原料药工艺选择标准-原料药工艺规程模板

第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》规定，制定本规范。

第二条 本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。 第三条 药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。

第四条 企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。

第五条 药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。

第六条 从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。

对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。

第七条 对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。 第八条 药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。

第九条 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。

第十条 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。

第十一条 在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

第十二条 生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。

第十三条 洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。

第十四条 洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。

第十五条 进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。

第十六条 洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。

第十七条 洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%。

第十八条 洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。

第十九条 不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。

第二十条 生产青霉素类等高致敏品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β?内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。

第二十一条 避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。放射品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。

第二十二条 生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。

第二十三条 中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。

第二十四条 厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

第二十五条 与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。

第二十六条 仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。

仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。

第二十七条 根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。

第二十八条 质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。

第二十九条 对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。

第三十条 实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。 第三十一条 设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。

第三十二条 与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。

第三十三条 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

第三十四条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

第三十五条 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。

第三十六条 生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。

第三十七条 生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。 第三十八条 药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。

第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。

第四十条 药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。

第四十一条 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。

第四十二条 待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。

第四十三条 对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。

第四十四条 品、精神药品、毒品(包括药材)、放射品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。

第四十五条 物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。

第四十六条 药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。

第四十七条 药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：

1.标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。

2.标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。

3.标签发放、使用、销毁应有记录。 第四十八条 药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。

第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

第五十条 生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。

第五十一条 更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。

第五十二条 工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。

第五十三条 洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。

第五十四条 进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。

第五十五条 洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。

第五十六条 药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。 第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。

第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。 第六十一条 药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：

1.厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；

2.物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；

3.不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；

4.环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；

5.本规范和专业技术培训等制度和记录。

第六十二条 产品生产管理文件主要有：

1.生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程

生产工艺规程的内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。

岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。

标准操作规程的内容包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。

2.批生产记录

批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。

第六十三条 产品质量管理文件主要有：

1.药品的申请和审批文件；

2.物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；

3.产品质量稳定性考察；

4.批检验记录。

第六十四条 药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

第六十五条 制定生产管理文件和质量管理文件的要求：

1.文件的标题应能清楚地说明文件的性质；

2.各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；

3.文件使用的语言应确切、易懂；

4.填写数据时应有足够的空格；

5.文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。 第六十六条 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。

第六十七条 每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。

第六十八条 批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。

第六十九条 在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。

第七十条 为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：

1.生产前应确认无上次生产遗留物；

2.应防止尘埃的产生和扩散；

3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；

4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；

5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；

6.拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。

第七十一条 根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。

第七十二条 产品应有批包装记录。批包装记录的内容应包括：

1.待包装产品的名称、批号、规格；

2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；

3.待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；

4.已包装产品的数量；

5.前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；

6.本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；

7.生产操作负责人签名。

第七十三条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。 第七十四条 药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。

第七十五条 质量管理部门的主要职责：

1.制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；

2.制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；

3.决定物料和中间产品的使用；

4.审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；

5.审核不合格品处理程序；

6.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；

7.监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；

8.评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；

9.制定质量管理和检验人员的职责。

第七十六条 质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。 第七十七条 每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。

第七十八条 销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。

第七十九条 药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。 第八十条 企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。

第八十一条 对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。

第八十二条 药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。 第八十三条 药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性。

第八十四条 自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。 第八十五条 本规范下列用语的含义是:

物料：原料、辅料、包装材料等。

批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。

待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。

批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。

物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。

标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。

工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。

纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。

洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。

验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

第八十六条 不同类别药品的生产质量管理特殊要求列入本规范附录。

第八十七条 本规范由国家药品监督管理局负责解释。

第八十八条 本规范自一九九九年八月一日起施行。

原料药gmp设备的清洁维护规程的内容应包括哪些内容

药品生产管理流程

　管理是人类各种组织活动中最普通和最重要的一种活动。以下是我收集的药品生产管理流程，欢迎查看！

　 批生产记录批

　生产记录是一批药品生产各工序全过程（包括中间控制）的完整记录，应具有质量的可追踪性。

　 一、批

　批的概念：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。

　1. 大、小容量注射剂一般以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

　2.粉针剂一般以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

　3.冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

　4.固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

　固体制剂如采用多次混合后的产品作为一个批号，必须经过验证，证明产品质量的均一性后，在规定限度内所生产的产品为一批。一般以最终所采用的混合设备如多维运动混合机混合一次的数量为一个批次。

