。

第五十八条　如企业采用加热或辐射的方式来减少非无菌辅料微生物污染时，辅料在灭菌前应达到规定的微生物限度标准，且灭菌工艺处于受控状态。应对采用的灭菌方法进行验证，以证明达到设定的要求。不应将辅料产品的最终灭菌替代工艺过程的微生物控制。

第五十九条　对储存条件有特殊要求（如避光和隔热等）的辅料，应在其包装上注明。

第六十条　回收溶剂在同一或不同的工艺步骤中使用时，必须符合回收使用或与其它溶剂混用的标准。

第六十一条　需反复使用的母液以及含有可回收辅料、反应物或中间体的滤液, 应符合投料的标准。批生产记录中应有符合回收规程的回收记录。

第六十二条　应根据工艺监控的需要进行中间检查和检测，或在指定操作点及规定的时间对实际样品进行检测，检测结果应符合设定的工艺参数或在规定限度以内。应根据中间体检测的结果来判断工艺过程是否正常运行。不合格的中间产品不得流入下道工序。

第六十三条　每批辅料都应编制生产批号。批的划分原则如下：

1．连续生产的辅料，指在一定时间间隔内生产的质量和特性符合规定限度的均质产品。

2．间歇生产的辅料，由一定数量的产品经最后的混合所得的质量和特性符合规定限度的均质产品。

第六十四条　为确保批的均一性或方便加工，可以进行中间混合，应对混合过程进行适当的控制并有记录。批与批之间应有重现性。不合格批号与合格批号的辅料不得相互混合。

第六十五条　更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。同品种生产中更换批次时，应清场并有记录。可允许批生产中物料零头的结转。在残留物影响产品质量情况下，应在更换批次时，对设备进行彻底的清洁。

第六十六条　应规定辅料生产各工艺步骤的完成时间和间隔时间。此外，还应规定直接接触产品的设备、容器、包装材料和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用的最长间隔时间。

第六十七条　包装过程应确保辅料的质量和纯度不受影响，并确保所有包装容器贴签正确无误。应有防止包装和贴签操作发生差错的措施。如辅料容器可回收并重复使用，原标签必须清除或涂销。同一辅料生产中使用的周转容器上所有以前的批号或标签也应清除或涂销。

第六十八条　辅料的包装系统应具备下列条件：

1．包装相关的规格/标准的文件、检查或测试方法以及清洁规程（如有此要求时）。

2．封签或其它识别包装是否被开启的安全措施。

3．容器封口性能作过评估，证明封口系统能保护辅料不变质、不受污染。

4．已建立储运和处理规程，能保护容器及封口，减少污染、减少损坏和变质、避免混批。

第六十九条　应制订并执行有关规程，以确保印制、发放的标签数量正确，标签内容准确无误。应有书面规程规定多余的标签及时得到销毁或退还专用标签储存区。已打印批号的多余标签应予销毁。包装和贴签设备在使用前应进行检查，以确保与下一批号无关的所有物料均已清除。无论是在辅料包装线上贴签，还是使用事先印制好的包装袋包装，或用槽车运送，均应建立完整的文件和记录系统，以满足上述有关要求。

第七十条　应对所有不合格批进行调查，查明原因并有调查记录。应采取措施防止类似问题再次发生。应建立不合格品的评估及处理规程，并按规程对不合格产品审查，并确定不合格品的最终处理方案。处理方案通常包括:

1．通过返工达到标准。

2．改变其使用级别。

3．销毁。

第七十一条　辅料产品可以进行返工或再加工，但须遵循返工和再加工的规程。不允许只依靠最终检验来判断返工产品是否符合标准，应对返工或再加工过程进行调查和评估。

为保证返工产品符合设定的标准、规格和特性，应对返工后物料的质量进行评估并有完整记录。应有充分的调查、评估及记录证明返工后产品的质量至少等同于其它合格产品，且造成返工辅料不合格的原因并非工艺缺陷。

返工或再加工过程不属正常生产过程，因此，未经质量部门审批准，不得进行返工。

第七十二条　使用自动化控制系统或其它复杂设备时，应符合下列要求：

1．系统与规程能证明设备及软件性能达到设定要求。

2．已建立并遵循定期检查、校验设备的规程。

3．有适当的保留程序和记录的备份系统。

4．确保只有被授权人员才能修改控制程序；程序的修改应通过验证并有记录。

　　　　　　　　　第十章　质量保证和质量控制

第七十三条　质量管理部门应负责辅料生产全过程的质量管理和检验。质量管理部门应配备一定数量的质量管理人员和检验人员,　并有与辅料生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器和设备。

