原料药生产包括-原料药的生产项目规划有哪些

简介：四川仁安药业有限责任公司是成都倍特药业有限公司（由四川方向药业有限责任公司于2012年11月收购）投资的全资子公司，为新建原料药生产基地。

项目位于岳池县工业区医药产业园，占地面积185.27亩，总投资32326.13万元，项目内新建5个生产车间，面积约为88000平方米，并配套建设原辅料成品库、污水处理站、锅炉房、事故池等公辅设施以及工艺设备、公用工程设备等1000余台/套。主要产品：氨苄西林钠、阿莫西林钠、麦角新碱、羟乙基淀粉、伊曲康唑、维生素K1、K2、K3、枸橼酸喷托维林、头孢地尼、头孢克肟、盐酸头孢他美酯等。

总公司成立于1995年10月，是一家集研发、生产、销售中西药产品、保健产品并开展科技咨询与技术服务为主的高新技术企业，下设四川仁安药业、四川锦坪医药和普锐特药业叁家子公司。公司位于双流航空港新建的制剂生产基地项目占地面积160亩，总投资6亿。项目建成后，公司将拥有大容量注射剂、小容量注射剂、滴眼液、洗剂、溶液剂、头孢固体制剂、普通固体制剂（含中药提取）、无菌原料药、青霉素粉针、头孢粉针10个剂型，计划在2014年年底前全部通过新版GMP认证，并逐步投入生产。2002年3月，经国家人事部批准，我公司建立了“成都高新区企业博士后科研工作站分站”。拥有一支由海外留学博士带领的优秀技术管理团队，具有多年在药学工业界和高等院校的科研经历。同时，公司长期与国内外的着名大专院校和科研机构保持广泛的合作，采取联合开发和自行开发相结合的模式开发新产品，建立长线、短线、中长线的新产品梯度。公司去年的研发投入已达到8000万元，目前在研的新产品有几十个，其中有一类、叁类和六类新药。在未来几年里，随着多个重点新产品的陆续投放市场，为加快公司的发展奠定了坚实的基础，公司将进入更加快速发展的轨道，预计在2016年实现销售回款突破10亿元，力争在2018年实现销售回款达到20亿元，进入中国医药企业前50强，成为四川省的重点生物医药企业。

我公司的原料药生产项目是四川省和岳池县重点扶持招商引资项目，为了响应省和县关于打造一流药企业的号召我公司加快项目工程进度和吸纳技术型人才的速度，现在全国范围内广纳英才，热忱欢迎各院校毕业生、有志于在医药行业发展的社会有志青年加入我们的团队。

法定代表人：何勇

成立日期：2013-06-28

注册资本：5000万元人民币

所属地区：四川省

统一社会信用代码：91511621MA62B21D8Y

经营状态：存续（在营、开业、在册）

所属行业：科学研究和技术服务业

公司类型：有限责任公司（自然人投资或控股的法人独资）

人员规模：100-499人

企业地址：四川省岳池县九龙镇工业园区健康路仁安段9号

经营范围：生产抗生素无菌原料药、抗生素非无菌原料药、化学原料药(凭药品生产许可证核定的范围在有效期内经营);销售本公司生产的医药产品;生产马来酸麦角新碱(凭药品生产许可证证核定的范围在有效期内经营);生产销售医药中间体(不含危险化学品和药品);科技咨询及技术服务;经营本企业自产产品及技术的出口业务,经营本企业生产所需的原辅材料、仪器仪表、机械设备、零配件及技术的进出口业务;货物进出口,技术进出口。(依法须经批准的项目,经相关部门批准后方可开展经营活动)***

