泊沙康唑tdm-泊沙康唑血药浓度最佳浓度目标为多少可以保证临床预防效果

　随着年龄增长，老年人肝、肾等脏器功能减退，机体耐受能力下降，药物在体内的分布、代谢、消除也会发生改变，常规给药剂量有时并不适合老年人。但老年患者合并疾病多，常同时使用多种药物，这就会增加药物不良反应的发生风险。加上国内外对老年人群，特别是对75岁以上老年人的药物临床研究相对缺乏，未知风险可能更多，因此有研究表明，老年人药物不良反应的发生率是中青年人的 2~3 倍，且不良反应往往更严重。

　老年人群用药要把握好4个基本原则：

　1.应简化给药方案，尽量减少给药种类，注意药物间潜在的相互作用，不滥用滋补药及抗衰老药。2.注意给药剂量，严格遵守小剂量开始和剂量个体化的原则，及时监测肝肾等脏器的功能状态，及时调整剂量。3.注意给药途径和时间的掌握，尽量减少注射给药，根据药物特点选择适宜的给药时间。4.提前知晓药物的不良反应，加强观察和监测，提前预防。

　以下几种常用药物，老人尤其应当注意不良反应。

　1.他汀类降脂药，如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等。随着年龄增长，老年人生理性改变导致肌肉萎缩、肌力减弱，他汀类药物引起的肌肉不良反应可使相关症状加重，部分患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不利影响。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀在体内主要通过CYP3A4代谢，与CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、红霉素、泰利霉素）合用会显著减慢其代谢，增加横纹肌溶解风险。故老人使用他汀类药物应从小或中等剂量开始，根据疗效调整剂量，以避免不良反应。实际上，多数老年患者使用中小剂量的他汀类药物即可使血脂达标。使用他汀类药物时还要密切监测肝酶与肌酸激酶，若出现异常或肌肉酸痛等，应及时就医。

　2.解热镇痛药，如布洛芬、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、塞来昔布等。老年人体内代谢较慢，服用剂量应为正常剂量的一半，服用过量很有可能导致肝脏和肾脏的损害。这类药物还有消化道出血或溃疡的不良反应，表现为恶心、呕吐、胃痛、便血等。如果老年患者本身就有胃肠道疾病，需慎用此药，消化性溃疡患者更要禁用。

　3.抗血小板药，如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等。老年人造血功能常有不同程度减退，因此用药前需检查凝血功能与血小板数量，治疗过程中注意监测出血倾向。老年人常见胃肠功能减退，应用抗血小板药物时要注意胃肠道反应。高血压老年患者要在血压控制正常后使用抗血小板药物，以免增加颅内出血风险。

　4.利尿药，如呋塞米和氢氯噻嗪等。这类药物在起利尿作用的同时，可使患者因机体短时间内丢失大量体液和电解质而出现嗜睡、乏力、头晕和站立行走不稳，甚至跌倒现象。同时还可能对老年患者的肾功能产生损害。氢氯噻嗪还有加重痛风的风险，老年痛风患者应换用其他药物。

　5.华法林。该药用于预防和治疗血栓栓塞性疾病及降低再发心梗和心梗后血栓栓塞的亡风险，是二尖瓣置换术后首选的抗凝药。华法林治疗窗窄，个体差异大，不同患者所需剂量可相差十倍以上。剂量过大会导致严重出血，剂量不足则抗凝失败，出现血栓事件。因此选择适宜的初始剂量十分重要，初始使用华法林应在临床医生的指导下用药。目前可通过检测基因（CYP2C9和VKORC1基因），并结合临床因素（年龄、身高、体重、合并用药等）计算出初始剂量。后续使用华法林还需要经过多次剂量调整，以达到预期目标，得出维持剂量。

　6.普萘洛尔。单用或者联用普萘洛尔（商品名心得安）治疗高血压是常用的治疗方案。老年人肠道和肝血流量减少，普萘洛尔在肝脏的消除降低，血药浓度会相应提高。另外普萘洛尔血浆蛋白结合率较高，而老年人血浆蛋白浓度较低，游离药物浓度增加会增强药效，可能造成心输出量减少，引起大脑供血不足，进而出现头晕昏迷等症状。因此老年人在使用该药时要及时监测血压，并在医生指导下调整剂量。

　7.地西泮。地西泮又被称为“安定”，有镇静、催眠的作用，老年人对这类药物敏感性高于年轻人，产生醒后困倦的不良反应风险比年轻人要高2倍，因此老年人用量应酌减。老年人过量使用地西泮易出现精神错乱、身体协调动作失调等情况。有的老人半夜起夜，而这个时候药效还存在，在这种迷糊状态下老人容易摔倒，甚至导致骨折，因而靠催眠药治失眠的老人，起床时要特别小心。

　8.胰岛素。胰岛素用于糖尿病治疗已近百年，是严重高血糖患者挽救生命的必需品。但需要注意，老年人对胰岛素的耐受能力下降，大脑耐低血糖能力较差，使用胰岛素 依奇珠单抗 礼来 易发生低血糖反应。老年人低血糖症状多不典型，较多见的是非特异性神经、精神症状，尤其是眩晕、定向障碍、跌倒或突发行为改变。存在认知功能障碍的老年人，不能及时识别低血糖带来的后果有时会高于轻中度高血糖。