　5.液体制剂（包括膏滋、浸膏及流浸膏等）以灌封（装）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

　6.连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

　间歇生产的原料药，可由地定数理的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

　7.生物制品生产应按照中国生物制品规程中的“生物制品的分批规程”分批和编制批号。

　应注意两台或两台以上的压片机（胶囊充填机）所压制出来的片子，必须分别做片重差异（装量差异）检查，确认在同一合格的范围之内并且符合其质量要求后才可作为一批。

　 二、批号

　批号的定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品的生产历史。生产中的每一个批次都必须要编制生产批号。

　批号的编制方法

　1. 正常批号：年—月流水号，如011201批，即2001年12月的第1批。或采年—月—日流水号，如0112012批，即2001年12月1日的第二次配制所生产的批号。或采用数字加字母，以英文字母表示生产车间或剂型等。

　2. 重新加工批号：重新加工后的批号不变，只是在原批号后加一代号以示区别，代号由企业自定，如年—月—日流水号（代号）。

　3.混合批号：年—月—流水号（代号），如0112/03-05，表示所混合的批号为2001年12月第3批至第5批共3 批，代号由企业自定，并由车间填写混合批号登记表。

　应注意的是药品的零头包装只限于两个批号为一合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

　 三、批生产记录

　1.批生产记录的定义：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。

　2.批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题的记录。

　3.批生产记录的填写

　岗位操作记录由岗位操作人员填写，岗位负责人、工艺员审核并签字；批生产记录由车间技术人员汇总，车间技术主任或车间专职工程师审核签字，跨车间的产品，各车间分别填写，由厂生产技术部门指定专人汇总审核并签字。成品发放前，厂质量管理部门审核批生产记录并签字，决定产品的最后放行。

　GMP中规定填写批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。

　填写批生产记录的要求：

　①内容真实，记录及时；

　②字迹清晰，不得用铅笔填写；

　③不得任意撕毁和涂改，需要更改时，应用一条或二条横线划在更改处，在旁边重写正确的数据并签名及日期，要使原数据仍可辨认；

　④按表格内容填写齐全，数据完整，除备注栏外，不准留有空格，如无内容可填写，要用“—”表示；

　⑤内容与前面相同时应重复填写，不得用“……”或“同上”、“同左”来表示；

　⑥品名等应写全名并按标准名填写，不可简写；与其他岗位、班组或车间有关操作记录应做到一致性、连贯性；

　⑦填写日期一律横写，不得简写；

　⑧签名时应写全名，不得简写；

　⑨数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、“6”入、“5”成双。

　4.复核批生产记录的注意事项：

　必须按每批岗位操作记录串联复核；

　必须将记录内容与生产工艺规程，岗位操作规程对照复核；

　上下工序及成品记录中的数量、质量、批号、容器号必须一致、正确；

　对生产中不符合要求的填写方法，必须由填写人更正并签字；

　若发现异常情况必须查明原因，作出合理的说明，并作详细的记录，经办人，复核人要签字。

　5.批生产记录的保存：

　批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记录至少应保存三年。

　 生产过程的技术管理

　 一、生产准备阶段的技术管理

　1.生产管理部门按照企业的生产销售情况安排生产计划，并编制批生产指令发放到生产、物料及质量等相关部门。同时，将相应的批生产记录发放至操作车间。

　2.生产车间按批生产指令、生产工艺规程及岗位标准操作规程，由车间工艺技术员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓限额领取物料，领料时需核对品名、规格、批号、生产厂家、数量、及检验合格报告单等，并填写领料记录。

　3.对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制确认符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投入生产。

　4.生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有：

　①检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求；

　②更换批号品种及规格前要有上一批产品的“清场合格证副本”，未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品的生产；

　③设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”；

　④计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”，并在周检有效期之内；

　⑤正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应由设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用；

　⑥衡器、量具使用前应进行检查、校正，对生产上用于测定、测试仪器、仪表，进行必要的调试；

　⑦所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶、盖编号一致，并有明显标志；

　⑧盛放物料的容器外必须具有标签，标签上应注明品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、操作人、复核人等。

