生产药品的原料辅料必须符合什么要求-原料药生产辅料控制

影响药物制剂稳定性的因素一般可以分为处方因素和非处方因素，处方因素包括原料药、辅料；非处方因素包括温度、光、湿度、氧、包装等。

处方因素分析：

1、原料药的化学结构式对制剂的稳定性影响具有“决定性”作用。例如，如果药物结构式中含有酯键、酰胺键，那么这类药物就会受到酸、碱、湿、热环境的影响，可能发生水解反应，产生水解杂质。

2、辅料对主药稳定性的影响常见的是与药物直接接触发生反应。例如氨氯地平片USP标准中就规定了几种加合物杂质，这些杂质是主药与辅料相互作用产生的。

非处方因素：

1、热（温度）是制剂中杂质来源的常见因素，因为其不仅仅会引起杂质的产生，还会加速杂质的产生。

2、光反应是药物吸收阳光中的蓝紫光、紫光和紫外光引起的。其中紫外光影响最大，因为其波长短，能量大，容易激发化学反应。

3、环境中的水分、辅料中的水分对制剂稳定性有重要影响。一般来讲，含水量越多，湿度越大，药物的降解越严重。

4、氧无处不在，空气中的氧是引起药物降解的主要因素。对于易氧化药物需要多种方式对氧进行控制。

5、药物受到光、湿度、氧的影响，可以通过选择合适的包装来排除干扰。

提高药物稳定性的措施：

1、从药物制剂本身出发。

药物制剂的稳定性往往与其自身的性质有着至关重要的联系，所以提高其稳定性首先就要从药物制剂本身出发，改善生产工艺尽量将药物制剂制作成易于贮存的固体制剂。同时增加研发，在保证其药用效果的同时，改善其自身化学性质的稳定性。实践表明，糖衣型药物制剂稳定性大大优于非糖衣药物制剂。

2、改善包装贮存。

针对不同药物制剂的化学性质、物理性质等对其进行分类贮存。对光照敏感的药物制剂可以置于阴暗处；对空气和水分敏感的药物制剂可以置于干燥，阴凉的地方。同时作为制药方，必须要掌握药物制剂的相关性质，对其采取正确的包装，同时在使用说明中也有明确的标注，这样才能将影响药物制剂稳定性现象的发生几率降到最低。

药物分析之中药分析——片剂

（一）生产指令的下达

一批药品的生产始于该产品的生产指令的正式下达，一般生产指令由生产管理部门根据生产计划下达给仓库和车间，而生产指令一般应有品名、规格、批号、批量、操作要求等内容。仓库保管员接到生产指令后立即进行备料准备，并对物料进行核查，然后车间专人负责接受生产指令，接受过程中对指令的数量和内容准确性进行确认，确认无误后分发到各工段、班组。生产指令的传递过程，使每个与该批有关的生产人员都能准确无误地知道自己的任务，这是生产受控的第一步。

（二）生产前准备

生产开始前应根据生产指令单，准备生产工艺规程、标准操作规程即生产记录文件，然后进行下列几步准备。

1．领料

各工序向仓库、车间中间站或上工序领取原辅料、半成品（中间产品）、包装材料等，由专人验收，记录登账，并办理交接手续。通过查验代号、名称、批号、数量等，确认收到的物料品种、批号和数量准确无误。特殊药品的领料应符合国家的有关规定。

2．试制

对有些影响制剂和原料药质量的原辅料，在质量、批号有所改变时，要进行生产前小样试制，凭小样合格报告书经有关部门批准后才能投入正式生产。

3．开始前检查

生产操作开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批残留的产品、文件或与本批产品无关的物料，设备处于已清洁或待用状态。

生产操作人员需对工艺卫生、设备状况、管理文件和工作场所等进行检查，并记录检查结果。主要内容如下。

(1)生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。

(2)上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证”不得进行下一步生产。

(3)对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格”标牌后才能使用。正在检修或停用的设备应挂上相应的标识。

(4)对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪器、仪表要进行必要的检查、校正，符合规定后才能使用。对超过计量检验周期的计量设备不能使用。

(5）检查物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求，核对准确无误后方可使用。

(6)检查与生产相适应的相关文件，记录（如工艺规程、SOP、批生产记录等）是否齐全、准确。

（三）生产过程

1．工序关键控制点的监控

(1)药品生产过程中应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

(2）凡不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行。同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作室内进行时，应采取隔离或其他有效防止污染或混淆的设施。

(3）每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。

(4）在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。并且生产厂房应仅限于经批准的人员进入，防止生产过程中的污染和交叉污染。

(5)应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。

(6）每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。

2．生产期间标识管理

(1)生产期间使用的所有物料、中间产品或带包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。

(2）容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。

在GMP指南里有没有写明药用原辅料必须经家国批准

片剂系指药材细粉或药材提取物加药材细粉或辅料压制而成的片状或异形片状的制剂。分为药材原粉片和浸膏（半浸膏）片等。

片剂在生产与贮藏期间均应符合下列有关规定：

一、原料药与辅料应混合均匀。小剂量或含有毒剧药物的片剂，可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。

