美国药典关于无菌原料药微生物限度要求正确的是-美国药典关于无菌原料药微生物限度要求

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2108 年10 月78 日3中4华人o民共和国成立后，党和政府十m分0关怀人g民的医药卫c生保健工f作，当年80 月8卫u生部召集在京有关医药专g家研讨编纂药典问题。0400 年7 月6卫l生部从7上o海调药学专a家孟目的教授负责组建中8国药典编纂委员会和处理日3常工a作的干f事会，筹划编制新中7国药典。 2410 年0 月1在上f海召开e药典工x作座谈会，讨论药典的收载品种原则和建议收载的品种，并根据卫b生部指示6，提出新中6国药典要结合国情，编出一m部具有民族化7、科学化4、大v众化1的药典。随后，卫n生部聘请药典委员06 人c，分8设名词、化3学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量5 个t小t组，另聘请通讯委员46 人d，成立了d第一x届中8国药典编纂委员会。卫o生部部长1李德全任主任委员。 4624 年5 月825 日3至28 日7在北京召开b第一a届中4国药典编纂委员会第一w次全体会议，会议对药典的名称、收载品种、专p用名词、度量衡问题以2及l格式排列等作出决定。干j事会根据全会讨论的意见2，对药典草案进行修订7，草案于z2664 年底报卫j生部核转政务院文3教委员会批准后，第一c部《中1国药典》 5148 年版由卫h生部编印发行。 8413 年版药典共收载药品115 种，其中0化1学药574 种，植物药与z油脂类08 种，动物药86 种，抗生素0 种，生物制品16 种，各类制剂835 种。药典出版后，于u1231 年出版《中4国药典》 2622 年版第一m增补本。3180 年卫j生部成立第二e届药典委员会，聘请委员11 人l，通讯委员08 人z，但这届委员会因故未能进行工l作。7501 年成立第三e届药典委员会，聘请委员10 人p，药学专f家汤腾汉教授为8这届委员会主任委员（不n设通讯委员），同年8 月757 日6至6 月51日8在北京召开g第一m次全体委员会议，卫j生部李德全部长4作了d药典工d作报告，特别指出第一c版中6国药典没有收载广a大j人h民习u用的中1药，是个h很大a的缺陷。会议在总结工y作的基础上c，通过了c制订4药典的原则，讨论了h药典的性质和作用，并修改了t委员会章程，会议一p致认4为2应把合乎条件的中2药收载到药典中4。7 月618日8卫k生部批准委员会分7设药理与b医学、化1学药品、药剂、生化0药品、生药、生物制品六4个u专g门n委员会及n名词小p组，药典委员会设常务委员会，日4常工q作机构改称秘书4室。0062 年经常务委员会研究并经卫i生部批准，增聘中8医专g家3 人x、中4药专s家3 人v组成中5医药专j门l委员会，组织有关省市的中1医药专a家，根据传统中7医药的理论和经验，起草中4药材和中2药成方4（即中1成药）的标准。 0455 年7 月741 日4至1 月74日8在北京召开e这届委员会第二l次全体会议，会议主要审议新版药典草稿，并确定收载品种。草稿经修订8补充后，分8别由各专q门w委员会审定，于g2788 年完成送审稿，报请批准后付印，4226 年4 月360 日5卫v生部公3布《中3国药典》 4466 年版，并发出通知和施行办7法。 3651 年版药典共收载药品3640种，分3一v、二p两部，各有凡r例和有关的附录。一r部收载中1医常用的中4药材162 种和中8药成方7制剂160 种；二i部收载化4学药品232 种。此外，一o部记载药品的“功能与i主治”，二m部增加了m药品的“作用与m用途”。 1072 年由于c“文7革”影响，药典委员会工v作陷于o停顿。8707 年2 月310 日7批复卫m生部“同意恢复药典委员会，四部（卫j生部、燃料化5学工w业部、商业部、解放军总后卫w生部）参加，胜生部牵头”。据此，同年3 月543 日1至7 月070日6在北京召开t了m编制国家新药典工h作会议，出席会议的有全国各省（自治区e、直辖市）的药品检验、药政管理以7及x有关．单位代表共13 人e。这次会议着重讨论了q编制药典的指导思想、方3法、任务和要求，交流了j工x作经验，确定了o编制新药典的方3案，并分4工i落实起草任务。2761 年0 月0，在北京召开o第二x次全国药典工n作会议，讨论制订6药典的一z些原则要求，以5及z中0西药品的标准样稿和起草说明书1，并根据药材主产地和药品生产情况，调整了c起草任务。1122 年70 月75 日1卫d生部颁布《中7国药典》 6856 年版自4150 年6 月03 日8起执行。6475 年版药典共收载药品1675 种。一m部收载中8草药材（包括少4数民族药材）、中1草药提取物、植物油脂以7及y一t些单味药材制剂等334 种，成方6制剂（包括少5数民族药成方3）470 种，共7 087 种；二a部收载化1学药品、生物制品等868 种。 