　 二、生产过程中的技术管理

　1.按GMP规定，生产过程中物料的投料、称量、计算等操作，都必须要有人复核，操作人、复核人应在操作记录上签名，车间工艺技术员、质量员均应对此关键操作进行监督。对于麻醉的药品、精神的药品、毒品、放射品及贵细药品，应按国家有关规定严格执行，使用后剩余的散装物料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量、使用者、复核者签字后，由专人办理退库手续。再次启封使用过后原辅料时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常情况或性质不稳定时，应再次送检，合格后方可使用。

　每批生产结束后的剩余物料，操作人员应及时退库，车间不得存放未使用完的剩余物料，但中间站存放的中间产品除外。

　2.生产工艺规程和标准操作规程

　生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。

　标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

　岗位操作需按生产工艺规程所规定的工艺条件和标准操作规程所规定的操作方法进行。生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修订、审批手续。

　企业生产技术部门和车间工艺技术员须对生产工艺规程和标准操作规程的执行情况进行检查，即制定工艺查证制度并定期进行工艺查证，并详细记录，保证工艺规程及操作规程的准确执行。工艺查证内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度以及定期检查尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。操作人员必须熟悉相关岗位的工艺控制点，质量控制点，并严格进行自控。

　中药制剂车间一般生产工艺控制点有：（以片剂为例）

　①提取浸膏的比重，数量，醇沉的酒精浓度等；

　②中药材粉未的粒度、水份、微生物数量、粉碎物料平衡收率等；

　③制粒工序的粘合剂配比、使用量，制粒温度，颗粒粒度、水份、含量均一性等；

　④压片片剂的硬度、脆碎度、崩解时限或溶出度、片重差异、外观等；

　⑤片剂包衣的包衣液情况、包衣片外观、崩解度、片剂增重等；

　⑥内包装工序的包装数量、外观、密封性试验等；

　⑦外包装工序的标签、使用说明书领用情况，外包装数量、包装质量等。

　3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作意见时进行，同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作间内进行时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的措施。

　生产操作人员在操作过程中动作要稳、轻、少，不做与生产无关的动作及不必要的交谈，更不能在生产操作现场嘻笑和打闹或高声唱歌。

　4.生产过程中各关键工序要严格进行物料平衡的计算，符合规定的范围方可流入下一道工序。如超出范围，要按偏差处理程序进行分析调查，采取措施要经质量管理部门批准，在得出合理解释，确认无潜在的质量事故后，方可进入下一道工序。

　生产过程中如发现物料异常情况，或可能存在的质量问题，操作人员不能自作主张，需向相关人员及车间领导汇报，按偏差处理程序进行处理。最终由质量管理部门决定物料的使用权。质量管理部门应遵循“三不放过”的原则，即不合格的原辅料不得投入生产，不合格的中间产品不得流入下一道工序，不合格的成品不得出厂。

　生产过程、中间产品都必须在质量管理部门质管员的严格监控下，各种监控凭证要纳入批记录背面，无质管员签字发放的各种放行凭证，不得继续操作。

　生产过程中如发生问题需对设备进行调节或维修时，应停机进行操作，切不可开机操作，以免造成安全事故，对人员造成伤害。

　5.定置管理

　为了便于养成良好的.生产习惯，减少发生差错的可能性，车间应进行定置管理。

　生产操作与设备应按工艺流程的顺序合理布局，使物料的生产按同一方向顺序流动，避免物料的交叉流动，减少交叉污染的可能性，且不遗漏任何生产工序。

　操作间的定置管理是指严格规定操作间的设备、各种物料及容器、操作台等的摆设位置。生产中所使用的工器具，在使用完毕后都应放回原位，不能到处丢放或放在设备里面，以免发生生产事故。

　中间站等其它房间也应进行定置管理，如洁具间应规定各种清洁工具的存放位置，并严格执行制定的定置管理制度。

　6.状态标志管理

　与设备连接的主要固定管道包括工艺用水管道应标明管道内物料的名称及流向。管道应安装整齐、有序，或用不同的颜色进行喷涂以示区别。如物料管道

　——**、蒸汽管道

　——红色、饮用水管道

　——蓝色、压缩空气管道

　——白色等，可由各企业按自已的实际情况自定。以喷涂颜色的方向表示物料的流向。

　各生产操作间也应有状态标志来说明操作间现在的生产状态。生产时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作者等；未生产时应用清洁、待清洁等表示，清洁状态应标明清洁有效期、上批产品名称等；未使用的房间应用备用标志表示。

