原料药的含量-原料药含量计算公式推导

1、首先根据客户的需求以及销售合同等文档中的约定，确定客户订购的原料药数量。

2、其次查询原料药的产品说明书或询问生产厂家，获得单个原料药包装的重量和数量信息。

3、最后使用批发数量=客户订单量/单个原料药的包装规格的公式计算原料药的批发数量即可。

求原料药分析方法学验证方案

第一条 为规范政府制定药品价格的行为，提高药品价格决策的科学性和透明度，制定本规则。

第二条 本规则适用于政府定价、政府指导价药品。

第三条 本规则所称药品差比价，是指药品因剂型、规格或包装等不同而形成的价格之间的差额或比值。具体包括剂型差比价、规格差比价和包装差比价等。

第四条 确定药品差比价关系考虑的主要因素为社会平均成本、临床应用效果、治疗费用、生产技术水平、使用方便程度和产业发展方向等。

第五条 同种药品不同剂型规格品，应当以代表品价格为基础，按照规定的药品差比价关系制定价格。

第六条 确定代表品应当先确定代表剂型，再从代表剂型中确定代表规格。

（一）代表剂型按照以下方法确定：

口服固体制剂以普通片剂为代表剂型，无普通片剂的以普通硬胶囊剂为代表剂型；注射剂以小容量注射液为代表剂型，无小容量注射液的以普通粉针为代表剂型。同种药品无上述剂型的，以中国药典收录的剂型或原料药国家标准包含的剂型为代表剂型。

中国药典或原料药国家标准同时涉及多个剂型或均未收录的，以首先上市并仍正常生产和销售的剂型为代表剂型。

（二）代表规格按照以下方法确定：

已批准上市的规格中，以含量或装量与常用单次剂量相匹配、包装数量居中的规格作为代表规格。

（三）上述方法不能涵盖的，应综合考虑以下因素确定代表品：

1、临床常用。选择与药品主要适应症或功能主治相匹配，临床应用时间长，多家企业生产的剂型、规格。

2、国际通用。选择与国际市场主流剂型相匹配的剂型。

3、价格合理。选择市场实际购销价格比较合理，有利于理顺差比价关系的剂型、规格。

第七条 本规则所称剂型差比价，是指同种药品不同剂型之间的价格差额或比值。具体见附件一和附件二。

第八条 本规则所称规格差比价，是指同种药品同一剂型不同规格之间的价格差额或比值。具体包括含量差比价和装量差比价。

第九条 含量差比价。

药品标示的含量与日治疗量存在明确比例关系的，适用含量差比价。

其他条件相同时，非代表品价格=代表品价格×含量比价值。含量比价值计算公式为：K=alog2X （K=比价值，X=非2

代表品含量÷代表品含量,a=含量比价系数）。

含量比价系数最高为 1.7。

葡萄糖、氯化钠等调节电解质类大容量注射液含量有差异的，不区分价格。组方相同用途相同而配比不同的化学药品复方制剂，按照各组分含量之和计算含量差比价。

第十条 装量差比价。

药品标示的装量与日治疗量存在明确比例关系的，适用装量差比价。

其他条件相同时，非代表品价格=代表品价格×装量比价值。装量比价值计算公式为：K=1.9log2X （K=比价值，X=非代表品最小独立包装装量÷代表品最小独立包装装量）。

不同装量的化学药品和生物制品注射液，10ml（含10ml）以下的，不区分价格；10ml 以上的，每增（减）10ml，加（减）

0.05 元。

第十一条 同种药品相同剂型标示的含量、装量与日治疗量均没有明确比例关系的，不适用含量差比价和装量差比价，应按照日平均治疗费用相同的原则计算价格。计算公式为：非代表品最小计量单位价格=代表品最小计量单位价格×代表品日治疗量÷非代表品日治疗量。

第十二条 本规则所称包装差比价，是指同种药品相同剂型、规格中，不同包装数量、材料或形式之间的价格差额或比值，具体包括包装数量差比价、包装材料差比价和包装形式差比价。