二、凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应避免受热损失。制片的颗粒应控制水分，以适应制片工艺的需要，并防止片剂在贮藏期间发霉、变质、失效。

三、凡具有不适的臭和味、剌激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液易破坏、剌激胃粘膜或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶衣。为适应阴道局部用的需要，可制成阴道用片剂。有些药物也可根据需要制成泡腾片。

四、片剂外观应完整光洁，色泽均匀；应有适宜的硬度，以免在包装、贮运过程中发生碎片。

五、除另有规定外，片剂应密封贮藏。

重量差异

片剂重量差异限度应符合下表规定：

━━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━ 平均重量　　　　　│　　　　重量差异限度　　────────────────┼───────────────── 0.30g以下　　　　　　│　　　　　 ±7.5％ 0.30g或0.30g以上　　　　│　　　　　 ±5％　　━━━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━━━━━━━━━━

检查法

取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较（凡有标示片重的片剂，每片重量与标示片重相比较），超出限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。

糖衣片、薄膜衣片与肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合上表规定后，方可包衣。包衣后不再检查重量差异。

崩解时限

照崩解时限检查法(附录? a)检查。除另有规定外,应符合规定。

药品生产监督管理办法

GMP的依据是《药品管理法》及其实施条例，其中对此有规定，见下述内容：

第十一条

生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。

第四十八条 禁止生产（包括配制，下同）、销售假药。

有下列情形之一的药品，按假药论处：

（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；

第四十九条 禁止生产、销售劣药。

药品成分的含量不符合国家药品标准的，为劣药。

有下列情形之一的药品，按劣药论处：

（四）直接接触药品的包装材料和容器未经批准的；

（五）擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的；

医药原料药申报中易出现的几点问题

在中华人民共和国境内上市药品的生产及监督管理活动，应当遵守本办法。从事药品生产活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准，依法取得药品生产许可证，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责。

中药饮片生产企业应当履行药品上市许可持有人的相关义务，确保中药饮片生产过程持续合法定要求。原料药生产企业应当按照核准的生产工艺组织生产，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。

经关联审评的辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业以及其他从事与药品相关生产活动的单位和个人依法承担相应责任。药品上市许可持有人、药品生产企业应当建立并实施药品追溯制度，按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息。