　设备的状态有清洁、使用、备用、维修、待修等。使用时应标明所生产的品种、规格、批号、生产日期、操作人等，设备固定状态标志应标明设备的型号、设备负责人等。 物料和使用容器也应有状态标志，其内容如前面容器标签所示。

　7.包装与贴签管理

　对符合生产工艺规程要求，在质量管理部门和车间工艺技术员、质量员的监控下完成生产全过程，并检验合格的产品可由生产管理

　部门下达批包装指令。对于一些检验周期长，需要在检验结果前包装的制剂产品，则允许先包装后按待检寄库的产品处理，检验合格后才办理入库手续。

　包装所使用的标签和使用说明书，必须由车间填写领料单，派人到标签库限额领取，并由领料人及发料人签字。已打印批号的标签，发剩的和残缺标签或该批号取消时，或车间贴签工序剩余标签不得回收利用，应由经手人会同质管部门派人监督销毁，并做好记录，经手人及监督人员签字。

　车间应设标签库，由专人负责标签的领用和发放，并按品种、规格分类，存放在标签库内，

　上锁保管，并有记录登记，已印批号的标签，按批存放。产品包装时，由包装工序根据批包装指令派专人向车间领取并填写领用记录。

　每批产品在包装完成后应及时填写包装记录，如实填写所领用的包装材料数量。如果使用数+剩余数+残损数之和与领用数不相符合时，应查明原因，并做好记录。标签不得改做他用或涂改后再使用。

　8.中间站的管理

　车间生产的中间产品，应存放在中间站内，不得长时间存放于操作间。中间站存放的范围包括：中间产品、待重新加工的产品、清洁的周转容器等，除上述范围以外的物品不得存放于中间站，中间站应随时保持清洁，不得有散落的物料，地上散落的物料不得回收！进入中间站的物品其外包装必须清洁，无浮尘。

　中间产品在中间站应有明显的状态标志，注明品名、批号、规格、数量、并按品种、批号码放整齐，不同品种，不同批号，不同规格的产品之间应有一定的距离，物料应加盖密封保存。并以“红色牌”表示不合格，以“**牌”表示待验，以“绿色牌”表示合格，以 “白色牌”表示待重新加工，并且分堆存放。

　操作人员每天及时将物料存放入中间站，并填写中间站进站记录，中间站管理员核对品名、规格、批号、重量（数量）容器数、工序名称、加工状态等，无误后检查外包装清洁情况，并由送料人及中间站管理员共同签字，填写进站日期，并将物料按规定堆放整齐。中间站管理员填写中间产品台帐及中间站物料卡，中间站进站记录应附于批生产记录上。

　中间站存放的物料要求帐、卡、物一致，质量管理部门监督员及车间工艺技术员、质量员应定期对中间站的物料状况进行检查。

　中间站管理员对中间产品进行请验，此时物料应挂待验状态标志，只有经检验合格后，才能挂合格的状态标志，或由质量管理部门发放中间产品合格证。

　根据车间下达的工序生产指令，中间站管理员可向下一工序发放合格的中间产品，并填写中间产品出站记录，由下一工序的领料人员复核品名等到，在中间站出站记录上共同签字，同时填写中间站台帐及库卡。

　中间站应上锁管理。管理人员离开时应上锁后方可离开。

　9.不合格品的管理

　经质量管理部门检验确认不合格的产品，由检验部门发放不合格品检验报告单，车间及时将不合格品存放于规定的不合格品存放区内，并挂上红色不合格品标志，按不合格品处理程序及时进行处理。

　不合格品一般由生产管理

　部门会同有关部门分析提出处理意见后报质量管理部门审核同意后，由主管领导批准，规定部门执行，限期处理，并填写处理记录。

　10.模具、筛网的管理

　车间设备员应对生产使用的模具建立档案，存放于相应的模具间。模具使用前后均应检查其光洁度，零配件是否齐全，有无破损，是否符合生产要求等，并填写模具使用发放记录。对破损的模具应进行维修，合格后方可使用，无法继续使用的，应办理报废手续，并根据实际情况申请采购。