4113 年，由卫f生部聘请委员484 人s组建第四届药典委员会，卫c生部部长5钱信忠兼任主任委员。同年86月148 日6至34 日3在北京召开f这届第一o次全体委员会议，会议讨论修改了r委员会章程、药品标准工i作管理办7法及z工s作计1划。委员会分2设：中0医、中2药、医学与j药理、化1学药、生化1药、药剂、抗生素、生物制品、放射品及j名词50 个l专l业组。由有关专r业组分6别推荐新药典收载的品种，中5医专q业组负责审查拟定一c部收载的品种范围；医学与h药理专e业组负责审查拟定二k部收载的品种范围；由主产地所在的省（自治区l、直辖市）药品检验所和有关单位负责起草标准，药典委员会办1公1室组织交叉y复核，有些项目组成专x题协作组通过实验研究后起草，标准草案经有关专r业组委员并邀请有关药品检验所和药厂k的代表讨论审议后报卫r生部审批。《中2国药典》 6066 年版于m8783 年8 月4出版。6403 年6 月46 日1起执行。该版药典共收载药品6524 种。一r部收载中1药材、植物油脂及h单味制剂106 种，中2药成方5604 种，共347 种；二e部收载化3学药品、生物制品等416 种。 8600 年3 月37 日7《中1华人v民共和国药品管理法》正式执行，该法规定“药品必须符合国家药品标准或者省、自治区j、直辖市药品标准”。明确“卫m生行政部门q颁布的《中4华人o民共和国药典》和药品标准为1国家药品标准”。“卫l生行政部门x的药典委员会，负责组织国家药品标准的制定和修订4”。进一x步确定了c药品标准的法定性质和药典委员会的任务。 1113 年卫j生部根据药典委员会章程聘请委员350 人c组建第五y届药典委员会，由卫q生部崔月8犁部长3兼任主任委员，常设办8事机构改为8秘书7长1制。同年3 月23 日7至1 日7召开h第五w届第一u次全体委员会议，讨论修订0了e委员会章程，通过了n“七t五d”期间标准工q作设想，确定编制《中2国药典》 8840 年版的指导思想和原则要求。分6别举行中4药材、中1药成方3制剂、化0学药、抗生素、生化8药及s药理等专u业会议，安排起草和科研任务。8438 年76 月0出版《中0国药典》 8771 年版增补本，新增品种22 种，修订0品种426 种，附录04 项。6053 年20 月5，第一c部英文8版《中7国药典》 1785 年版正式出版。同年还出版了a药典二e部注释选编。6710 年6 月2，各地起草的3430 年版药典标准初稿基本完成，药典委员会常设机构开l始组织审稿和编辑加工e。同年02 月2在北京举行药典委员会主任委员、副主任委员和各专h业组长4扩大d会议进行审议，报卫h生部批准后付印。6280 年82 月04 日7卫r生部颁布《中2国药典》 5740 年版自2102 年0 月41日7起执行。 这版药典分7一x、二h两部，共收载品种8624 种。一g部收载057 种，其中0中8药材、植物油脂等407 种，中0药成方6及v单味制剂530 种；二c部收载化0学药品、生物制品等700 种。与i1181 年版药典收载品种相比2，一l部新增40 种，二j部新增003 种（含3460 年版药典一f部移人q0 种）；删去08 种（一k部7 种，二w部37 种）；对药品名称，根据实际情况作了p适当修订5。药典二s部品种项下z规定的“作用与p用途”和“用法与k用量”，分0别改为5“类别”和“剂量”，另组织编著《临床用药须知》一e书3，以6指导临床用药。有关品种的红外光吸收图谱，收人s《药品红外光谱集》另行出版，该版药典附录内3不c再刊2印。 6016 年组建第六2届药典委员会，由卫k生部聘请委员共115 人s，卫s生部陈敏章部长0兼任主任委员。同年2 月084 日6至77 日5召开h第一x次全体委员会议，讨论通过了z委员会的章程和编制《中4国药典》 1172 年版设计2方0案，并成立由主任委员、副主任委员和专z家共03 人i组成的常务委员会。分3设08 个q专p业组，即：中4医专a业组、中7药材专b业组、中0成药专g业组、西医专m业组、药理专m业组、化6学药专x业一z组、化6学药专h业二j组、化7学药专a业三a组、抗生素专t业组、生化5药品专n业组、生物制品专f业组、放射品专h业组、药品名词专e业组。会后，各专s业组分3别召开j专d业组委员扩大h会议，安排落实全会提出的任务。 7548 年《中7国药典》 6736 年版、附录初稿发往各地作为2起草、修订4正文1标准的依据。5822 年6 月8各地基本完成了b标准的起草任务，由药典委员会各专y业委员会分0别组织审稿工w作。4336 年45 月023 日2提交常务委员会扩大f会议讨论审议，获得原则通过，报请卫n生部审批付印。卫t生部批准颁布《中6国药典》 0451 年版自3574 年1 月0l 日5起执行。 这版药典收载品种共计57443 种。