原料药中试的法规要求-原料药中试总结报告

化学药物稳定性研究技术指导原则 H G P H 6 -1 指导原则编号：

化学药物稳定性研究技术指导原则

（第二稿）

二○○四年三月十九日?2?2目 录

一、概述

二、稳定性研究设计的考虑要素

（一）样品的批次和规模

（二）包装及放置条件

（三）考察时间点

（四）考察项目

（五）显著变化

（六）分析方法

三、稳定性研究的试验方法

（一）影响因素试验

1.1 高温试验

1.2 高湿试验

1.3 光照试验

（二）加速试验

（三）长期试验

（四）药品上市后的稳定性研究

四、稳定性研究结果的评价

（一）贮存条件的确定

（二）包装材料/容器的确定

（三）有效期的确定

五、名词解释

六、参考文献

七、起草说明

八、著者

- 1 -?2?2九、附录

（一）国际气候带

（二）对半通透性容器的一些考虑

（三）稳定性研究报告的一般内容

- 2 -?2?2一、概述

药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和

微生物学的性质，通过对原料药和制剂在不同条件（如温度、湿度、

光线等）下稳定性的研究，掌握药品质量随时间变化的规律，为药品

的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据，以确保临床用药

的安全性和临床疗效。

稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量

研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点，贯穿

药品研究与开发全的过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床

研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。

本文为一般性原则，具体的试验设计和评价应遵循具体问题具

体分析的原则。

二、稳定性研究设计的考虑要素

稳定性研究的设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化

性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。

（一）样品的批次和规模

一般地，影响因素试验采用一批样品进行，加速试验和长期试

验采用三批样品进行。

稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产

条件下的产品质量。原料药的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规

模一致；药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。

稳定性研究中，原料药的供试品量应满足其制剂稳定性试验所

要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000 个制剂单位左右。

大体积包装的制剂（如静脉输液等）每批中试规模的数量至少应为各

- 3 -?2?2项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，视具体情

况而定。

（二）包装及放置条件

稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些

放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇

到的环境因素。

原料药的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装，所

用材料和封装条件应与大包装一致。药物制剂应在影响因素试验结果

基础上选择合适的包装，在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市

包装一致。

稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环

境参数进行控制和监测。

（三）考察时间点

由于稳定性研究目的是考察药品质量随时间变化的规律，因此

研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。

考察时间点应基于对药品的理化性质的认识、稳定性趋势评价

的要求而设置。如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，

中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境

因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。

（四）考察项目

稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可

能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地

反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵

敏反映药品稳定性的指标。

一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个

- 4 -?2?2方面。具体品种的考察项目设置应结合药品的特性进行。

（五）显著变化

稳定性研究中如样品发生了显著变化，则试验应中止。一般来说，

原料药的“显著变化”应包括：

1 、性状，如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶

型、水分等变化超出标准规定。

2 、含量测定超出标准规定。

3 、有关物质，如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。

4 、结晶水发生变化。

一般来说，药物制剂的“显著变化”包括：

1 、含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学

检测过程的效价指标。

2 、药品的任何一个降解产物超出标准规定。