第十三条 包装数量差比价。口服片剂、口服胶囊剂最小零售包装价格按以下方法计算：

其他条件相同时，非代表品价格=代表品价格×包装数量比价值。包装数量比价值计算公式为：K=1.95log2X （K=比价值，X=非代表品包装数量÷代表品包装数量）。用于慢治疗、需要长期使用的药品，按主要适应症或功能主治的成人单次最高剂量计算，包装数量不足三日（含三日）用药量的，按包装数量差比价计算后，再乘0.9 的缩减系数制定价格。

其他类别的剂型，最小零售包装价格按最小独立包装或最小计量单位的价格乘以包装数量计算。

第十四条 包装材料差比价。

（一）口服固体制剂，容器类型和包装材料不同的，不区分价格。

（二）生物制品小容量注射液采用预充式注射器包装单次剂量药品的，其他条件相同时，可在普通小容量注射液基础上最高加3 元。化学药品、中成药和天然药采用上述包装形式的，不区分价格。

（三）大容量注射液，以同规格玻璃瓶包装的价格为基础，塑料瓶包装最高加1 元；软袋（指在不通空气情况下完成输液的包装）最高加4 元。玻璃瓶、塑料瓶和软袋包装各自采用的具体形式和材料有差异的，不区分价格。

第十五条 包装形式差比价。

多种药品构成的组合包装（包括各药品独立包装的组合形式和各药品复合包装的组合形式），价格不高于所包装药品价格的总和。

药品与注射用溶媒、注射器等附件构成组合包装的，不区分价格。

第十六条 多种差比价混合计算时，应按照剂型、含量、装量、包装数量、包装材料、包装形式差比价的顺序进行计算。

其中：

（一）注射剂中剂型差比价与含量差比价混合计算，以小容量注射液（普通粉针）为代表品计算冻干粉针（溶媒结晶粉）、大容量注射液价格，或以冻干粉针（溶媒结晶粉针）为代表品计算大容量注射液价格的，应先计算含量差比价，再计算剂型差比价。反向计算的，应先计算剂型差比价，再计算含量差比价。

注射剂非代表品单支价格低于0.2 元的，按0.2 元核定；若非代表品规格小于代表品的，其价格不得超过代表品单支价格。

（二）溶液剂（颗粒剂、散剂）与口服片剂（胶囊剂）计算含量差比价，单剂量包装的溶液剂（颗粒剂、散剂）与口服片剂（胶囊剂）之间，以溶液剂（颗粒剂、散剂）最小独立包装的含量和口服片剂（胶囊剂）最小计量单位的含量为基础计算含量差比价；多剂量包装的溶液剂（颗粒剂、散剂）与口服片剂（胶囊剂）之间，应先按前述方法计算单剂量包装的价格，再安装量差比价计算多剂量包装的价格。

第十七条 有下列特殊情况之一的，应单列代表品计算差比价：

（一）非代表品与代表品的给药途径和剂型均相同，而适应症或功能主治完全不同的（不包括适应症或功能主治的增加和减少）；

（二）非代表品明确为仅限于小儿使用的；

（三）非代表品与代表品含量差异大于或等于 8 倍的。

第十八条 有下列特殊情况之一，并在临床上具有重要意义的，可单列代表品计算差比价：

（一）使用特殊给药装置，由患者院外自行给药的注射类和喷射类制剂；

（二）适应症或功能主治部分改变，对临床产生重大影响的；

（三）口服片剂、胶囊剂中代表品为单剂量包装，非代表品为多剂量包装，且价格不高于相同剂型规格单剂量包装的；

（四）由于药物本身特性等原因，剂型或规格改变对药品疗效、安全性等产生重大影响的。

第十九条按差比价计算零售价格时，尾数按四舍五入的原则取舍。1 元以下，零售价格尾数保留到分；1 元（含1 元）至100 元，零售价格尾数保留到角；100 元以上（含100 元），零售价格尾数保留到元。