　筛网使用前应检查其完好程度，是否符合生产工艺的要求，每一存放的筛网都应标明其规格（目数）。生产过程中应经常检查筛网的使用情况，如发现破损应追查原因，是否对产品造成了质量影响，进行必要的处理后方可继续生产。如为质量问题应及时报告车间领导及质量管理部门进行解决。

　生产过程中一般使用不易与药品产生化学反应的不锈钢或尼龙筛网。

　11.生产过程中产生的特殊物料的管理

　①粉头的管理

　粉头是指生产过程中产生的合格的，可以回收利用的或未用完的少量物料。如胶囊充填完成后剩余的加料盘中的物料等。

　生产结束后产生的粉头应及时装入洁净的容器中，注明品名、规格、批号、重量（数量）、生产日期、操作人及复核人等，送入中间站保存并做记录，报送车间工艺技术员。

　车间工艺技术员根据生产安排情况，将合格的粉头投入下一批生产的同一规格品种的产品中，并要求在批生产记录中注明粉头的物料流动情况。粉头必须规定使用周期，超过规定的周期后必须进行复检，合格后才能继续使用。不合格的粉头应作为废弃物处理。

　②生产中产生的废弃物的管理

　生产中的废弃物是指生产过程中产生的不合格的物料及其它不能继续使用的物品，包括掉落在地上的物料、压片或胶囊充填中做装量差异（片重差异）后的片子（胶囊）、盛放物料的塑料袋等。它应按照废弃物管理规程，由生产操作人员及时将废弃物装入专门的盛放废弃物的容器中，在规定的时间，由专门的人员收集后由物料通道传出洁净区。

　 如下例生产过程中产生的物料如何处理？

　粉碎后操作后留在粉碎机内的药物；

　制粒时不小心掉在地上的颗粒；

　干燥过程中取出观察颗粒外观的颗粒；

　压片前试压（调机）后留下的片子；

　取样检查片重差异的素片；

　胶囊充填过程中怀疑有装量差异不合格的胶囊；

　制粒后发现有钢丝筛网破损后的颗粒。

　12.物料平衡的管理

　建立并规定物料平衡检查标准，严格控制生产过程中物料收率的变化，进行严格的收率控制，使之在合理的范围内，对不正常的情况进行分析处理，这是防止差错和混淆的有效方法之一。

　①物料平衡计算公式

　实际值 ? 收率= ×100% ? 理论值 ? 其中：

　理论值：为按照所用的原料（包装材料）理论产量（在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量）。

　实际值：为生产过程中实际产出量。

　如制粒工序的物料平衡计算公式

　所得颗粒的总重量(kg) ? 物料平衡= ×100% ? 投入的原料辅料重量+粉头重量(kg) 口服固体制剂车间一般需计算物料平衡的工序有：

　备料（粉碎、过筛）；制粒、和药；制丸、压片、胶囊充填；包衣；内包装；外包装。

　中药前处理工序：药材拣选；炮制加工；提取浓缩；药材干燥。

　②在生产过程中如发生有跑料情况,应及时通知车间管理人员及质量管理部门,并详细记录跑料过程及数量,跑料数量也应计入物料平衡之中,加在实际值范围之内。

　凡物料平衡收率不符合生产工艺规程的规定，应立即贴上待处理品的状态标志，不能递交到下一道工序，并填写偏差处理单，按偏差处理程序进行处理。

　 清场管理

　 一、定义和目的

　为了防止混淆和差错事故，各生产工序在生产结束，转换品种、规格或批号前，均应进行清场。

　清场的频次：每天生产结束后应进行清理，将设备表面，操作间清理干净；换品种、批号时应进行彻底的清场；连续生产规定的时间（一般三天）后，也应进行彻底清场；长时间的生产间隔后，再次开始生产之前也应进行清场。

　清场必须严格按照岗位与设备等的清洁规程进行操作，车间工艺技术员、质量员及质量管理部门的质监员应对清场工作进行监督。

　 二、清场的内容及要求

　1.地面无积灰，无结垢，门窗，室内照明灯、风管、墙面、开关箱等外壳无积尘室内不得存放与下次生产无关的物品（包括物料、文件、记录和个人杂物）；

　2.使用的工具、容器、应清洁，无异物、无油垢；

　3.设备内外无生产遗留的药品，无油垢；

　4.非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌处理；

　5.凡直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清洗或清理。同一设备连续生产同一无菌产品时，基清洗周期可按生产工艺规程及标准操作规程执行；