医药原料药申报中易出现的几点问题

1-如果原料药是口服原料药，车间洁净级别是D级。

依据

第四十八条 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴

露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

2-如果你的原料药用于生产无菌制剂，应该属于注射级原料药。

那么原料药车间洁净级别应该是C级。但是不是所有房间都是C级，而是物料暴露的房间是C级，其他辅助房间可以是D级。

依据这个没有明确依据，而是根据长期工作经验来确定的。

3-关于标准，不是生产无菌制剂的原料药必须是无菌原料药，可以是注射级原料药。只有当原料药直接分装成无菌制剂时，才需要无菌原料药。

那么注射级原料药一般需要额外控制什么项目呢？一般认为，需要控制微生物限度、内毒素和杂质；并结合制剂给药途径和原料药来源，增加其他安全性项目。可以参考药典附录来确定。

这些标准不是后期确定的，而是研发和注册时就需要确定的，不然不能被批准。

4-如果采购市场上已经存在的原料药，制剂商需要在采购合同中对原料药标准进行具体规定，以满足自己的工艺要求，具体的查询药智网回答满意请您采纳，谢谢。

原料药生产所用原料是否也必须每批留样？其留样时间如何确定？

原料药的质量是药品质量的基础，其质量不能仅依靠最终的质量标准来控制和保证，还必须对整个制备过程加以控制。结合目前原料药的审报情况，分析整理出以下问题，提请申报者关注：（一）合成工艺 1、缺乏对合成用起始原料、关键原料的合理控制。起始原料内控标准的制订不仅仅是研究资料完整性的一个方面，更重要的是有利于申报单位加强对原料药合成的 起点控制，最大限度地降低可能引入的杂质，保证终产品的纯度。审评中发现申报资料部分研究单位往往忽视制订起始原料的内控标准，或者即使制定，也不是结合 起始原料的工艺设定合理的质控项目（比如未结合工艺，制定相应的杂质控制以及残留溶剂控制）。2、缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。对于反应终点的监测以及中间体的控制，是构成产品质量控制体系的一部分重要内容。建议研发者尽量采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳。尤其需要强调的是目前手性原料的合成中，对引入手性的原料、中间体的控制过于粗略。研究单位多采用比旋度的方法对手性原料药合成中的关键原料及中间体进行 光学活性控制，但比旋度对光学纯度的质控而言，是个较为粗略的指标，其数值受样品的化学纯度、水分等的影响而会产生较大的波动，无法较准确体现样品的光学 纯度。同时，由于手物尤其是多个手性中心的药物空间结构确证以及质量控制仅依靠终点控制有一定难度，通常尚需结合起始材料以及中间体的情况进行判断， 故建议此类药物合成中采用手性HPLC法、毛细管电泳等更具专属性的方法控制相关样品的光学纯度。（二）、结构确证 1、结构确证中的对照品问题：结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备 工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：如以自研产品精制后样品作为 对照品，对结构确证而言，无专属性及特异性意义，因此并不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使 用，但由于提取、精制用溶剂及方法的差异，此类对照品与样品有可能存在晶型等方面的差异，故不适宜作为DSC、TG、粉末X－射线衍射等测定时的对照品。2、对口服固体制剂所用的难溶性原料药，缺少对样品晶型的研究晶型不同，可能会影响到产品的稳定性以及溶解性（最终影响生物利用度），为减少临床研究 的风险，建议对难溶物加强晶型研究。可采用不同的精制方法获取具有潜在晶型差异的样品，并对这些样品进行IR或粉末X－射线衍射测定以确定样品是否具 有多晶型，对具有多晶型的样品尽可能选择成熟路线制备晶型热力学稳定的样品作为制剂的原料，同时应兼顾不同晶型样品的溶解度。（三）质量研究与质量标准 该部分研究是存在问题最多的部分，最突出的是有关物质、残留溶剂方法建立的合理性、可操作性及质量可控性。1、有关物质检查：有关物质检查，包括对产品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检查，是控制药品质量的重要指标，同时也是药品稳定性评价中需重点考察的项目。其方法学研究需关注以下几个项目：（1）有关物质检查波长的选择：当采用HPLC法，检测器为紫外检测器时，检测波长选择是否合理直接影响到杂质种类、数量的检出，因此检测波长的选择是 方法学研究的重要内容。