　9.地高辛。地高辛适用于急、慢性心力衰竭，是老年人的常用药物。地高辛主要通过肾脏清除，且药物清除与肌酐清除率成正比，随着年龄的增长，人体对地高辛的清除速率逐渐降低。加之老年人肝肾功能较差，对地高辛耐受性也较低，因此要减量服用。视觉改变是地高辛的特征性不良反应，如果发生黄视（看东西都是**的）、绿视（看东西都是绿色的），有可能是地高辛中毒的信号。怀疑中毒时，应做地高辛血药浓度测定。一经确认，一般停药后1~2天中毒表现可以消退。

一、常用抗真菌药的种类

1.按照作用部位分

治疗浅表真菌感染药物：十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等。

抗深部真菌感染药物：氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素(美帕曲星、克霉灵)、氟康唑(大扶康、麦尼芬、依利康)、伊曲康唑(斯皮仁诺)等。

2.按结构分

有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类(如特比萘芬)等。

二、作用特点及临床应用

多烯类

多烯类抗生素主要有两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂及研究中的多烯类化合物。20世纪50年代以来,两性霉素B已成为治疗各种严重真菌感染的首选药,具有广谱的抗真菌活性,为抗深部真菌感染药物,但两性霉素B严重的肾毒性,限制了它的临床应用。为了降低两性霉素B的肾毒性,目前,已开发了一系列两性霉素B脂质体新剂型。两性霉素脂质体是用脂质体对两性霉素进行了包裹,其特点是对真菌细胞麦角甾醇亲和力较高,对人体细胞膜胆固醇亲和力较低,因而提高了抗真菌活性,减轻了对宿主器官的损伤,降低了两性霉素的毒性反应,可大大提高临床用药剂量,增加了抗真菌药的疗效。国外临床研究结果亦显示它具有与两性霉素相同的疗效,但毒性相对较轻,尤其是肾毒性明显小于后者。

2.三唑类抗真菌药物

三唑类抗真菌药物为合成的抗真菌药,抗菌作用与两性霉素相似,它能选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14－α－去甲基酶,使14－α－甲基固醇蓄积,细胞膜麦角固醇不能合成,使细胞膜通透性改变,导致胞内重要物质丢失而使真菌亡。本类药物在肝脏代谢,主要经胆汁排出,在患者肾功能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，没有肾脏毒性,可口服。酮康唑是最先使用的该类口服药。20世纪90年代推出的三唑类抗真菌药物氟康唑、伊曲康唑是唑类抗真菌药物的又一新进展,较咪唑类抗真菌药物酮康唑显示出更广谱的抗真菌活性且毒性更小。

氟康唑是一种新合成的氟代三唑类药物,1990年在美国上市,为广谱抗真菌药物。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。其生物利用度高、半衰期长、水溶性好,可口服给药及静脉注射。氟康唑耐受性好,对手足癣、股癣、花斑癣的有效率为100%。本品是临床上应用较多的系统抗真菌药,耐药性已不断出现,在短程用氟康唑时较少发生耐药,多次应用小剂量氟康唑治疗口咽念珠菌时则很易引起耐药。光滑念珠菌及克柔念珠菌,对氟康唑有天然耐药性,常需用较大剂量进行治疗才可见效。

伊曲康唑为二氧戊环三唑类药物,是替代两性霉素B治疗侵入性曲霉菌病的新药,1992年在美国获准上市。目前,只有口服胶囊,静脉输液和口服液正在临床试验之中。对深部真菌与浅部真菌都有抗菌作用,对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。可应用于深部真菌感染如芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，浅表真菌感染如花斑癣、阴道念珠菌病、足癣、手癣、体癣等,亦可用于维持治疗有助于防止艾滋病患者组织脑浆菌病或隐球菌病复发,还可预防中性粒细胞减少病人发生曲霉菌和念珠菌感染。伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一,比酮康唑毒性低、疗效强,然而当它与某些经CYP代谢的其他药物同时服用时,将会发生严重的药物相互作用,尤其与特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。

伏立康唑是由公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药,大量的临床研究数据证明,它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。伏立康唑对许多致病性真菌,包括曲霉菌克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌活性,已于2002年在美国上市。在与伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱,它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑,并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效。

3.烯丙胺类及硫代氨甲酸酯类?这两类药物都能竞争性地抑制角鲨烯环氧化酶,阻止角鲨烯转变成羊毛甾醇,使角鲨烯积聚,麦角甾醇合成受阻,影响真菌细胞膜的结构和功能,其代表药物为特比奈芬。特比萘芬于1992年12月获美国FDA批准后上市,对皮肤真菌及一些局部真菌感染有效。它的软膏剂及口服制剂在欧洲已上市,片剂在美国被用来治疗甲癣及其他癣病［8］。目前还没有发现人类致病真菌对烯丙胺类药物产生继发性耐药性,但谷类致病真菌Ustilagomaydisn能对烯丙胺类产生耐药性。

4.其他

除了以上3大类抗真菌药外,目前临床上应用的其他类抗真菌药还有作为1,3－β葡聚糖合成酶抑制剂的棘白菌素类、麦角甾醇生物合成抑制剂的吗啉类、干扰核酸合成的氟胞嘧啶类、抑制线粒体AT合成酶的柠檬醛类等。