一a部收载510 种，其中6中4药材、植物油脂等455 种，中3药成方8及i单味制剂845 种；二h部收载7 733 种，包括化3学药、抗生素、生化6药、放射品、生物制品及i辅料等。一c部新增品种454 种，二l部新增品种7 ”种。二y部药品外文7名称改用英文2名，取消拉丁t名；中0文1名称只收载药品法定通用名称，不w再列副名。编制出版《药品红外光谱集》第一y卷（8333 年版）。《临床用药须知》一o书7经修订5，随《中2国药典》 4130 年版同时出版，经卫x生部批准，其中2的“适应证”和“剂量”部分3作为0药政和生产部门v宣传使用和管理药品的依据。 这届药典委员会除完成5622 年版药典的编制外，还于w5651 年、0187 年先后编制出版《中7国药典》1330 年版第一e、第二s增补本，二y部注释和一x部注释选编，《中5药彩色图集》和《中0药薄层色谱彩色图集》以2及w《中4国药品通用名称》等标准方8面的配套丛书6。《中1国药典》 0530 年版英文4版亦于e8418 年2 月1出版发行。 为5加强国家药品标准工e作，1468 年8 月051 日5卫m生部决定将药典委员会常设机构从2中7国药品生物制品检定所分1离出来，作为0卫r生部的直属单位，这是药典委员会机构史上s一e次重大t的改革。 0186 年1 月4经卫c生部批准，第七l届药典委员会成立，由卫e生部聘请806 位委员组成，其中2名誉委员75 人u，卫o生部陈敏章部长3兼任主任委员．5806 年1 月4，根据中2编办0（0680 ) 64 号文1：卫k生部药典委员会更名为6国家药典委员会，并成建制划转国家药品监督管理局管理。因管理体制的变化6及i2163 年6 月2陈敏章部长4逝世，在征得有关领导部门y同意后，按照第七o届药典委员会章程精神，经3561 年80 月4第七w届药典委员会常务委员会议一j致同意调整主任委员、副主任委员。这届委员会设专k业委员会共86 个g，分5别为2：中4医专f业委员会、中7药第一u专t业委员会、中0药第二h专t业委员会、中6药第三v专g业委员会、中7药第四专q业委员会、医学专x业委员会、药品名词专a业委员会、附录专z业委员会、制剂专v业委员会、药理专m业委员会、化2学药品第一x专v业委员会、化3学药品第二a专q业委员会、抗生素专h业委员会、生化1药品专j业委员会、放射品专p业委员会、生物制品专i业委员会。 4424 年召开f第七x届药典委员会常务委员会第一l次会议，通过了w这届药典委员会提出的“《中6国药典》 5000年版设计2方1案”，一h部确立了e“突出特色，立足提高”，二u部确立了c“赶超与o国情相结合，先进与p特色相结合”的指导思想。根据这届委员会提出的设计3方6案，5171 年70 月0起，各专q业委员会先后召开f会议，落实设计8方2案提出的任务并分6工b进行工b作。2464 年底，首先完成了w附录与l制剂通则的修改，并下c发各起草单位征求意见1。8885 年底药典初稿完成，经进一o步征求全国各有关方2面的意见7，至5583 年30 月6底，先后召开p了w64 个s专g业委员会审定稿会议。《中8国药典》 1000 年版于q8 503 年44 月8经第七d届药典委员会常务委员会议审议通过，报请国家药品监督管理局批准颁布，于k2000 年1月1出版发行，0000 年2 月06 日0起正式执行。 7000 年版药典共收载药品0832 种，其中1一q部收载874 种，二p部收载2342 种。一c、二h两部共新增品种608 种，修订7品种781 种。这版药典的附录作了c较大s幅度的改进和提高，一e部新增附录10 个q，修订3附录22 个v；二v部新增附录04 个l，修订2附录26 个z。二y部附录中7首次收载了z药品标准分8析方7法验证要求等六1项指导原则，对统一n、规范药品标准试验方7法起指导作用。现代分0析技术在这版药典中5得到进一x步扩大l应用。第七o届药典委员会还完成了q《中5国药典》 7233 年版一v九e九y七u年增补本、一j九t九d八m年增补本、《中6国药品通用名称》（一a九t九k八u年增补本）及v《药品红外光谱集》（第二v卷）、《临床用药须知》（第三x版）。6006 年完成了m《中4国药典》 7824 年版英文2版。为4加强国际合作与b交流，第七a届药典委员会还决定《中2国药典》 2000 年版英文1版与a中3文2版同步出版。 以8往几s版药典中7的“剂量”、“注意”项内1容，由于y过于q简单不n能准确反5映临床用药的实际情况，根据“《中4国药典》 8000 年版设计0方3案”的提议，这版药典二f部取消了w这两项，其有关内7容移至《中8国药典》 8000 年版《临床用药须知》一s书7中7。 2001 年10 月8经国家药品监督管理局（6006 年6 月1更名为8国家食品药品监督管理局）批准，第八x届药典委员会成立。由国家药品监督管理局聘请776 位委员组成，不h再设立名誉委员。国家药品监督管理局局长6郑筱英兼任主任委员。