审评中常见的问题包括： 直接或间接地以主成分的最大吸收波长作为检测波长，由于有关物质检查的对象是杂质，若将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏 低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量。以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液 做紫外扫描，将扫描图谱中最大吸收波长确定为有关物质的检测波长。因破坏性试验后溶液中存在尚未破坏的主药、降解产物、辅料等，此溶液的紫外吸收为各成分 紫外吸收的加和，并不能反映降解产物的紫外吸收特性。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。因此在有关物质检查的波长选择时，首推通过二极管阵列检测器考察合成用原料、各中间体、各降解产物、主药的紫外吸收特征，或至少通过紫外扫描的方法考 证上述各样品的紫外吸收特征，选择杂质与原料相近的响应值处的波长为有关物质检查波长。对于响应值相差较大的杂质，应建立相应的检查方法及检测波长，或采 用加校正因子的自身对照法。（2）流动相筛选及方法学验证：从目前原料药的审报情况来看，在流动相筛选及方法学验证中，采用强力破坏以获得各种降解产物，并考查各降解产物与主药的分 离度的方法已被申报单位接受并认同，易被申报单位忽视的是对合成用原料、中间体与主药间分离度的考证。而对于原料药而言，这恰恰是原料药流动相筛选及考证 的重点，尤其是对于已有国家标准的原料药，验证国家标准终收载的有关物质检查方法是否适合自研产品的检验，由于合成工艺的可能不同，需重点验证合成用起始 原料、中间体同主药的分离情况。2、残留溶剂：原料药中的残留溶剂系指在原料药生产中使用，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。申报情况反映对于残留溶剂的检查可能存在以下问题：（1）研究内容不全面：未进行或只进行部分残留溶剂的检测，原料药中残留的有机溶剂特别是二类以上溶剂可能会对药物的安全性产生重大影响，其研究的重要性 不言而喻，由于历史原因，部分国家标准未制定有机溶剂检查项，但随着药检技术的发展和对残留溶剂认识的提高，残留溶剂研究成为必要的研究项目，需根据考察 结果（尤其是大生产样品的检验结果）确定是否应将该项检查定入质量标准。对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是脂质体、缓、控释微丸包 衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。一般情况下一类溶剂应禁止使用，如要使用，必须首先进行替代试验，证明在合成工艺中无法用其他溶剂替代。一类不论是在 起先还是后续的反应中使用，均应在产品中检测控制。（2）方法学研究不完整：采用GC顶空法进行测定时，研究过程中往往忽视两个非常重要的参数：顶空的平衡温度和平衡时间。平衡温度影响分配系数，并与平衡 时间相关，略高的平衡温度可以缩短平衡时间。平衡时间本质上取决于被测组分分子从样品基质到气相的扩散速度，由于样品的性质千差万别，因此平衡时间难以预 测，需通过一定平衡温度下的试验确定，以保证样品中有机溶剂的充分释出。通过研究确定合理的平衡温度与平衡时间保是保证顶空法测定残留溶剂结果可靠性的重 要前提。（3）检测器选择不当：气相的检测器用于残留溶剂的测定时最常用的是火焰离子化检测器（FID）、热导检测器（TCD）、电子捕获检测器（ECD）。申报 资料中存在的主要问题是忽视研究对象的结构特征，不加研究及选择地使用某一种检测器，如被研究对象是三氯甲烷、四氯化碳等仅含一个活泼氢或不含活泼氢的化 合物，却采用了FID检测器，导致测定结果的不可靠。（四）稳定性考察1、考察项目设置不合理：稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药 品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。目前申报情况反映，有些申报单位易忽视产品的特点，仅以常规或专属性较 差的考察项目代替样品个性的考察，如对手物不考察光学异构体的变化或仅以比旋度进行粗略考察，对于易吸湿的药物不进行水分或干燥失重检查，无法全面、 真实反映样品的稳定性。2、稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。质量标准中的方法是研究者在研发中，经过比较，认为相对合理的、可控制产品质量的方法，因此，两部分 研究中方法应尽量保持一致，以加强对结果的判断。如产品在研发过程中，质控方法进行了修订，需要分析方法变更前后对检验结果的影响。徐州宏鑫医药化工有限公司位于风景秀丽的徐州工业园区，园区地理位置优越，交通便利。