3 、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分

离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。

4 、pH 值超出标准规定；

5 、制剂溶出度或释放度超出标准规定。

（六）分析方法

评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的

要求，具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。

三、稳定性研究的试验方法

根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素

试验、加速试验、长期试验等。

（一）影响因素试验

- 5 -?2?2影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的是了解影响稳定性

的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和

容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试

验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供

依据。

影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料药

供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，

疏松原料药摊成≤10mm 厚的薄层进行试验。对于制剂产品，一般采

用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层置适宜的条件下进行。如

试验结果不明确，应加试两个批号的样品。

对于某些制剂，如软膏、注射液，应提供低温条件下的试验数

据（如注射剂的冻融试验），以确保在低温条件下的稳定性。对于需

要溶解或者稀释后使用的药品，如注射用粉针剂、溶液片剂等，还应

考察临床使用条件下的稳定性。

1.1 高温试验

供试品置密封洁净容器中，在60 ℃条件下放置10 天，于第5 天

和第10 天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化（如制剂含

量下降5%），则在40 ℃下同法进行试验。如60 ℃无显著变化，则不

必进行40 ℃试验。

1.2 高湿试验

供试品置恒湿密闭容器中，于25 ℃、RH90％±5％条件下放置

10 天，在第5 天和第10 天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。

若吸湿增重5%以上，则应在25 ℃、RH75 ±5％下同法进行试验；若吸

湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。

恒湿条件可以通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根

- 6 -?2?2据不同的湿度要求，选择NaCl 饱和溶液（15.5-60 ℃，RH75％±1％）

或KNO3 饱和溶液（25 ℃，RH92.5％）。

1.3 光照试验

供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内，于照

度4500Lx ±500Lx 条件下放置10 天，在第5 天和第10 天取样检测。

以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据药品的性质必要

时可以设计试验，探讨pH 值、氧、冷冻等其他因素对药品稳定性的

影响。

（二）加速试验

加速试验是在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中

药品的化学或物理变化速度来考察药品稳定性，对药品在运输、保存

过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初

步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。

加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行，建议在比长期试

验放置温度至少高15 ℃的条件下进行。一般可选择40 ℃±2 ℃、RH75

％±5％条件下，进行6 个月试验。在试验期间第0 、1 、2 、3 、6 个

月末取样检测考察指标。如在6 个月内供试品经检测不符合质量标准

要求或发生显著变化，则应在中间条件30 ℃±2 ℃、RH65％±5％同

法进行6 个月试验。

对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂，如溶液剂、混

悬剂、乳剂、注射液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半

通透性的容器包装的药物制剂，如多层共挤PVC 软袋装注射液、塑料

瓶装滴眼液、滴鼻液等，加速试验应在40 ℃±2 ℃、RH20％±5％的

条件下进行。

乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾

- 7 -?2?2剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65％±5％

的条件进行试验。

对温度敏感药物（需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存）的加速试验可在

25 ℃±2 ℃、RH60％±5％条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不

进行加速试验。

（三）长期试验

长期试验是在上市药品规定的贮存条件下进行，目的是考察药

品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能更直接地反映药品稳定性

特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