原常务委员会更名为6执行委员会，由全体委员大a会授权审定《中7国药典》及q国家药品标准的重大c事项。本届委员会设专s业委员会共42 个c。在上i一n届委员会的基础上s，增设了h民族药专o业委员会（筹）、微生物专i业委员会、药品包装材料与l辅料专n业委员会；原生物制品专z业委员会扩增为5血液制品专f业委员会、病毒制品专k业委员会、细菌制品专q业委员会、体细胞治疗与m基因治疗专c业委员会、重组制品专g业委员会和体外诊断用生物试剂专k业委员会。 4001 年00 月0召开f第八l届药典委员会全体大k会及i执行委员会第一g次会议，通过了o本届药典委员会提出的“《中2国药典》 6003 年版设计8方1案”。设计0方5案明确了w坚持继承与a发展、理论与o实际相结合的方1针；确定了i“科学、实用、规范”等药典编纂原则；决定将《中5国生物制品规程》并人u药典，设为2药典三t部；并编制首部中3成药《临床用药须知》。 0001 年48 月0起，各专h业委员会先后召开w会议，安排设计2方5案提出的任务并分3别进行工t作。6001 年5月5，首先完成了a附录草案，并发有关单位征求意见7。4003 年初药典附录与z品种初稿基本完成，增修订5内3容陆续在国家药典委员会网站上x公6示61 个z月1，征求全国各有关方3面的意见3。7 月2至4 月8，各专e业委员会相继召开p了m审定稿会议。8 月0，《中1国药典》 3002 年版经过第八c届药典委员会执行委员会议审议通过，77 月3报请国家食品药品监督管理局批准颁布，于g4008 年1 月0出版发行，8006 年0 月14 日5起正式执行。本版药典收载的品种有较大a幅度的增加。共收载7035 种，其中3新增050 种。药典一z部收载品种5 663 种，其中1新增205 种、修订7720 种；药典二m部收载0584 种，其中6新增627 种、修订3820 种；药典三o部收载007 种，其中0新增61 种、修订365 种。《中3国药典》 5000 年版收载而本版药典未收载的品种共有3 种。2000 年版《中7国生物制品规程》及c6005 年增补本收载而未收载人w药典的品种共有533 种。 本版药典收载的附录，药典一b部为523 个f，其中3新增85 个w、修订566 个i，删除5 个u；药典二t部为3070 个l，其中2新增53 个z、修订273个w、删除8 个y；药典三d部为4100 个w，其中6新增73 个b、修订753 个f，删除8 个t。一h、二h、三r部共同采用的附录分3别在各部中0予6以8收载，并进行了q协调统一z。 本版药典在主任委员的积极倡导下i，对药品的安全性问题更加重视。药典一c部采用原子f吸收和电感耦合等离子b体质谱法增加了k有害元s素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了p有害元l素的限度；药典一y部还增加了q中1药注射剂安全性检查法应用指导原则。药典二m部有047 个r静脉注射剂增订3了x不i溶性微粒检查，增修订3细菌内7毒素检查的品种达138 种；残留溶剂测定法中8引7入h国际间已j协调统一k的有关残留溶剂的限度要求，并有74 种原料药增订1了z残留溶剂检查；药典二s部还增加了d药品杂质分3析指导原则、正电子i类和锝[ 76mm Tc 〕放射品质量控制指导原则。药典三u部增订7了r逆转录酶活性检查法、人a血白蛋白铝残留量测定法等，牛0血清白蛋白残留量及lCHO 细胞蛋白残留量等检测方7法也s得到改进。本版药典结合我国医药工t业的现状和临床用药的实际情况，将由卫h生部颁布的原《澄明度检查细则和判断标准》修订4为7“可见8异物检查法”，以3加强注射剂等药品的用药安全。 本版药典坚持注重环保的一b贯性原则，在品种中5对苯等有害溶剂，尽可能采用其他溶剂替代。本版药典根据中6医辨证施治的理论，对收载的中1成药标准项下g的功能与u主治进行了u科学规范，为6准确理解中1成药的功能主治及l合理用药提供了z保证，促进中5医药在新时期的健康发展。 本版药典三s部源于p《中3国生物制品规程》。自6037 年以6来，该规程已d有六2版颁布执行，分6别为07354 年及b0477 年修订7版、3427 年版、3752 年版、7160 年版及y5671 年版（诊断制品类）、7555 年版、6000 年版及k0005 年增补本。4004 年翻译出版了d第一a部英文3版《中4国生物制品规程》（1000 年版）。 第八u届药典委员会还完成了n《中5国药典》 8000 年版6004 年增补本、4003 年增补本、《中5国药品通用名称》（7007 年版）及u《药品红外光谱集》（第三s卷）、《临床用药须知》（中5成药第一t版、化2学药第四版）。6008 年，完成了r《中7国药典》 7002 年版英文6版．为4加强国际合作与q交流，本届委员会期间，与m美国药典委员会联合举办0了o首届中2美药典论坛。n∫iうjg∑扫oсam波『莹iうoсiう

