新增原料药供应商属于什么变更-药品原料供应商

2024-11-13 01:02:06

药品生产疑难解答800问汇总

1 化工产品如氢氧化钠、亚硫酸氢钠按药典标准检验合格,但非药用级是否即可以投生产,如果不可以,做为铺料需要办什么手续吗？如果送省所检验,是否只要送一批,还是批批送检？另外设备、方法、产品生产工艺等不变的情况下,清洁验证是否只需做一次就够了,还是每年都要做呢？多谢.

答:原料药生产使用的原材料相对宽松,但制剂的原辅料已经在药典上有的品种,必须是药用级别或有批准文号的产品,没有上药典的产品可使用食用级别,但要有产品质量标准.其它产品按药典规定执行.任何的验证都必须做三次才有统计学意义.

2 我公司现正准备申报膏剂车间GMP认证,按照《药品生产质量管理规范认证管理办法》申请与审查中(三)药品生产管理和质量管理自查情况(包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况,证书期满重新认证企业软、硬件条件的变化情况,前次认证不合格项目的改正情况)的要求.是不是说自查内容中一定要有“前次认证不合格项目的改正情况”？

答:对,必须有前次,包括上次认证以来所有药监部门的检查整改情况.

3 我们现在需要设计喷雾剂车间,喷雾剂车间是属于非无菌制剂吗？生产环境的洁净级别应该是1万？还是10万？

答:喷雾剂通常属于非无菌制剂,如果是外用药用药,用于非创伤皮肤使用,30万级即可,如果是用于创伤皮肤或口腔给药,则需要十万级以上.

4 统一换发的药品生产许可证,是不是生产范围中原写有的剂型没有通GMP认证,在这次换证时生产范围中就会删除其没有通过认证的范围?(例如:原证写有大容量,小容量,口服剂,冻干粉.而现通过GMP证的只有小容量和口服剂,那此次换证时生产范围内是不是只写小容量和口服剂吗?)

答:大容量注射剂如果是旧范围,将按规定取消范围,新增范围则予保留.

5 对于回顾性再验证有没有次数及时间的限定?

答:没有次数限制,但有时间要求,通常再验证规定为一年,对风险比较在的设备,如空调系统的高效过滤通常定为半年.

6 GMP规定,应该按照处方量的100％投料.对此应该如何理解？这里的100％投料是指:1、按照原料的主药的含量、水分、折算后,每次换算成100％投料？即:如果,我的原料含量为99％的话,我投料应该是:处方量/99％吗？此种情况每次要变具体的投料重量.2、符合原料药质量标准的原料,都按100％处理,都投处方量.此种情况,每次投料量固定.请问,哪种理解应该更准确呢？

答:第一个操作比较适合生产要求,因为生产中的产品规格通常是含量规格,如片剂,则以一片药品的主药含量为规格,用换算后的100%理论需要原料投料,生产出来的产品规格才符合要求.生产的药品具有本品原有的均一性、含量和效价、质量和纯度.按处方配制的药品,保证其活性成份含量不低于100％标示量或规定量.

7 GMP规定,应该按照处方量的100％投料.对此应该如何理解？这里的100％投料是指:1、按照原料的主药的含量、水分、折算后,每次换算成100％投料？即:如果,我的原料含量为99％的话,我投料应该是:处方量/99％吗？此种情况每次要变具体的投料重量.2、符合原料药质量标准的原料,都按100％处理,都投处方量.此种情况,每次投料量固定.哪种理解应该更准确呢

8 无菌原料药用铝桶是否可以重复使用？为什么？

答:不可以重复使用.回收的产品不符合GMP要求,另一方面对无菌产品存在比较大的质量管理风险.

9 除标签、说明书外如何界定按标签类管理的物料？只有品名、规格、商标而没有用法用量等内容的包材(如大箱、铝箔)可否不按标签类物料管理？

答:小盒也属于按标签管理的物料.大箱、无印刷的铝箔按普通物料管理即可.

10 批生产记录是不是一定要有一定总的批生产指令,我公司实际情况无法做到一开始就给定一个总的批号,批包装记录时就有一个总的批包装指令.这种情况,实际生产要如何做,是每个工序下生产指令还是象传统先给定一个批号再进行生产,或者只要将该最终批号的相关工序记录整理一块和批包装记录装订起来成一个批的批生产记录？

你公司的操作与GMP要求相左,不符合要求.没有批生产指令就不能生产,没有生产批号不能有批指令,这样不符合规范.需要继续学习法规及培训.