第二十条 本规则下列用语的含义：

（一）“同种药品”，是指有效成分相同的药物制剂，其中：化学药品和生物制品，凡中文通用名或英文国际非专利药名（INN）中表达的有效成分相同的药物制剂，归类为同种药品。有效成分相同，虽命名不同或命名中酸根、碱基、金属元素、有效成分的结晶形式、结晶水数量、配比、溶媒及其他辅料等不同，也归类为同种药品。

中成药和天然药，凡国家标准规定的正式品名中剂型前的名称相同且处方相同的药物制剂，归类为同种药品。

认定化学药品、生物制品、中成药和天然药，应以国家药品监督管理部门的批准文号和有关规定为依据。

（二）“代表品”，是指同种药品中作为其他剂型规格品价格计算基础的剂型规格品。

（三）“含量”，是指药物制剂最小计量单位中包含的国家标准规定的有效成分、指标成分或活性单位的数量。

（四）“装量”，是指最小独立包装中标示的药物制剂的面积、容量或重量。

（五）“日治疗量”，是指按照药品说明书所示，与主要适应症或功能主治相匹配的每日使用剂量的平均值。

（六）“包装数量”，是指最小零售包装（不包括医院住院药房拆零出售的包装）内包含的按最小计量单位计算的制剂数量。

（七）“包装材料”，是指药品最小独立包装中，与药物制剂直接接触的药用包装材料。

（八）“单剂量包装”，是指最小零售包装内，以不超过药品单次服用的剂量为单元，彼此间通过包装材料（胶囊壳除外）进行密封，不直接接触的包装形式。

（九）“多剂量包装”，是指最小零售包装内，以超过药品单次服用的剂量为单元，彼此间无包装材料（胶囊壳除外）进行密封，直接接触的包装形式。

第二十一条本规则未明确差比价关系的，由省级价格主管部门根据本规则第四条规定，暂定差比价关系并抄报国家发展改革委。

第二十二条 本规则自 2012 年1 月1 日起执行。2005 年1月7 日国家发展改革委发布的《药品差比价规则（试行）》及相关规定同时废止。

做一个仿制原料药的干燥失重，国家局标准的方法为：105℃干燥3小时，减失重量不得过7.0%。 本品的含量测定

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

一、概述保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。本指导原则主要包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。本原则与其他相关技术指导原则一起构成较完整的质量控制指导原则。随着我国新药研发水平的不断提高，对方法验证的认识也会不断深入，本指导原则将会逐步完善和修订。由于生物制品和中药的特殊性，本原则主要适用于化学药品。二、方法验证的一般原则原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。三、方法验证涉及的三个主要方面（一）需要验证的检测项目检测项目是为控制药品质量，保证安全有效而设定的测试项目。根据检测项目的设定目的和验证内容的不同要求，本指导原则将需验证的检测项目分为鉴别、杂质检查（限度试验、定量试验）、定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、其他特定检测项目等四类。鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。（二）分析方法本指导原则所指分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。（三）验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。四、方法验证的具体内容（一）专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。1、鉴别反应鉴别试验应确证被分析物符合其特征。专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。2、杂质检查 作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。3、含量测定含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。（二）线性线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。（三）范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物的高低限浓度或量的区间。范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。可以采用符合要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。1、含量测定范围应为测试浓度的80％～100％或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。3、溶出度或释放度对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。4、杂质杂质测定时，范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的±20％。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。（四）准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。准确度应在规定的范围内建立，对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（％）或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。1、含量测定原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。2、杂质定量试验杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。如不能测得杂质的相对响应因子，可在线测定杂质的相关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法）。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％）或面积比（％）。（五）精密度精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。1、重复性重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100％的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。2、中间精密度中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。3、重现性指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。（六）检测限检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。检测限的测定是通过对一系列已知浓度被测物的试样进行分析，并以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算可检出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于检测限，进行分析，以可靠地测定检测限。（七）定量限定量限系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。定量限体现了分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质定量试验，需考察方法的定量限，以保证含量很少的杂质能够被准确测出。常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。1、直观法 直观评价可以用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。定量限一般通过对一系列含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求的情况下，来确定被测物能被定量的最小量。2、信噪比法用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与噪声信号进行比较，计算出可检出的最低浓度或量。一般可信噪比为10：1。其他方法有基于工作曲线的斜率和响应的标准偏差进行计算的方法等。无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于定量限，进行分析，以可靠地测定定量限。 （八）耐用性耐用性系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。耐用性主要考察方法本身对于可变试验因素的抗干扰能力。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则建议在方法中予以写明。典型的变动因素包括：液相色谱法中流动相的组成、流速和pH值、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温等。气相色谱法中载气及流速、不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、担体、柱温、进样口和检测器温度等。经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。（九）系统适用性试验对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。具体验证参数和方法参考中国药典有关规定。五、方法再验证在某些情况下，如原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠，这一过程称为方法再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。当原料药合成工艺发生改变时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要再进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰。当制剂的处方组成改变、辅料变更时，可能会影响鉴别的专属性、溶出度和含量测定的准确度，因此需要对鉴别、含量测定方法再验证。当原料药产地来源发生变更时，可能会影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度，因此需要对杂质检查方法和含量测定方法进行再验证。当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后分析方法的合理性、可行性。同样，已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。方法再验证是对分析方法的完善过程，应根据实际改变情况进行再验证，从而保证所采用的分析方法能够控制药品的内在质量。六、对方法验证的评价对于方法验证，有以下几个方面值得关注。（一）有关方法验证评价的一般考虑总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。（二）方法验证的整体性和系统性方法验证内容之间相互关联，是一个整体。因此不论从研发角度还是评价角度，方法验证均注重整体性和系统性。例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。在方法验证内容之间也存在较多的关联性，可以相互补充。如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。总之，由于实际情况较复杂，在方法验证过程中，不提倡教条地去进行方法验证。此外，越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能照搬本指导原则。七、参考文献1.?FDA.Guidance for Industry:analytical procedures and methods validation,chemistry,manufacturing,and controls documentation(Draft), 2000.8。2.?ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Procedures3.?ICH Q2B.Validation of Analytical Procedures:Methodology4.中国药典2000年版二部附录.药品质量标准分析方法验证八、著者化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则课题研究组化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则起草说明