取三批样品在25 ℃±2 ℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时

间点在第一年一般为每3 个月末一次，第二年每6 个月末一次，以后

每年末一次。对温度敏感药物的长期试验可在6 ℃±2 ℃条件下进行

试验，取样时间同上。

（四）药品上市后的稳定性研究

药品在注册阶段进行的稳定性研究，一般并不能够完全代表实

际生产产品的稳定性，具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产

品进行的稳定性考察的结果，是确定上市药品稳定性的最终依据。

在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行

长期试验，必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行

的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。

药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、

处方组成、规格、包装材料等进行变更，一般应进行相应的稳定性研

究，以考察变更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研究资料

进行对比，以评价变更的合理性。

- 8 -?2?2四、稳定性研究结果的评价

药品稳定性的评价是对稳定性研究中的各项试验，如影响因素

试验、加速试验、长期试验中得到的药品稳定性信息进行系统的分析

和结果判断。

（一）贮存条件的确定

新药注册申请应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结

果，同时结合药品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定

的贮存条件应按照规范术语描述。

（二）包装材料/容器的确定

一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器，结

合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证采用的包装

材料和容器的合理性。

（三）有效期的确定

药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的

统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。

由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得

出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有

效期，如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化

很小，表明药品是很稳定的，则可以不做统计分析。

- 9 -?2?2五、名词解释

有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规定的储存条件下

放置，药品的质量仍符合注册质量标准。

批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量

的原料药或制剂，其药品质量具有均一性。

上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次包装的总称。

七、起草说明

（一）背景资料

稳定性研究是药品的质量可控性研究的主要内容之一，在药品

的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。近年来美国、欧洲等国

家和地区以及ICH 等国际组织先后颁布了药品的稳定性研究一系列指

导性文件，并动态更新。我国曾于1993 年颁布了相关指导原则，并在

2000 版药典附录中收载了有关指导原则。为顺应我国药品研究水平不

断发展的要求和加入WTO 后在药品监督管理和技术要求方面与国际接

轨的形势，对药品稳定性研究的技术指导原则进行了重新起草。

本指导原则的适用范围为化学药品的原料药及其制剂。本文中涉

及的各种稳定性研究的试验条件、方法及评价等内容是对药物稳定性

研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情况。注册申请单位可

以在有合理依据的前提下，根据药品的特性设计试验。

由于药品研究的系统性，本指导原则与质量标准建立的规范化构

成、杂质研究等其他指导原则之间存在着内在的科学联系，在应用中

- 11 -?2?2应互相参照，统一理解。

（二）本指导原则内容设置的考虑

首先阐明稳定性研究的目的和意义，然后从试验设计的角度来分

析研究中需要关注的主要问题，接下来叙述各项试验内容的具体要

求，之后讨论稳定性研究所得到数据的评价。在其后对补充申请中的

有关稳定性数据的一般思路和要求进行阐述。

1 、概述部分：介绍稳定性研究的目的和基本研究内容，分析稳

定性研究的特点。通过对研究目的较为系统的阐述，引导研究者从根

本的研究目的入手，根据药品特性，科学地设计试验。

2 、稳定性研究的设计：围绕着稳定性研究中的几个主要方面，

阐述样品规模、取样时间、检测项目等一般性的要求。其中样品规模

的合理要求各方面尚存在不同意见，在重庆会议上反映的主要问题为

执行中的可操作性，讨论中提到分阶段要求的思路，考虑到此问题涉

及面较广，有待进一步讨论和协调。目前正文中仍与中国药典一致。

3 、研究的试验内容：对影响因素试验、加速试验和长期试验中

涉及的具体试验要求进行了阐述。考虑到成熟性和适用性，主要依据

中国药典制定。增加了药品上市后的稳定性研究。

4 、研究结果的评价：围绕研究的目的，如确定包装材料、贮存

条件和制定有效期展开。在仍强调有效期的最终确定以长期试验结果

为依据的前提下，对新药和已有国家标准药品的有效期确定，以认知

基础程度不同为基础，进行了适当区分。

5 、关于补充申请：对补充申请中涉及到需要申报稳定性研究资

料的一些内容，提出了一般性的资料要求。由于补充申请的种类很多，

更多的内容要求有待进一步的讨论和修订。

6 、关于附录：在附录中，对现阶段稳定性研究中的几个问题进

- 12 -?2?2行了阐述。考虑到仍处于探讨阶段，且内容较多较新，展开叙述需要