11 中药厂对购回的中药材质管部自已经过鉴定后可作为标本吗？负责中药标本鉴定的人必须具备哪些资格,我公司员工具有中药专业本科学历,但职称是工程师,他具体中药标本鉴别的资格吗？

答:对于企业内部使用的标本,目前法规上没有明确的规定,有经验的老药工、中药学的工程技术人员都可认为适合.

12 境外公司(美国)在中国投资建药厂,除需要通过美国fda认证外,是否需要通过我国的GMP认证(建成后其所生产的药品全部销往美国,不在中国销售使用)!

答:领取我国《药品生产许可证》的药品生产企业必须通过中国的GMP认证,对于以中间体出去的原料厂则由企业根据情况来决定.

13 建设厂外车间,提出变更生产许可证的时间,应该在申请厂房验收前,还是厂房验收后,还是做替代料生产前申请.

答:申请验收时同时提出申请,验收合格后由药监部门依法进行变更.

14 我公司采购了一批原料,检验成分及含量符合国家标准,但内\外包装标签没有打产品批准文号,经查该厂确实生产了此批原料,请问此原料该怎样处理?

答:你厂的供应商考核标准及验货制度是怎样制定的？如果不符合规定可按退货处理.

15 有关药品生产日期和批号确定问题,国家一直没有指导意见,企业做法多种多样,生产日期有采用投料日期或中间日期或成品日期,批号有采用投料日期或中间日期或成品日期或流水号.我个人意见是,因为产品有效期的确定是在产品注册时从成品日开始计算的,而生产包装上的有效期是按生产日期推算的,所以我认为生产日期应以出成品日计,批号应以成品日或流水号计.请指导一下！

答:批:为以限定数量的原材料、包装材料或应用单个工艺、或系列工艺制备的药品,具有同质性.有时需将批分为一定数量的亚批,这些亚批最后合并为具有同质性最终药品批.在终末灭菌情况下,批量由灭菌柜的容量所决定.在连续生产中,药品批必须与生产限定的工序相对应,与其同质性的要求相一致.批量既可定义为固定的数量,也可为固定时间内生产的数量.批号:在标签、批记录和相应分析证明等中,唯一鉴别批特性的清晰数字和文字的结合体.批与生产日期的联系,但不是必定联系,可用流水号进行.但生产日期要求相对严格,生产日通常是这样进行,原料药以精烘包日期为生产日期,制剂以投料日期为生产日期,生物制品通常是一连续生产过程,原料与制剂很难分别,一般以纯化后的活性物质日期为生产日期.上述是一个参考,关键对产品的稳定性试验进行考察,保证药品安全.

16 有一些作为化工原料进口的辅料,其质量优于国产的药用级辅料,工厂进厂检验也按《中国药典》进行检验,符合规定.这种情况下如果工厂使用进口辅料,是否与法规不相符.工厂应如何操作？

答:进口的辅料必须取得进口注册证后方能使用.

17 我公司准备开展GMP车间的建设,要立项吗？若要,贵局办事指南中没有相关规定.若不要,GMP初审怎么办理？

答:已经取消立项,专业设计-施工-验收-认证-投产.

18 食品原辅料的有效期是多久？哪里能够查到像油类、色素类、提取物、植物粉末类保健食品的原辅料的有效期.

答:食品标准由技术监督管,可以向他们查询.

19 我公司的许可证换证资料已上报,可现在公司营业执照企业类型由原来的“合资经营”变更为“有限责任公司”,请问药品生产许可证变更该怎么办？

答:按正常程序申请变更.

20 我想问一下:生产无菌原料药的设备比如干燥机,怎样清洁才能达到无菌的要求？

答:清洁方法很多.但直接接触药品的设备在清洁后还必须灭菌.

21 一方药品生产企业委托另一方生产一个药品,这委托方还能进行生产吗？

答:如果符合GMP条件,并取得证书,同样可以生产.

22 目前有一个膏药生产企业在河南,但为健字号,未取得药品注册及生产资格,我想在广东办一个生产企业生产此膏药产品,请问该如何办理？

答:应先办理药品注册.

23 增加厂外车间,应该在什么时候提出变更生产许可证的申请,需要准备什么资料.

答:完成新车间建设后申请,申请要求见我局办事指南中的“《药品生产许可证》变更事项”.