　6.包装工序清场时，多余的标签及使用说明书等包装材料应全部按规定处理。

　 三、清场记录及合格证

　清场时应填写清场记录，记录内容包括工序名称、上批生产品名、规格、批号、清场日期、清场项目及检查情况、清场人及检查人签字。

　清场结束由车间质量员复查合格后发放清场合格证正副本，正本纳入本批批生产记录，副本流入下一批生产记录中，清场合证应规定有效期，超过有效期的应重新进行检查。无上批清场合格证副本，车间不得进行下一批产品的生产。

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原料药注册申报流程

第一条根据《中华人民共和国药品管理法》规定，制定本规范。第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。第十三条洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。第十四条洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。第十五条进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。第十六条洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。第十七条洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%。第十八条洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。第十九条不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。第二十条生产青霉素类等高致敏品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β?内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。放射品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。第二十三条中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。第二十四条厂房必要时应有防尘及捕尘设施。第二十五条与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。第二十六条仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。第二十七条根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。第二十八条质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。第二十九条对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。第三十条实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。第三十一条设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。第三十二条与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。第三十三条与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。第三十五条用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。第三十六条生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。第三十七条生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。第三十八条药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。第三十九条药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。第四十条药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。第四十二条待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。第四十三条对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。第四十四条品、精神药品、毒品(包括药材)、放射品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。第四十五条物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。第四十六条药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。第四十七条药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：1.标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。2.标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。3.标签发放、使用、销毁应有记录。第四十八条药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。第四十九条药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。第五十条生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。第五十一条更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。第五十二条工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。第五十三条洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。第五十四条进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。第五十五条洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。第五十六条药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。第六十一条药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：1.厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2.物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3.不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4.环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5.本规范和专业技术培训等制度和记录。第六十二条产品生产管理文件主要有：1.生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。标准操作规程的内容包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。2.批生产记录批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。第六十三条产品质量管理文件主要有：1.药品的申请和审批文件；2.物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；3.产品质量稳定性考察；4.批检验记录。第六十四条药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第六十五条制定生产管理文件和质量管理文件的要求：1.文件的标题应能清楚地说明文件的性质；2.各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；3.文件使用的语言应确切、易懂；4.填写数据时应有足够的空格；5.文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。第六十六条生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序修订、审批手续。第六十七条每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。第六十八条批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。第六十九条在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。第七十条为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6.拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。第七十一条根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。第七十二条产品应有批包装记录。批包装记录的内容应包括：1.待包装产品的名称、批号、规格；2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；3.待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；4.已包装产品的数量；5.前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；6.本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；7.生产操作负责人签名。第七十三条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。第七十四条药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。第七十五条质量管理部门的主要职责：1.制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；2.制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理法；3.决定物料和中间产品的使用；4.审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；5.审核不合格品处理程序；6.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；7.监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；8.评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；9.制定质量管理和检验人员的职责。第七十六条质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。第七十七条每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。第七十八条销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。第七十九条药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。第八十条企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。第八十一条对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。第八十二条药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。第八十三条药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性。第八十四条自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。第八十五条本规范下列用语的含义是:物料：原料、辅料、包装材料等。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理法。生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。第八十六条不同类别药品的生产质量管理特殊要求列入本规范附录。第八十七条本规范由国家药品监督管理局负责解释。第八十八条本规范自一九九九年八月一日起施行。

持续稳定性考察方案

我国实施纵向管理，原料药注册申报流程包括立项、研究开发、临床试验、注册申报等环节，需要经过多个部门的审批，并符合相关法律法规的要求。

我国原料药注册申报流程相对复杂，主要包括立项、研究开发、临床试验、注册申报等多个环节。立项阶段需要完成药品开发计划书、药品临床试验研究方案等申请书的编制和报送，以及对相关科研机构的审核。研究开发阶段则需要进行品种优化、指纹图谱分析、制剂工艺研究等工作，并提交质量控制资料和药物不良反应报告。临床试验阶段是个关键的环节，其实质是药品的安全性和有效性评价。药品临床试验必须按照国家临床试验管理规范进行，如《临床试验质量管理规范》、《临床试验报告内容与格式规范》等。该阶段需要提交临床试验方案、监测计划等资料，并通过相关机构的审批。临床试验完成后，还需进行数据整理、统计和分析，编制临床试验报告。注册申报是原料药上市前最后一个环节，需要向国家药品监督管理局递交注册申请，并通过审核才能获得注册证书。注册申请需要提交质量控制资料、药物不良反应报告、生产工艺及规程等内容的详细说明，并接受各级专家组的评审。