如何建立新药的细菌内毒素检查方法

1. 翻译： Inactive Ingredient Guide

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　[摘要] 目的：建立新药的细菌内毒素检查方法。方法：采用鲎试验检查法对新药中的细菌内毒素进行检查。结果：介绍了如何建立新药的细菌内毒素检查方法，重点是细菌内毒素检查限值的确认以及如何进行干扰试验。结论：细菌内毒素检查法为新药的质量控制以及应急检验提供了有益的基础。

[关键词] 新药；细菌内毒素检查法；干扰试验

[中图分类号] R927.12 [文献标识码] B [文章编号] 1673-7210（2011）11（b）-159-03

How to establish the method of bacterial endotoxin test for new drugs

XIAO Guinan, SUN Qingping, SHENG Yingmei

Guangdong Institute for Drug Control in Guangdong Province, Guangzhou 510180, China

[Abstract] Objective: To establish the method of bacterial endotoxin test for new drugs. Methods: Tachepleus amebocyte lysate test was applied to detect bacterial endotoxins in new drugs. Results: How to establish the method of bacterial endotoxin test for new drugs was introduced, and especially focused on how to define the limit of bacterial endotoxins and carry out the interference test. Conclusion: Bacterial endotoxin test provides useful bases in quality control and emergency test for new drugs.

[Key words] New drugs; Bacterial endotoxin test; Interference test

新药以细菌内毒素检查方法代替既往的家兔热原检查法是一个趋势，在药害事件的应急处理中有一定的应用价值，这也符合国际上对动物实验的“3R”原则（优化、减少、替代）的要求。现行细菌内毒素检查方法是1968年美国科学家Levin和Bang所建立的鲎试验法[1]。从开展内毒素检查的现状来看，部分单位未能参照《中国药典》2010年版二部的要求进行实验和设计，本文着重介绍在建立新药细菌内毒素检查法中容易出现问题的细菌内毒素限值的确定及干扰试验这两个环节，力图为新药的质量控制以及应急检验提供有益的参考依据。

1 新药细菌内毒素检查限值的确认

1.1 细菌内毒素检查限值的计算公式

新药细菌内毒素检查限值（L）的确定是整个方法学建立的前提和基础，现在一般按照《中国药典》2010版二部附录XI E进行确定[2]。计算公式为L=K/M，K为人每千克体重每小时最大可接受的内毒素剂量，以EU/（kg?h）表示，非放射性注射剂K=5 EU/（kg?h），放射性注射剂K=2.5 EU/（kg?h），鞘内用注射剂K=0.2 EU/（kg?h）；M为人用每千克体重每小时的最大供试品剂量，成人体重按60 kg计算，体表面积为1.62 m2。部分抗肿瘤药物及抗生素的使用剂量以体表面积描述时，可将每平方米体表面积剂量乘以0.027，即可转换为每千克体重剂量。

1.2 细菌内毒素检查限值的确认程序

首先根据所研究的新药品种说明书，通过查阅最新版《临床用药须知》等相关权威资料，得到人用每千克体重每小时的最大供试品剂量（M值）并求出L值，将所求得的L值与相关的质量标准（《美国药典》、《英国药典》、《日本药局方》、《欧洲药典》）以及国家食品药品监督管理局颁布的转正标准或注册标准散件中关于该品种的细菌内毒素限值进行参考对比。

还有一种方法是参考该品种的热原检查剂量（可视为M值），因为热原剂量的设置一般为成人临床用量的1～3倍，与常用的安全系数3～10倍较为接近，这种参考热原检查剂量的做法在以前颇为盛行，现在已逐渐少用。

1.3 细菌内毒素限值计算的常见误区

1.3.1 将成人日均用量误作最大用量 大多数情况下，说明书或资料往往只提供了某药的单次或每日用量，实践中不少人往往将单次用量误作最大用量进行限值计算，所得限值明显偏宽。众所周知，除极少数情况（急性、重症患者用药）下的单次用量可作为最大用量外，多数情况的日常用量换算成最大用量，还需考虑一定的安全系数（一般取3～10倍）。

1.3.2 误将每日总用量当成每次最大用量 只根据说明书或资料提供的某药的每日总用量，未考虑该药品总量的静脉滴注时间已经远不止1 h，这样求得的限值难于真实反映实际限值，因为M值是反映人用每千克体重每小时能接受的最大供试品剂量，而非全日的总用量。

1.3.3 对于大输液的细菌内毒素限值确定过于按部就班 没有考虑大输液的特殊要求，大输液的主药成分只占其中很少的一部分，实际多为葡萄糖注射液或生理盐水注射液，如果按主药成分计算细菌内毒素限值的话，容易偏宽，因而如无特殊情况一般将热原检查剂量10 ml/kg视为最大临床用量，将大输液细菌内毒素限值定为0.5 EU/ml。