一、背景资料关于方法验证，美国、欧盟等药政管理当局出台了相关指导性文件，对方法验证的具体内容进行了阐述和规定[1-3]，中国药典2000年版二部附录亦收载了药品质量标准分析方法验证内容[4]。为药品研发和注册申请提供技术指导。但目前我国药物研究中，在质量研究部分，方法学验证方面还存在较多的问题，主要表现在：方法验证设计不科学、验证不充分、试验过程不规范、验证数据不合理、忽视方法再验证等。产生上述问题的原因之一是，已有的国内外指导原则主要告知研发者如何做，却较少阐述深层次的原因，研发者在药物研究时往往不知技术要求背后深层次的原因。针对这种情况，本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计，希望能对研发提供技术参考。二、本指导原则内容设置的考虑本指导原则包括方法验证的一般原则、方法验证涉及的三个主要方面、方法验证的具体内容、对方法验证的评价等内容。内容编排上，先阐述方法验证的一般规律和基本要素，然后对方法验证的具体内容进行阐述，以对一般规律有更深刻的理解。对方法验证的评价体现了药物研究的整体性和系统性，符合药物研究规律，希望从评价角度给研发者以有益的启示。三、方法验证的一般原则该部分内容重点阐述对方法验证的一般认识和原则要求。强调验证内容应根据检测项目的要求，同时考虑所采用分析方法的特点来进行。根据验证内容的不同要求，本文将检测项目分成鉴别、杂质检查、定量测定、其他特定检测项目等四类，简要叙述了各自特点及对方法验证的要求。本文所采取的分类方式是参考了FDA有关指导原则[1]的分类，经重庆会议讨论后确定。四、方法验证的具体内容此部分内容以验证内容为主线，明确各验证内容的含义，根据检测项目的不同类型和要求，具体阐述方法验证的试验设计思路。此部分主要内容参考了国内外有关文献[1-4]，并结合了实际情况加以制订。五、关于方法再验证在实际审评工作中，该方面遇到了较多的问题，因此单列一节，希望引起研发企业的重视。原料药的合成路线改变、制剂处方改变；已有国家标准药品如何进行方法验证的问题；检测方法发生部分改变时；本节以上述情况举例说明如何进行方法再验证六、对方法验证的评价此部分内容主要阐述了评价方法验证的基本观点，注重方法验证的整体性和综合性。也希望通过该部分撰写启发研发企业系统地进行方法验证。七、与其他指导原则的关联性问题本指导原则与质量标准建立、有机溶剂研究、杂质研究等相关指导原则具有相关性，不应孤立地看待本指导原则。