较大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附录的方式加以阐述。

（三）需要说明的有关问题

本文在起草和修订过程中，以我国现有指导原则为基础，对美国

FDA 和欧盟EMEA 以及ICH 的有关指导原则进行了研究。课题研究组

于2003 年10 月在重庆召开会议，与会代表就样品规模等现存的主要

问题进行了讨论，提出了稳定性研究存在阶段性，在注册中也应有相

应体现的观点。经过会商，本文中的有关要求与中国药典保持一致，

维持现有技术要求的一致性和延续性。

对于补充申请的稳定性要求，FDA 的指导原则中有较为详细的阐

述，本文在起草阶段曾考虑增加该部分内容并进行了初步的讨论，但

考虑到我国现阶段的研发水平，暂未订入指导原则。

八、著者

药物稳定性研究技术指导原则课题研究组

九、附录

（一）国际气候带

稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。国

际气候带将全球分为I 、II 、III 、IV 四个气候带，具体条件见下表：

计算数据 推算数据

气候带

温度

①

MKT

②

湿度 温度 湿度

I 温带 20.0 20.0 42 21 45

II 地中海气候，亚热带 21.6 22.0 52 25 60

III 干热带 26.4 27.9 35 30 25

IV 湿热带 26.7 27.4 76 30 70

①记录温度；②平均热力学温度

- 13 -?2?2温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚热带有美国、日本、

西欧（葡萄牙-希腊）；干热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、

加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。

在这四种气候带中，对于药品的质量保证而言，条件最苛刻的

第四种气候带，即高温又高湿的环境。中国总体来说属于亚热带，推

荐长期试验采用温度湿度条件为：25 ℃±2 ℃，60%RH ±10%RH，与ICH

所采用的条件基本一致。

（二）对半通透性容器的一些考虑

对于包装在半通透性容器包装内的以水为溶剂的药物制剂产品

除了对其常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行

评价。此类药品应能耐受低湿度环境。其加速试验应在较低的相对湿

度下进行，推荐的试验条件如下：

加速：40 ℃±2 ℃/20%RH ±5%

中等：30 ℃±2 ℃/40%RH ±5%

长期：25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%

如果长期试验在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%条件下进行，并且在加速

试验的6 个月中发生了除水分减失以外的显著变化，应进行中等条件

下的附加试验。

对于包装在半通透性容器包装内的药物产品在经过25 ℃/40%RH

条件下平衡放置3 个月后，与其初始值发生5%的水分减失被认为是

显著变化。

（三）稳定性研究报告的一般内容

注册申请资料中研究数据的完整、可靠，资料整理的规范、清晰，

对于保证研究质量很有帮助。一般地，稳定性研究部分的申报资料应

包括以下内容：

- 14 -?2?21 、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来

源、生产日期和试验开始时间。并应明确给出稳定性考察中各个批次

药品的批产量。

2 、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器

的开放/封闭、直立/颠倒放置、容器中干燥剂的使用等。应明确包装

/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。

3 、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。

4 、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，

一般应以表格的方式提交。

5 、检测的结果应如实申报数据，不宜采用“符合要求”等表述。

检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量，如μg，mg，g 等，

并给出其与开始时间检测得到的检测结果的百分比。如果在某个时间

点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其方差。

6 、应对试验结果进行分析并得出初步的结论。

..

如果报一个六类药是不是必须做了药品生产许可证增项才能报

生物医药中试孵化平台，平台的建成，将形成对生物医药研发链和产业链共性关键技术的全面覆盖，有效促进生物医药中小企业的新药研发积极性和科技成果转化能力，对提高生物医药创新服务水平，提升上生物医药产业能级具有十分重要的现实意义和作用。

中试孵化：蛋白原料药、冻干粉针、无菌水针、最终灭菌水针、脂肪乳注射剂、固体制剂的中试孵化服务，即生物医药研发小试技术向中试再到放大生产的一种转型研究

变更原料药供应商是否可以中试批量

六类原料药仿制必须用生产线上连续三批产品进行质量研究和稳定性研究后才能申报生产，中试线如与生产线不是同一条线，中试产品是不能直接申报生产的。另外，如果生产线不具备所申报产品生产许可，应先申请该产品生产增项，即扩大生产许可范围。

一般的流程是：

稳定性批次、工艺验证批次（可合并）做完后向省局报产——省局形式审查后接受或发补正通知书——省局受理——研制现场核查、生产现场核查（即动态3批）——3批抽样送省药检所检验——省局完成相关检查报告后通知申请人可封存并寄送资料（资料寄送至CDE）——省药检所完成检验后将检验报告寄送至CDE——CDE在收到申报材料及检验报告后才进入排队序列——等待审评

可以。

在起始原料工艺路线一致的情况下,需要进行中试验证三批就可以。

原料药指用于生产各类制剂的原料药物,是制剂中的有效成份,由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等,但病人无法直接服用的物质。