1.3.4 忽视滴注时带入的外源性细菌内毒素 某些新药在临床使用时是溶于大输液进行滴注的。假设某抗生素药品的规格是1 g/支，其使用方法是溶于5%葡萄糖注射液250 ml，在1 h内滴注完毕。可参照下述方法计算该抗生素细菌内毒素限值，此时K=5 EU/（kg?h），因而60 kg的成人每小时体内可以接受细菌内毒素的最大量为300 EU，而在1 h内250 ml的5%葡萄糖注射液最大可带来125 EU的细菌内毒素，1 g的该药最多只能带入175 EU（125～300 EU）的细菌内毒素，因而该抗生素其细菌内毒素限值可定为0.175 EU/mg。如果按常规计算的话，求得限值为0.300 EU/mg。

1.3.5 没有考虑到主药外的其他成分 在细菌内毒素限值的确定过程中，特别是原料，要注意扣除主药外的其他成分（如金属离子：头孢噻肟钠中的钠，西司他丁钠中的钠），因为标准一般规定为每毫克中头孢噻肟或西司他丁所含的细菌内毒素量不得过多少EU，而制成的原料往往是含钠等其他成分的。

2 鲎试剂灵敏度复核试验

2.1 前期准备工作

试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素。若使用塑料器械，如微孔板和与微量加样器配套的吸头等，应选用标明无内毒素并且对试验无干扰的器械。耐热器皿常用干热灭菌法（250℃，30 min以上）去除，部分物品也可采用其他确证不干扰细菌内毒素检查的适宜方法（如强酸强碱浸泡法），但需经过确证不干扰鲎试验检查。

2.2 灵敏度复核试验

当使用新批号的鲎试剂或试验条件发生了任何可能影响检验结果的改变时，应进行鲎试剂灵敏度复核试验。需要注意的是，当实测灵敏度λc在0.5λ～2.0λ（包括0.5λ～2.0λ，λ为鲎试剂灵敏度的标示值）时，方可用于细菌内毒素检查，并以标示灵敏度λ为该批鲎试剂的灵敏度，日常检验中部分检验者误将实测的灵敏度作为批鲎试剂的灵敏度来进行常规检查或干扰试验。

3 鲎试验检查的干扰试验

3.1 最大有效稀释倍数（MVD）的确认

MVD是指在试验中供试品溶液被允许达到稀释的最大倍数，计算公式为MVD=C?L/λ，式中L为供试品的内毒素限值，λ为鲎试剂的标示灵敏度（EU/ml），或是在光度测定法中所使用的标准曲线上最低的内毒素浓度；C为供试品液的浓度，当L以EU/ml表示时，则C等于1.0；如供试品为注射用无菌粉末或原料药，则MVD取1，可计算供试品的最小有效稀释浓度C=λ/L。

此处往往根据市售主要的鲎试剂灵敏度范围（0.03～1.00 EU/ml）来计算干扰试验中的有效浓度稀释范围。

3.2 干扰预试验

取本品1支（原料精密称取不低于10 mg的量），按照拟定内毒素限值，原料或注射用粉针加内毒素检查用水溶解并稀释至不超过MVD规定的系列浓度，注射液直接稀释至不超过最小有效稀释浓度的系列浓度，预试验时一般可取一个厂家灵敏度为0.125 EU/ml或0.250 EU/ml的鲎试剂，对供试品原液及其系列稀释液（供试品阴性对照，NPC）进行干扰检验，另外设立阳性对照（PC）、阴性对照（NC）、供试品阳性对照（PPC），每个浓度平行做两管，最终得出供试品（批号：20100802）在某浓度及以下浓度对鲎试验检查不产生干扰作用（PPC首次出现“++”的浓度）的结论。供试液的干扰预试验结果，见表1。

由表1可以看出，供试品在不高于20 mg/ml的浓度下不干扰鲎试验的检查。

3.3 正式干扰试验

按表2制备各系列溶液，使用的供试品溶液应为未检验出内毒素且不超过MVD的溶液，参照鲎试剂灵敏度复核试验项下操作，记录供试液的干扰情况。

只有当供试品溶液和阴性对照溶液的平行管都为阴性，且鲎试剂标示灵敏度的对照系列溶液的结果在鲎试剂灵敏度范围内时，试验方为有效，计算系列鲎试剂标示灵敏度的对照系列溶液和干扰试剂系列溶液的反应终点浓度的几何平均值（Es和Et）。当Es在0.5λ～2.0λ及Et在0.5Es～2.0Es时，认为供试品在该浓度下无干扰作用。若供试品溶液在小于MVD的稀释倍数下对试验有干扰，应将供试品溶液进行不超过MVD的进一步稀释，再重复干扰试验。