己烯雌酚的含量测定

什么呀。我知道的方法就是在称量瓶中放置这样的药品，当然要看药品的状态在定如何做。干燥失重有很多方法，如果药物的水分不容易出来，可以用一些浸润性的东西增加通透性，当然在一开始的时候要把这些器具包括你要使用的搅拌性的工具都承重，只要是接触到的东西都要称重，然后放入原料药。然后搅拌，然后在好像是半开瓶口的烘干，定时称重，直到两次承重间隔之间的重量误差在规定误差中间，我忘记是多少了，然后就可以计算了。有点乱，一般用作液体的干燥失重。当然要做平行。还有就是药品的程度，在什么温度下和什么时间出去的馏分应该是易挥发物质，而不应该叫干燥失水。如果易挥发组分很容易通透，好像是应该在称量瓶中做。称量使用的器皿在乘凉过程中应该不容易吸湿吧，就是造成质量的变化。好像是乱的。再重新说一遍，就拿称量瓶说吧。

1.实验器具：准备称量瓶，干燥器，纸条，镊子，承托盘

2.步骤：（1）预热烘箱，如果实验是在特定的温度下做

（2）称量瓶在烘箱中干燥特定时间取出，然后在干燥器中放置至室温，承重，重复此过程，直至称量瓶恒重（至少做两个吧有个平行，如果经常使用可以标定号码，知道干燥情况下的这个瓶子是多重就可以了，下次的时候如果可以直接称样，然后进行实验，可以缩短实验过程，但是带样品的干燥失重可能会世间长一些，但总体上是时间减少的，第一次实验的时候总是要预估的。）

（3）称样品。用一个纸条，把称量瓶从干燥器中取出，放置在分析天平上；用镊子把称量瓶的瓶盖打开，倒置在天平上；分析天平归零；放入特定质量的原料药，记录质量；取出称量瓶，半开盖在烘箱中一般一开始是烘干两个小时（半开盖好像是有一个组分的回流过程）；取出称量瓶；在干燥器中放置室温；称重（忘记了是不是要打开盖子，觉得好像不用）；复烘直至恒重。

3.计算 （称量瓶重+称样重量）/样品重量*100%

两个做平行

平行的计算方式：干燥失重的平均值与单个干燥失重相减的绝对值/干燥失重的平均值

如果这个平行值在误差范围之内，说明我们的实验人为操作误差好像没有太大影响，就是没有做错的操作步骤。等于说这两个值都可取，我们以平均值做为报告结论。如果平行误差超过限定，要重新实验。

4.结论 报告值<7.0%则合格

注意事项：

1.在实验过程中尤其是在干燥之后的称重不得已手接触器皿，因为手上会有汗水之类的东西影响称重重量；最好是整个过程都不用手接触，可以用纸条，镊子之类的东西；或许会用到承托盘，可以称量瓶的运输过程。

2.平行实验的平行数量看自己的误差吧。自己控制。

3.称样品中称样高度不得太高，尤其是液体的吧，可能会容易造成压力使得馏分在底部不容易上升。

4.计算过程的数据取小数点后两位，结论叫四舍五入呀，你看看吧，反正不一定是5的时候就是入的，有很多种进位方式。有的时候5以后为0的时候要看0以后的是奇数还是偶数，但是我忘记了是怎么进位得了。