24 质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性,为确定物料贮存期、药品有效期提供数据的责任.每年每品种至少留1批进行质量稳定性评估.上面提到的“质量稳定性评估”的具体要求是什么？是必须象“长期稳定性试验”一样的作试验吗？还是可以仅仅作“加速稳定性试验”？或者是两者之外还可以设定新的稳定性评价方案？

答:与长期稳定性试验一样,对产品进行稳定性评估,包括外观、含量、相关物质等的评价,为药品有效期提供数据,是质量管理的一个重要职责.

25 关于原料的有效期,是按原料厂家生产日期起,直至制剂厂家投入生产吗？需要考虑制剂的有效期吗？另外,我们公司有些季节性的品种,最后一批剩下的原料比工艺规程所需的量多了或少了约5％或,可否一次性投进去？(在总混工序加强验证)

答:1.按现行法规,有效期算到制剂投料日期,不需要考虑其它问题.2.SOP是怎样制定,就怎样执行.

26 十万级的工作服可以降级(比如在三十万级洁净区)清洗,消毒,整理吗？

答:1.应设置不同洁净区使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣间.2.300,000级的洁净工作服可在非洁净室(区)洗衣房内洗涤、干燥、整理.3.100,000级以上(含100,000级)区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理,必要时按要求灭菌.4.10,000级以上无菌操作区使用的工作服应在10,000级洗衣间清洗、并经灭菌后送入无菌区操作.

27 我们现在由于生产规模扩大,打算在仓库区域分出一部分,按照内包装的要求,建立一个那包装车间,不知道这样是否违反GMP要求,能否实施？

答:认证完成的车间,必须按申报的平面图生产,如果对生产及产品有影响的变更,必须停产情况下进行改造,必要时需要重新认证.

28 请问,我公司正在建设厂外车间,请问应先申请变更生产许可证,还是先申请GMP认证.

答:先申请变更生产许可证,后申请GMP认证.

29 我厂是原料药生产厂家,本打算在今年12月底进行四个原料药品种的GMP认证工作,故正在准备资料先进行许可证变更.但根据厂的统一部署,认证时间可能推迟到2006年1月份,那时许可证已经换了新证,我的问题是:四个原料药品种在换证资料申报时,我厂已经作为新增生产范围上报,那么新的许可证是否含有这四个品种的生产范围.如果不含,我们明年申请GMP认证是用旧许可证申请变更还是等拿到新的许可证后再申请变更,如果拿到新许可证再申请变更,在时间上可能来不及,我们应如何操作.

答:如果是今年刚取得文号的品种,则可按新增范围品种,新证将予保留.否则按文件规定处理.

30 请问我们药厂已有胶囊剂的生产范围(已过GMP认证),能否申请缓释胶囊、避孕药胶囊的仿制？

答:缓释胶囊可以,避孕药胶囊则不行,需要独立的车间.

31 最近提到收载入"药典标准"的提取物是可以作为商品流通,如果是部颁标准或其他国家标准呢?

答:我国的标准可以,含部标.

32 多肽类冻干制剂可否在冻干粉针剂(头孢菌素类)GMP车间生产？与原产品共用一条生产线？

答:不可以.

33 某公司的许可证号为“粤hzzz———”,其生产范围指的是哪些剂型？

答:许可证编号上只是标明生产:化学药-H、中药-Z、生物制品-S、原料-y、制剂-z等的类别,不标示具体生产范围.

34 采购的中药提取物有国家标准或是地标的能否使用呢？

答:收载入药典标准的提取物是可以作为商品流通,如:冬青油等,我省南海就有一家专门生产药用油及提取物的专业厂家.

35 我公司拟生产一中药制剂,其中药提取物准备外购,供方为外省一取得药品生产许可证的企业,不知可否,需要什么手续

答:中药提取物没有标准的,不能购买,但可以委托加工,跨省的需要国家局审批.

36 退货产品重新销售是否要再全检.

答:此问题比较复杂,不是所有的退货都能销售.但重新销售,必须经检验,由授权人签字后放行.

37 我们现在只有片剂、胶囊剂的GMP证书.现在我们想开发一种冻干制剂.1、新药注册法规上面规定,需要有符合GMP条件的车间才能够拿到生产批件.如果将来我们进行委托生产,是不是这点可以不要求？2、如果我的片剂、冻干剂车间共用,每年的前半年生产片剂,后半年生产冻干剂,我们可以在做好生产车间洁净度、等等相关的管理也验证工作的条件下,得到这种不同剂型共用车间的两种剂型的GMP证书吗？了！！

答:1、向注册处咨询,2、这样不可以共用.