药品监督管理部门依法设置或者指定的药品审评、检验、核查、监测与评价等专业技术机构，依职责承担相关技术工作并出具技术结论，为药品生产监督管理提供技术支撑。

法律依据：《中华人民共和国药品管理法》第一条为了加强药品管理，保证药品质量，保障公众用药安全和合法权益，保护和促进公众健康，制定本法。

第二条在中华人民共和国境内从事药品研制、生产、经营、使用和监督管理活动，适用本法。

原料药的质量是药品质量的基础，其质量不能仅依靠最终的质量标准来控制和保证，还必须对整个制备过程加以控制。结合目前原料药的审报情况，分析整理出以下问题，提请申报者关注：（一）合成工艺 1、缺乏对合成用起始原料、关键原料的合理控制。起始原料内控标准的制订不仅仅是研究资料完整性的一个方面，更重要的是有利于申报单位加强对原料药合成的 起点控制，最大限度地降低可能引入的杂质，保证终产品的纯度。审评中发现申报资料部分研究单位往往忽视制订起始原料的内控标准，或者即使制定，也不是结合 起始原料的工艺设定合理的质控项目（比如未结合工艺，制定相应的杂质控制以及残留溶剂控制）。2、缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。对于反应终点的监测以及中间体的控制，是构成产品质量控制体系的一部分重要内容。建议研发者尽量采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳。尤其需要强调的是目前手性原料的合成中，对引入手性的原料、中间体的控制过于粗略。研究单位多采用比旋度的方法对手性原料药合成中的关键原料及中间体进行 光学活性控制，但比旋度对光学纯度的质控而言，是个较为粗略的指标，其数值受样品的化学纯度、水分等的影响而会产生较大的波动，无法较准确体现样品的光学 纯度。同时，由于手物尤其是多个手性中心的药物空间结构确证以及质量控制仅依靠终点控制有一定难度，通常尚需结合起始材料以及中间体的情况进行判断， 故建议此类药物合成中采用手性HPLC法、毛细管电泳等更具专属性的方法控制相关样品的光学纯度。（二）、结构确证 1、结构确证中的对照品问题：结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备 工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：如以自研产品精制后样品作为 对照品，对结构确证而言，无专属性及特异性意义，因此并不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使 用，但由于提取、精制用溶剂及方法的差异，此类对照品与样品有可能存在晶型等方面的差异，故不适宜作为DSC、TG、粉末X－射线衍射等测定时的对照品。2、对口服固体制剂所用的难溶性原料药，缺少对样品晶型的研究晶型不同，可能会影响到产品的稳定性以及溶解性（最终影响生物利用度），为减少临床研究 的风险，建议对难溶物加强晶型研究。可采用不同的精制方法获取具有潜在晶型差异的样品，并对这些样品进行IR或粉末X－射线衍射测定以确定样品是否具 有多晶型，对具有多晶型的样品尽可能选择成熟路线制备晶型热力学稳定的样品作为制剂的原料，同时应兼顾不同晶型样品的溶解度。（三）质量研究与质量标准 该部分研究是存在问题最多的部分，最突出的是有关物质、残留溶剂方法建立的合理性、可操作性及质量可控性。1、有关物质检查：有关物质检查，包括对产品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检查，是控制药品质量的重要指标，同时也是药品稳定性评价中需重点考察的项目。其方法学研究需关注以下几个项目：（1）有关物质检查波长的选择：当采用HPLC法，检测器为紫外检测器时，检测波长选择是否合理直接影响到杂质种类、数量的检出，因此检测波长的选择是 方法学研究的重要内容。审评中常见的问题包括： 直接或间接地以主成分的最大吸收波长作为检测波长，由于有关物质检查的对象是杂质，若将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏 低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量。以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液 做紫外扫描，将扫描图谱中最大吸收波长确定为有关物质的检测波长。因破坏性试验后溶液中存在尚未破坏的主药、降解产物、辅料等，此溶液的紫外吸收为各成分 紫外吸收的加和，并不能反映降解产物的紫外吸收特性。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。因此在有关物质检查的波长选择时，首推通过二极管阵列检测器考察合成用原料、各中间体、各降解产物、主药的紫外吸收特征，或至少通过紫外扫描的方法考 证上述各样品的紫外吸收特征，选择杂质与原料相近的响应值处的波长为有关物质检查波长。对于响应值相差较大的杂质，应建立相应的检查方法及检测波长，或采 用加校正因子的自身对照法。（2）流动相筛选及方法学验证：从目前原料药的审报情况来看，在流动相筛选及方法学验证中，采用强力破坏以获得各种降解产物，并考查各降解产物与主药的分 离度的方法已被申报单位接受并认同，易被申报单位忽视的是对合成用原料、中间体与主药间分离度的考证。而对于原料药而言，这恰恰是原料药流动相筛选及考证 的重点，尤其是对于已有国家标准的原料药，验证国家标准终收载的有关物质检查方法是否适合自研产品的检验，由于合成工艺的可能不同，需重点验证合成用起始 原料、中间体同主药的分离情况。2、残留溶剂：原料药中的残留溶剂系指在原料药生产中使用，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。申报情况反映对于残留溶剂的检查可能存在以下问题：（1）研究内容不全面：未进行或只进行部分残留溶剂的检测，原料药中残留的有机溶剂特别是二类以上溶剂可能会对药物的安全性产生重大影响，其研究的重要性 不言而喻，由于历史原因，部分国家标准未制定有机溶剂检查项，但随着药检技术的发展和对残留溶剂认识的提高，残留溶剂研究成为必要的研究项目，需根据考察 结果（尤其是大生产样品的检验结果）确定是否应将该项检查定入质量标准。对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是脂质体、缓、控释微丸包 衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。一般情况下一类溶剂应禁止使用，如要使用，必须首先进行替代试验，证明在合成工艺中无法用其他溶剂替代。一类不论是在 起先还是后续的反应中使用，均应在产品中检测控制。（2）方法学研究不完整：采用GC顶空法进行测定时，研究过程中往往忽视两个非常重要的参数：顶空的平衡温度和平衡时间。平衡温度影响分配系数，并与平衡 时间相关，略高的平衡温度可以缩短平衡时间。平衡时间本质上取决于被测组分分子从样品基质到气相的扩散速度，由于样品的性质千差万别，因此平衡时间难以预 测，需通过一定平衡温度下的试验确定，以保证样品中有机溶剂的充分释出。通过研究确定合理的平衡温度与平衡时间保是保证顶空法测定残留溶剂结果可靠性的重 要前提。（3）检测器选择不当：气相的检测器用于残留溶剂的测定时最常用的是火焰离子化检测器（FID）、热导检测器（TCD）、电子捕获检测器（ECD）。申报 资料中存在的主要问题是忽视研究对象的结构特征，不加研究及选择地使用某一种检测器，如被研究对象是三氯甲烷、四氯化碳等仅含一个活泼氢或不含活泼氢的化 合物，却采用了FID检测器，导致测定结果的不可靠。（四）稳定性考察1、考察项目设置不合理：稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药 品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。目前申报情况反映，有些申报单位易忽视产品的特点，仅以常规或专属性较 差的考察项目代替样品个性的考察，如对手物不考察光学异构体的变化或仅以比旋度进行粗略考察，对于易吸湿的药物不进行水分或干燥失重检查，无法全面、 真实反映样品的稳定性。2、稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。质量标准中的方法是研究者在研发中，经过比较，认为相对合理的、可控制产品质量的方法，因此，两部分 研究中方法应尽量保持一致，以加强对结果的判断。如产品在研发过程中，质控方法进行了修订，需要分析方法变更前后对检验结果的影响。徐州宏鑫医药化工有限公司位于风景秀丽的徐州工业园区，园区地理位置优越，交通便利。