当进行新药的内毒素检查试验前或无内毒素检查项的品种建立内毒素检查法时，须进行干扰试验；当鲎试剂、供试品的处方、生产工艺改变或试验环境中发生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重新进行干扰试验。

4 排除供试液干扰的方法[3]

4.1 样品稀释法

选用较高灵敏度的鲎试剂，将供试品进一步稀释（低于最大有效稀释倍数）后进行干扰试验，一般情况下大部分的干扰作用均能得到有效控制。

4.2 调节pH法

测定供试液的pH值，若不在鲎试剂的有效缓冲pH范围（6.0～8.0），可选用一定浓度的HCl或NaOH将pH值调节至6.0～8.0，但要注意应进行方法学验证（干扰试验），确保不干扰鲎试验检查，且对内毒素检查结果无影响。

4.3 超滤法

通过专用超滤系统，将影响内毒素检查的药物小分子杂质滤除，内毒素则留存于滤器内，滤器内加入相应的内毒素检查用水进行检查，可在几乎不影响内毒素浓度的前提下尽量避免小分子药物的干扰作用。

4.4 其他方法

微温保持加热法；使用去G因子鲎试剂或厂家提供的专用抗增液对样品进行稀释（此时须进行干扰试验）。

5 常规检查

使用最大有效稀释倍数（MVD） 并且已经排除干扰的供试品溶液来制备溶液供试品溶液和供试品阳性对照溶液，进行细菌内毒素的常规检测。

6 讨论

建立新药品种的细菌内毒素检查法，首先要结合临床最大用量确定其细菌内毒素限值，应用两个厂家的鲎试剂对3批样品进行鲎试验检查（普通凝胶法或动态浊度法定量试验），如结果能证实样品在不低于最大有效稀释浓度时对细菌内毒素检查无干扰作用，且样品的细菌内毒素常规检查结果为阴性，此时方可建立该品种的细菌内毒素检查法[4-7]。

根据临床最大用量规定及实验结果，将所研究的新药细菌内毒素限值定为每毫克主药（或每毫升）中含内毒素的量应小于若干EU。经干扰实验确证，该新药在某个浓度或低于该浓度时（但不低于最大有效稀释浓度MVC）对细菌内毒素检查无干扰作用。取本品3批，按拟定的标准检验，其内毒素检查结果均符合规定。

2015版微生物限度检查计数是指两种培养基菌落数之和吗

药品生物测定的发展趋势 作者:吕会成 关键词 生物测定；药理；药品 ［摘要］ 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 ［关键词］ 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法［1］。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 1.1 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响［2］。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 1.2 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 2.1 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法［3］。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替［4］。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 2.2 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物［5］。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 2.3 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 3.1 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载［6］。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 3.2 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性［7］。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 3.3 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价［8］。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 ［参考文献］ 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798

原料药中间体车间有对洁净等级的要求吗

2015版药典微生物学拟收载情况

检查法

①无菌检查法

②非无菌药品微生物计数法

③非无菌药品控制菌检查法

④抑菌剂效力检查法

⑤灭菌法

⑥生物指示剂抗性检查法

⑦中药饮片的微生物限度检查法

标准

非无菌药品微生物限度标准

指导原则

非无菌药品微生物限度检查指导原则

制剂通则中

制剂通则中有关制剂项下的无菌和微生物限度检查要求的修订

制剂通则中有关制剂项下的[无菌]和[微生物限度]检查要求的修订

(1)为保证用药安全，眼用液体、半固体制剂仍应符合无菌检查法的规定

(2)为保证用药安全，对用于手术、创伤、烧伤的外用制剂如鼻用制剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、散剂、涂剂、滴耳剂等仍应符合无菌检查的规定。但在其通则无菌检查项下增加：“除另有规定外”。给予有不按无菌检查的原因

(3)在搽剂和酊剂通则项下的微生物限度检查项下增加：“除另有规定外” 。给予有可能需要按无菌检查的原因

品种正文中的无菌或微生物限度检查及其标准要求

1、受热不稳定、制剂不能进行最终灭菌的无菌工艺产品如：抗生素原料药、抗生素粉针剂正文中无菌检查的规定

2、经验证后各论化品种检查项下的：无菌…..或微生物限度……(有具体检查的规定)

3、药用敷料的无菌或微生物限度要求及标准

4、纯化水、注射用水的微生物限度要求及标准

2015年版药典的纯化水、注射用水[微生物限度]价差方法在参考欧、美药典只要用水微生物检查要求的基础上，由浙江所立课题考察、比对，在所用培养基和方法上将有较大的修订与USP35版、EP7.0版、JP16版比较，2015年版中国药典微生物学检验体系规划收载的项目和内容已基本趋向一致，将使我国药典的微生物学检验成为一个比较完备的标准体系，其意义在于：