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例如，片剂在压片后进行内包装，压片结束后检测鉴别、含量均匀度等理化项目，而内包装之后仅取样检测微生物限度，最后成品放行的检验报告数据采用压片之后的理化项目数据和内包装之后的微生物限度数据，这样做是否可行？ 答：放行，系指对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。一般情况下，如果企业对成品进行质量评价，能够确认中间产品的关键质量属性到成品时未发生变化，中间产品的检验结果能够代表成品放行前的检验结果，则可以引用中间产品的检验数据和结果。 企业如果采用这种方式，则必须对中间产品的关键质量属性到成品状态时的变化情形进行科学研究或评价，确保中间产品的检验数据能够代表最终包装完成的成品。应当注意，并非所有中间体的关键质量属性到最终放行时都不会产生变化。 2.问： 答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》明确要求制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，并对留样作出了详细要求，而对于原料药则没有详细规定，但在第十二条（七）中明确规定：物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验。 原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。因此，企业还是应当根据其对成品质量影响的情形进行分析，从而决定是否留样、如何留样并形成操作规程。一般而言，原料药生产所用的起始物料、对原料药质量有直接或关键影响的那些关键物料均应当留样。 3.问：我们生产最终灭菌的大容量注射剂，从配制到灭菌的时限，工艺规程描述为不超过12小时，但实际工作中最多也超不过8小时，那么，12小时的时限是否必须要通过验证？8小时的时限也是否必须要通过验证？ 答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十七条规定：应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。 灭菌工艺的有效性不仅与灭菌参数有关，还与待灭菌物品的微生物负荷量有关。建立间隔时间控制标准的目的是为了控制待灭菌产品的微生物负荷量，使灭菌工艺能够达到相应的效果。 药液的微生物负荷量会随着时间的延长而增加。企业根据灭菌工艺能力确定可接受的最大微生物负荷量之后，应根据产品特性和贮存条件考察、建立并控制药液从配制至灭菌的时间，以控制微生物负荷量在可接受的最大范围之内。 问题中工艺规程规定的时限应当是经过验证的。如果最长的12小时时限已经过验证，根据实际工作情况，在其他条件不变的情形下，将时限缩短至8小时可不再验证。 4.问：检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药品监管部门认可的机构培训后发证上岗？ 答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对检验人员提出了要求：质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 该规范没有强制规定企业的检验人员需经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗，其注重的是培训的有效性，企业应确保培训后检验人员检验的准确性。企业可采取理论培训、实践培训、或者师傅带徒弟等多种方式，也可以采取委托第三方机构进行培训的方式对检验人员进行培训，但必须注意，培训和考核仅仅是确保检验结果准确性的手段。

1、基因港（香港）生物科技有限公司基因港控股有限公司致力于新型生物催化剂(酶)的开发、工业化制造及其在各工业领域的商业应用。 基因港以开发新型生物产品 /工艺为己任。公司重点是新型酶制造业，是具备完整酶制剂产业链的科技公司。2018年11月，总投资10亿元在余姚市投资建立年产100吨辅酶（NMN）项目。2、音芙医药科技(上海)有限公司音芙医药是一家专注医药和膳食补充剂原料的研发、生产和销售企业。是一家以市场为导向、技术为核心、客户为中心的创新公司。音芙医药向全球制药公司、营养保健品公司提供一系列立体式服务，包括市场成熟产品的供给、新项目合作、功能方案解决的全过程。3、邦泰生物工程（深圳）有限公司邦泰生物工程（深圳）有限公司系海外华人归国创业成立的中外合资企业，属深圳市发展高新技术产业招商引资项目，落户宝安区桃花源科技创新园。