盐酸溴己新原料药-盐酸溴己新的用法与用量

河北国龙制药有限公司是2011-01-28在河北省石家庄市注册成立的有限责任公司(自然人投资或控股的法人独资)，注册地址位于河北省石家庄经济技术开发区兴业街9号。

河北国龙制药有限公司的统一社会信用代码/注册号是911301005689263244，企业法人会，目前企业处于开业状态。

河北国龙制药有限公司的经营范围是：原料药（羟乙基淀粉40、羟乙基淀粉130/0.4、羟乙基淀粉200/0.5、阿奇霉素、盐酸阿比朵尔、盐酸溴己新、依达拉奉、盐酸替罗非班、利奈唑胺、盐酸莫西沙星、恩替卡韦、匹伐他汀钙、富马酸替诺福韦二吡呋酯、L-苹果酸、泊沙康唑、替格瑞洛、恩他卡朋、硫酸特布他林、罗库溴铵、阿加曲班、依帕司他、布南色林、异丙托溴铵、茶碱、氨茶碱、甲硝唑、苯酰甲硝唑、硝苯地平、噻硝唑、烟酸占替诺）的生产；原料药（咖啡因），精神药品（咖啡因）的生产，原料药（拉科酰胺、琥珀酸普芦卡必利、盐酸西那卡塞、司替戊醇、甲磺酸沙芬酰胺）的生产（有效期至2020年11月18日）；药品开发和技术转让，制药技术咨询。（依法须经批准的项目，经相关部门批准后方可开展经营活动）。在河北省，相近经营范围的公司总注册资本为369458万元，主要资本集中在 5000万以上 规模的企业中，共22家。本省范围内，当前企业的注册资本属于良好。

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摘 要 目的：研制盐酸氨溴索多单元缓释微丸片。方法：制备含药颗粒，选用中性甲基丙烯酸共聚物（NE30D）作为颗粒膜包衣材料, 再将包衣颗粒与适当的崩解剂等辅料混合，压制成片。结果与结论：制备的制剂体外释放度符合要求，质量可控。

　关键词 盐酸氨溴索 缓释微丸片 释放度

　中图分类号：R944.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)15-0051-02

　盐酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）在临床上主要用于伴有咳痰及过多黏液分泌物的各种急慢性呼吸道疾病，20世纪 80年代初在德国上市，以后在日本、西班牙、意大利、法国等多国上市。 在我国，盐酸氨溴索从1991年开始临床应用，临床疗效及安全性已得到临床证实。盐酸氨溴索为溴己新的活性代谢产物，能促进支气管纤毛排空运动，有利于气道分泌物排出，毒性低，祛痰和改善肺功能作用强。国外已有多种剂型产品上市，是最常用的祛痰药物之一。本文制备盐酸氨溴索缓释微丸片，一天只需服用1次，制剂在胃肠道中迅速崩散成微小缓释释药单元，作为多单元释放系统，具有在胃肠道分布均匀，降低因局部药物过浓所造成的胃肠道刺激性或不良反应[1]、胃肠道转运受食物输送节律的影响少、个体内及个体间差异小等优势[2]；制剂既可以吞服，也可以水冲服，尤其方便吞咽困难的儿童、老人等特殊人群，更增加了治疗的顺应性。

　1 仪器与试药

　ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；片剂硬度测定仪（上海黄海药检仪器厂）；UV-2450型紫外-可见分光光度计（日本岛津公司）；GLATT GPCG-1.1流化床（德国GLATT公司）；单冲压片机（国药龙立制药机械公司）。

　盐酸氨溴索原料药（陕西汉江药业集团股份有限公司生产，批号：0510007）；尤特奇NE30D (德固赛中国投资有限公司，批号：B050812058)。

　2 制备方法

　2.1 盐酸氨溴索颗粒的制备

　将主药和微晶纤维素混合均匀，加入适量6%（W：W）聚乙烯吡洛烷酮（K90）水溶液做黏合剂，充分搅拌润湿制软材，过40目筛制粒，45 ℃干燥2 h，用30目筛整粒，即得含药颗粒。