原料药注册申报时需要特别注意哪些事项？在原料药注册申报过程中，需要遵守相关药品法规，如《药品管理法》、《药品注册管理办法》等。同时，对于不同类别的原料药，还需要符合不同的管理规定，比如化学药物、生物制品等。另外，国家药品监督管理局要求申报材料必须真实准确、完整规范，如有虚假或变造情况，将面临严厉处罚。

原料药注册申报流程需要经过多个部门的审批，并符合相关法律法规的要求。申报过程中，需要编制和递交大量的申请书、方案、报告等材料，并接受各级评审。对于不同类别的原料药，还需要遵守特定的管理规定。为了顺利完成注册申报，建议咨询专业律师或顾问，确保申报过程合法合规，降低风险。

法律依据：

《中华人民共和国药品管理法》第七条 从事药品研制、生产、经营、使用活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

1.对各品种生产的前三批进行稳定性考察，每批拟计划一定量进行考察。其余批次只做一般留样考察，留样量为三次复检的全项检验量。

2.考察项目：依据《中国药典》2017版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定。

3.考察方法：

3.1加速试验:

3.1.1按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性考察要点项目进行检验。

3.1.2在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则应在如下条件温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%情况下进行加速试验，时间仍为六个月。

3.2长期试验：

按市售包装，在温度18～26℃、相对湿度60%±15%的条件下放置12个月.每3个月取样一次，分别于0个月，3个月，6个月，9个月，12个月末取样，按各剂型品种具体的稳定性考察要点项目进行检验。12个月后，仍继续考察，分别于18个月，24个月，36个月（以此类推）末取样检测。将结果与0月比较以确定药品有效期。

3.3高温试验：

供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。

3.4高湿试验：

试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃，RH75%±5%下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体可不进行高湿试验。

3.5光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度不＜5000Lx 的条件下，放置10天，在第5天和第10天取样检测。

3.6以上为影响因素稳定性研究的一般要求，根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如酸、碱及氧化降解等。

3.7检测时间的规定：

3.7.1取出时间：1个月加速绝不允许提前和推迟；两个月允许±1天；三个月允许±1周；六个月允许±2周；一年后允许±四周。

3.7.2样品取出先放在常温下，一般要求一周内完成检测；温湿度敏感的产品要及时检测。

3.8恒湿条件的获得方式

恒湿条件可以通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液而获得。根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液[相对湿度为（75±1）%，15.5℃~60℃]、KNO3饱和溶液[相对湿度为92.5%，25℃]、NaNO3饱和溶液[相对湿度为61.5%~64%，25℃~40℃]、CH3COOK·1.5H2O饱和溶液[相对湿度为（20±2）%，（40±2）℃]、

Na2CrO4饱和溶液[相对湿度为64.8%，30℃]。

3.9对原辅料、半成品等在留样存储期进行质量稳定性跟踪考察，做到原辅料使用前的质量有效评估，确保成品安全、有效、稳定。

3.10由于实测数据的分散性，按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计数据分析差别较小，则取平均值为有效期。若差别较大，则取其最短的为有效期。同时能够明确各剂型品种的安全性、稳定性及有效性。

4. 方案实施：

本方案由质量部完成，记录上述所有数据，并对试验过程中异常情况记录。

5. 在产品正式生产阶段，已建立了详细的生产工艺资料，可将实验室的数据和生产情况相结合，用具有代表性的批号产品对稳定性进行考察，进一步修正产品的有效期。如果需要改变工艺、处方、包装，就必须重新进行稳定性的研究。如：活性成分的来源或合成工艺有变化，制剂工艺有变化，制剂中的辅料、外观、颜色及包装有变化，都必须重新考虑有关稳定性的问题。