第七十四条　质量管理部门应有为确保产品符合法定或企业内控质量标准所作检验的完整记录，具体包括：

1．对检品的详细描述，包括物料名称、批/编号或其它专一性的代号以及取样时间。

2．每一检验方法的索引号（或说明）。

3．物料和产品检测原始数据，包括图、表以及仪器检测图谱。

4．与检验相关的计算。

5．检验结果及与标准比较的结论。

6．检验人员的签字及测试日期。

第七十五条　应有试剂和试液采购、制备的书面规程。购进的试剂和试液应标明名称、浓度、有效期。试液制备的记录应予保存，包括产品名称、制备时间和所使用材料的数量等。容量分析用试液应按法定标准进行标定，标定的记录应予保留。

第七十六条　为确保原料、中间体、成品等符合有关标准要求，检验方案应包括质量标准、取样规程以及检验规程等。

第七十七条　成品应由质量管理部门检验并应符合标准。成品放行前，所有生产文件和记录，包括测试数据均应经质量管理部门审查并符合要求。不合格产品不得放行出厂。

第七十八条　检验结果如不符合标准要求，必须按照书面规程进行调查并有记录。除非查明原检验结果有误，否则不得对样品进行复检并只根据复检结果合格放行产品，而应采用所有检验数据的统计学结果，包括原检验结果和复检的数据，来确定该批产品能否放行。当怀疑检品不具备代表性时，可采用同样的原则处理。

第七十九条　留样应保存至使用期限后一年，留样量应不少于全检量的二倍。

第八十条　辅料留样的稳定性考察应有文件和记录。应按稳定性考察计划定期进行测试。计划通常包括以下内容:

1．每年考察的批数，样品的数量以及考察的间隔时间。

2．留样的储存条件。

3．稳定性考察所采用的测试方法。

4．如有可能，稳定性考察样品所用的容器及贮存时间应与销售产品相同。

第八十一条　应建立有关规程，以便对原料采购、质量标准/规格、设备以及生产工艺等方面的各种变更进行鉴别、分类、记录、审查和批准。应由质量管理部门和负责产品注册的部门一起负责最终批准变更。重要操作的变更应有验证结果支持。应在企业内部以及企业与用户之间就变更的影响进行必要的沟通。

　　　　　　　　　　　　第十一章　销　售

第八十二条　应保存辅料的销售记录。记录应包括辅料名称、批号、发送地点、收货人、发运量、发货日期等信息，以便必要时收回产品。

第八十三条　应有辅料退货的保管、处理、检验和再加工的书面规程并遵照执行。对退回辅料应作好退货标识并将其置于待处理状态。如产品暂存、贮存、发运及退货过程中的各种条件影响了产品的安全性、质量或纯度，应将产品作报废处理。应作好退货记录并予保存，记录内容应包括产品名称、批号、退货原因、退货数量、处理结果和处置日期等信息。

　　　　　　　　　　　第十二章　自检和改进

第八十四条　企业应定期组织自检，以检查质量活动是否按计划进行并确定质量管理体系的有效性。应按照自检规程进行自检并跟踪自检结果。应与被检查部门的负责人一起对自检结果进行讨论，被检查部门应针对存在的问题及时采取措施予以改进。

第八十五条　应通过客户投诉、产品质量回顾、工艺能力研究、自查和客户审计等方面的信息寻找质量体系的薄弱环节并制订相应的改进措施。

第八十六条　应定期对产品质量指标、客户投诉内容、工艺运行参数、工艺故障等进行回顾总结，确定质量体系改进的方向。

第八十七条　企业应建立并执行以下规程：

1．调查产品不合格、退货、用户投诉并有防止此类问题再次发生而采取必要措施的规程。

2．分析工艺、生产操作、偏差、质量记录和维修报告以查找并消除导致产品不合格潜在因素的规程。

3．采取预防措施，及时处理可能导致质量风险的各种问题的规程。

4．采用适当管理手段，确保纠偏计划有效实施的规程。

5．采取纠偏措施后及时对规程进行必要的修改和审批的规程。

　　　　　　　　　　　　第十三章　附　则

第八十八条　本规范下列用语的含义是：