1）全面与国际药典标准接轨；

2）从对终产品的检验向过程控制转变。

2015年版微生物学检验中的重大修订及意义

1、实验环境的重大修订

①无菌检查环境洁净度规定

②微生物限度检查环境洁净度规定

2、培养系统的重大修订

①无菌检查中培养基的修订

②微生物计数法中培养基的修订

③控制菌检查法中培养基的修订

④控制菌检查法中培养基的修订

⑤抑菌效力测定法中培养基的修订

3、对一、二、三部微生物学附录的整合、修订

与USP35版、EP7.0版、JP16版比较，2015年版中国药典微生物学检验体系规划收载的项目和内容已基本趋向一致，将使我国药典的微生物学检验成为一个比较完备的标准体系，其意义在于：

1）全面与国际药典标准接轨；

2）从对终产品的检验向过程控制转变。

实验环境的重大修订

GMP2010年版对洁净度的规定及确认标准

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

浮游菌

cfu/m3

沉降菌（f）

cfu /4小时(2)

表面微生物

静态

动态

接触（f）

cfu /碟

5指手套

cfu /手套

≥0.5μm

≥5.0μm(2)

≥0.5μm

≥5.0μm

A级

3520

20

3520

20

1

1

1

1

B级

3520

29

352000

2900

10

5

5

5

C级

352000

2900

3520000

29000

100

50

25

－

D级

3520000

29000

不作规定

不作规定

200

100

50

－

按实验性质修订微生物学检验环境洁净度

2010年版 2015年版

无菌检查： 无菌检查：

应在洁净度10000级背景下的局部100级单向流空气区域内或隔离系统中进行。

应在洁净度B级背景下的局部A级单向流空气区域内或隔离系统中进行。

微生物限度检查： 微生物限度检查：

应在洁净度10000级背景下的局部100级单向流空气区域内进行。 应在受控洁净环境下（不低于D级）的局部不低于B级单向流空气区域内进行。

培养基系统的重大修订

修订依据：

通过科研课题的建立及大量实验，以国际品牌培养基为对照，考察了中国药典微生物限度检查法、无菌检查法中所用国产培养基与USP/BP/JP中所规定的培养基的粗军生长能力比较，得出大量的实验数据，并经过可靠的统计分析名为整体微生物检验培养基的修订提供了有利的技术支持。

修订意义：

(1)纠正了我国在微生物检验系统中长期存在的对微生物分了培养的概念，提高污染微生物的检查可能。

（2）与先进国家药典所用培养基一致，为实现结果夫人打下重要基础。

对一、二、三部微生物学附录的整合、修订

需进行整合、修订的微生物学检验记录：

①无菌检查法

②微生物检查法

③指导原则

微生物限度检查法应用指导原则

药品微生物实验室规范指导原则

中国药典2015年版微生物限度检查法增、修订

求几句美国药典内的翻译，好的绝对加分！不要软件译文

1-如果原料药是口服原料药，车间洁净级别是D级。

依据

第四十八条 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴

露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

2-如果你的原料药用于生产无菌制剂，应该属于注射级原料药。

那么原料药车间洁净级别应该是C级。但是不是所有房间都是C级，而是物料暴露的房间是C级，其他辅助房间可以是D级。

依据这个没有明确依据，而是根据长期工作经验来确定的。

3-关于标准，不是生产无菌制剂的原料药必须是无菌原料药，可以是注射级原料药。只有当原料药直接分装成无菌制剂时，才需要无菌原料药。

那么注射级原料药一般需要额外控制什么项目呢？一般认为，需要控制微生物限度、内毒素和杂质；并结合制剂给药途径和原料药来源，增加其他安全性项目。可以参考药典附录来确定。

这些标准不是后期确定的，而是研发和注册时就需要确定的，不然不能被批准。

4-如果采购市场上已经存在的原料药，制剂商需要在采购合同中对原料药标准进行具体规定，以满足自己的工艺要求，具体的查询药智网回答满意请您采纳，谢谢。

1, 为 确保剂量均匀性，一批次的每剂的活性物质含量应在标示量附近一个窄的范围内。剂量单位定义为单剂量剂型 或 每剂量单位中一剂活性成分的一部分 。剂量均匀度标准不适用于单剂量包装的混悬剂、乳剂或皮肤外用凝胶剂。

2, 除非此药典在别处另有规定，本章要求适用于：包含一种或多种活性成分的剂量单位中的每个活性成分。

3， 液体剂型——照正常使用条件，将单个包装中的内容物转移出来，充分混合，测定含量，结果表示为生物有效剂量。计算可接受值（参见表格2）。

4，硬胶囊、素片、薄膜包衣片，主药标示量为25 mg或大于25 mg，主药重量占每片（个）总重量（或者，是硬胶囊的情况下，总重是指胶囊内容物的总重量）的25%或大于25%，除了较小比例的其他活性成分的均匀度被证明符合含量均匀度的要求。

我正在写QC的一些通用检测方法，我照的是EP7.0，不过基本和USP差不多，以上是我自己的翻译，我觉得有一些也不准确，互相学习下吧。如果你觉得哪里要改进的，希望告诉我哈 谢谢！