　2.2 盐酸氨溴索缓释包衣微丸的制备

　适量水中加入滑石粉用匀浆仪均化5 min，溶液合并，搅拌均匀后缓慢边搅拌边加入尤特奇 NE30D 水分散体中。采用底喷技术对含药颗粒进行聚合物包衣。包衣物料温度为25 ℃，雾化压力为1.5 bar，包衣聚合物增重约为8%。包衣后取出摊于盘中，于40 ℃烘箱中干燥6 h，整粒，即得包衣微丸。

　2.3 缓释微丸片的制备

　将含药的包衣颗粒与一定量的微晶纤维素、羧甲淀粉钠等辅料按等量递加原则混合均匀，压片，即得盐酸氨溴索缓释微丸片，每片含盐酸氨溴索75 mg。

　3 结果

　3.1 释放度的测定

　按照释放度测定法（2010年版中国药典二部附录XD第二法），采用溶出度测定法（2010年版中国药典二部附录XC第二法）的装置，以氯化钠-盐酸溶液1 000 ml为释放介质，转速为50转/min，1 h时取样5 ml滤过，随即换以pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液1 000 ml为释放介质，连续计时，经2 h和4 h分别取样，按照紫外-可见分光光度法（2010版中国药典二部附录IV A），在244 nm的波长处分别测定吸光度；另精密称取盐酸氨溴索对照品适量，制成每1 ml中约含25 μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。缓释微丸及微丸片的累积释放度测定结果见表1。

　结果显示，缓释包衣微丸压片前后在各时间点累积释放度没有明显变化，说明微丸压片前后释放行为基本一致。

　3.2 包衣聚合物增重的考察

　实验发现，制备的缓释微丸片释放速度与聚合物增重量有关。取不同增重量的含药颗粒测定其释放度，释放度曲线见图1，聚合物增重分别为5%、8%、15%、20%。

　结果显示，随着包衣增重增加，膜衣厚度增加，释放明显趋缓。通过控制适当包衣增重可以有效调节释放速度达到预定要求。

　3.3 压片力与硬度的考察

　相同处方，用不同压力压片，压出不同硬度的缓释分散片，分别考察其释放度、崩散时间及脆碎度，结果见表2。

　结果显示，微丸片如果硬度过小，脆碎度明显增加，硬度过大（大于12 kg）,释放度不符合要求（后期释放过慢），当硬度控制在5～8 kg,释放度及脆碎度均符合设计要求。

　4 讨论

　盐酸氨溴索缓释微丸片的制备工艺简单，易于产业化。选用中性甲基丙烯酸共聚物（NE30D）作为颗粒膜包衣材料,可在颗粒表面形成水不溶性的柔软薄膜，膜衣在水中溶胀，具有渗透性，由于该聚合物包衣膜具有较强的柔韧性，变形较大时也不会破裂，能够承受压片时冲模的冲击，当硬度太大（大于12 kg）时，片剂在后期释放不完全，可能由于较强的压片冲击力使微丸间互相黏合，造成释放不完全的现象。当片剂硬度控制在5～8 kg，释放度及脆碎度均符合要求。制备过程中可以通过调整聚合物包衣增重，有效调节制剂的释放速度，使制备的缓释微丸片质量可控。

　参考文献

　[1] Beckert TE, Lehmann K, Schmidt PC, et a1. Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets [J]. Int J pharm, 1996, 143(11): 13-23．

　[2] Debunne A, Vervaet C, Mangelings D, et a1. Compaction of enteric coated pellets: influence of formulation and process parameters on tablet properties and in vivo evaluation [J]. Eur J Pharm Sci. 2004, 22(4): 305-314．

　（收稿日期：2012-04-01）