只写到这吧，我也忘记了，也不定是对的。干燥时间和干燥物品的性质有关，不一定是3小时，干燥的温度也不一定是105摄氏度，因为不知道被干燥物质在什么温度下容易发生反应。反正我们要找到一个我们所要求的最终结果的最好的试验方法才可以。就像是液相的物质检测的波长，在不同的波长下所激发的吸光度值的感应量是不同的。总要找到一个合适的值来进行检测，不一定在最大吸收波长，只要是能够和对照品对照就可以了，因为我们还要照顾到别的被检物质的吸收光波长。如果可以多通路的可能更好一些。反正自己看仪器。

原料药氯化物的检查,供试品的量取多少合适,怎么计算

方法名称

己烯雌酚原料药－己烯雌酚－高效液相色谱法

应用范围

本方法采用高效液相色谱法测定己烯雌酚原料药中己烯雌酚的含量。

本方法适用于己烯雌酚原料药。

方法原理

供试品经乙醇-水（1：1）溶解并定量稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长254nm处检测己烯雌酚的峰面积，计算出其含量。

试剂

1. 甲醇

2. 乙醇

仪器设备

1. 仪器

1.1 高效液相色谱仪

1.2 色谱柱

十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按己烯雌酚反式体峰计算应不低于1000，己烯雌酚反式体峰与顺式体峰的分离度应大于5.0。

1.3 紫外吸收检测器

2. 色谱条件

2.1 流动相：甲醇/水=80/20

2.2 检测波长：254nm

2.3 柱温：室温

试样制备

1. 对照品溶液的制备

精密称取己烯雌酚对照品适量，加乙醇-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1mL中约含己烯雌酚0.1mg的溶液，即为对照品溶液。

2. 供试品溶液的制备

精密称取供试品适量，加乙醇-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1mL中约含己烯雌酚0.1mg的溶液，即为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤： 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长254nm处测定，按外标法以己烯雌酚顺式体峰面积的1.26倍与己烯雌酚反式体峰面积的和计算出含量。

参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，中国医药科技出版社，2010版，二部，p.39。

原料药为什么不能直接服用

你说的不是鉴别，而是检查。

第一，这个量要根据你的氯化物结合成的物质而定的。

有的时候，氯化物只是结合成盐类物质，那么标准就可以放得很宽。如果结合成一种杂质，比如重金属，那么就需要严格控制。

另外，要看你的合成工艺。里面有没有用到盐酸或者具有氯离子的溶剂。这个也算是一个样品纯度问题。仿制药就参考标准就可以了。我见过的检查法有的到0.5%，低的话到0.02%都有。你根据这个量计算自己的供试品的称样量。具体情况不同品种会不一样的。

摘要：很多人觉得原料药便宜，可以直接吃，其实是不能的，原料药不能直接吃的原因有没有经过提纯等处理，含有许多对人体有副作用的物质、没有进行严格的定量，服用后会出现病情不稳定甚至中毒的现象等。在进行原料药纯度的测量时，有时候会发现含量超过100，这属于正常现象，可能是对照品纯度有问题或者是试验过程有误差等。具体的原料药为什么不能直接服用以及原料药含量为什么超过100，一起到文中来看看吧！一、原料药为什么不能直接服用

原料药是含量达到99%的药粉。药的原料粉中含有药物的有效成分，但没有经过提纯等处理，含有许多对人体有副作用的物质。对于原料药的用量也没有严格的剂量标准，没有进行严格的动物实验和临床实验。许多假药就是在简陋的小车间中使用原料药粉生产的，生产过程中没有进行严格的定量，许多搅拌和添加都是人工完成的。病人服用后会出现病情不稳定甚至中毒的现象，因此原料药不能直接服用。

而现在人们服用的正规药物，从药物研发到临床实验到投入生产，一般需要十几年到几十年这样漫长的时间，对药物的用药量、易感性、用药周期、药物残留量等都有一定的研究，并且进行了大量的动物实验和临床实验。

二、原料药含量为什么超过100

有时候在计算原料药含量的时候，我们会发现原料药含量超过了100，这是为什么呢？

其实这属于正常现象，以对照品的含量为100%计，其实很多原料药的含量就不见于一定会低于中检所的对照品。还有可能有以下几点原因：

1、对照品纯度有问题

2、试验过程有误差

3、检测方法有一定问题