如果以上的变化影响了产品的稳定性，应该对产品重新设计。在此阶段一般可用加速实验的方法进行有关稳定性的研究，并将目前的产品与原有的产品进行稳定性的比较。但最后的结论仍应该在完全的、正常的稳定性研究基础上得出。 鉴于此，特对成品初拟留样观察和稳定性试验考察计划：

1.根据每月生产计划，如果生产计划有新的品种即将生产，按照药典规定及留样观察管理规程的观察周期对每一新增品种进行长期重点留样试验考察，直至三年（转正）后。

2.如果没有新增的品种，按照留样观察管理标准的相关规定及上年生产状况（尤其是有偏差的产品）进行产品稳定性试验重点考察及一般留样观察，考察的数量、时间、项目等可以根据产品的特性另行规定。下表是常年生产的品种，对规格、全检量、留样量（一般、重点）、有效期、考察期进行数字统计罗列，以期对留样观察及稳定性试验做到逐步完善，其目的是为了确保药品在使用的'时候仍能够安全、有效、稳定；同时也给下列工作带来方便：

（1）新产品的处方筛选或改进处方和制备工艺；

（2）确定产品的安全、有效及稳定性、预测有效期；

（3）确定原辅料在使用前的安全、有效、稳定；

（4）确定处方中个别原料的投料量；

（5）在原料改变时作各批产品稳定性的相关试验。

持续稳定性考察方案 [篇2]

1、目的：

本方案为考察我公司生产品种的稳定性，决定对所有品种进行持续稳定性考察，为确保患者用药安全、有效，以及有效期内产品质量情况提供数据。

2、范围：

xx年生产的所有品种

3、持续稳定考察成员及职责范围

4、方案审核及批准

5、稳定性考察品种及考察要点 5. 1加速试验稳定性考察品种

详见列表：

5. 2长期稳定性考察品种

6、具体方案

以上所有品种均为已生产品种，如无变更等情况，每一种规格取一个批次，若所使用的原料非唯一，则按每一种规格，每一家供应商分别取一个批次进行稳定性考察。（具体品种的规格及供应商情况见附件1）。若发生生产工艺参数或关键设备等重大变更，则应涉及变更的所有批次均进行持续稳定性考察，同时，进行加速实验。若出现无计划变更，则需进行持续稳定性考察方案变更审批（持续稳定性考察方案变更审批表见附件4）。

因品种多，批次多，为了避免样品检验周期过于集中，合理利用检验资源，保证各阶段检验能够顺利有效进行，上述长期生产的品种，取样时间明确规定如附件5，其它品种可根据排产情况及时安排取样，留样。因生产时间安排与方案取样时间不一致时，可根据实际生产时间顺延至下月或下一阶段。

7、考察方法

7.1加速试验

按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。乳膏剂采用温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。将结果建立台帐并及时登记，并与0个月数据进行比较。

7.2长期试验

按市售包装，样品按相应标识贮藏条件下于恒温恒湿箱内保存至有效期后一年。样品分别于产品放行后3个月、6个月、9个月、12个月、 18个月、 24个月…… 有效期后一年取样，按各品种稳定性考察项目进行检测，将结果建立台帐并及时登记，并与0个月数据进行比较。

7.3持续稳定性考察

按照产品每种规格、每种内包装形式的药品每年应当考察一个批次，具体批次和检验频次于产品放行后3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月……有效期后一年取样继续检测。储存条件同长期试验。

8、 方案实施

本方案由质量部QA及技术部负责起草。同时，QA负责对各相关批次产品取样，取样量应满足检验项目要求，各品种取样量见附件6，取样后样品交QC持续稳定性考察管理员，按各产品的贮藏条件要求分别存放在相应留样室，按检验周期安排检验，QC持续稳定性考察管理员对检验数据建立台帐并登记，各阶段检验数据以检验报告书的形式报给QA。QA根据检验报告书进行汇总及趋势分析。发现异常及时上报。

9、 考察报告

QA指定专人对持续稳定性考察的数据进行汇总，并每年进行总结报告，且每半年进行期间总结报告。考察报告应由QA主管根据获取的数据资料，包括考察阶段性结论，撰写总结报告。质量部经理审核总结并签字，质量受权人批准签字。