38 请问软膏剂和乳膏剂能不能在共用一条生产线.

答:可以.

39 生产记录用环保纸行不行(即一面已经使用过,但盖了个作废章)

答:不行.

40 请问一下,我公司是一个生产以治疗糖尿病和妇科等剂型的中成药的企业,最近引入一个治疗糖尿病的西药品种,请问可以在同一生产车间生产吗？如果可以的话,关键设备要不要分开？还有没有其它要求？

答:可以一起生产,验证证明没有互相影响,则可以共用.

41 中药的冻干粉针剂能否与化学药的冻干粉针剂在同一生产线进行？

答:可以.但特殊要求的产品则不行,如:头孢类、肿瘤类则不行.

42 在无菌原料药车间局部百级环境下生产了非无菌原料后,在经过清洗消后符合无菌原料药生产环境的情况下,第二天是否可以在同一区域下生产无菌原料药呢？

答:当然可以,生产无菌原料的车间空调系统一般是连续净化,或设置值班分机,但如果空调系统关闭,则必须重新消毒灭菌,直接接触药品的容器设备都必须灭菌后使用.

43 抗肿瘤类的生产线能否生产可用于肿瘤病人的提高免疫类的产品？

答:首先要说清楚你的产品所属类别,如果是辅助类则不可以,抗肿瘤类则可以.

44 生产、质量负责人的变更备案是否只需网上申请？还要纸质材料吗？

答:网上申请.

45 我公司最近在进行厂外车间的建设,请问是否先提出变更《药品生产许可证》,再GMP认证.

答:先提出验收申请,变更《药品生产许可证》后,再GMP认证.

46 我司是一家新开办的药品生产企业,目前厂房正在进行装修,同时新药报批工作也正在进行,我们将于十一月份取得药品生产的批准文件,按《药品管理法实施条例》我们将于取得药品生产批准文件之日起30日内提出GMP认证的申请,申请受理部门将于六个月内对我司是否符合GMP要求作出判定.我想问的是,《条例》所指的六个月内我们的产品是否可以上市销售？

答:必须同时取得药品生产许可证、GMP证书及注册文号三样东西才能销售,缺一不可.

47 我公司药品生产许可证年底到期,现正值换证期间,我公司想在生产许可证生产范围增加丸剂,请问是先进行GMP认证还是先在许可证上增加许可范围?!

答:先在许可证上增加范围,后进行GMP认证.

48 1、药品生产许可证申请注销后以什么时间生效？2、药品生产许可证申请注销后,已经生产的成品在市场上可以流通多久？流通时间限制以工商管理注销还是以税务登记注销为准？

答:以下发文件日期为准,注销后所有药品不能销售,因为企业已经不存在,已找不到执法对象.

49 企业重新认证前的硬件改造,不需要进行关键生产条件变更程序,直接验收后认证.那是不是直接递交GMP认证申请书,省局会根据具体情况派人先进行验收,然后再进行认证,还是有别的申请验收的程序呢？

答:省局会根据具体情况派人先进行验收,然后再进行认证.

50 注射用水系统(包括制备系统和分配系统)需要水循环保证水的质量.是否必须是24小时循环呢？我们实践中没有24小时循环,在每天用之前对管道蒸汽消毒,首批制的水也排放5分钟,并且经过长期的监测,水质合格,这样是否可以呢？有检查员认为我们这样不可靠,必须要24小时循环,有这样的具体规定吗？

答:必须符合下列规定:生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用,或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放.

51 我们新建药厂,请问一定要在拿到药品批准文号后才能申请GMP认证吗？如果提前申请行不行？如果要作进口分装是不是一定要拿到GMP证书才能申请？

答:拿到药品批准文号后才能申请GMP认证.进口分包装你可以向注册部门申请,但同样取得证书后方能生产.

52 我们是中药饮片公司,请问在哪可查到有批准文号的中药材或中药饮片呢?

答:中国药典.

53 请问硫酸阿托品、去乙酰毛花苷注射液是否属于医用毒品.

答:医疗用毒品品种范围一、毒性中药品种:(中药材和饮片)砒石(红砒、)砒霜水银生马钱子生川乌生白附子生附子生半夏生草乌生南星生巴豆斑蝥青娘虫红娘虫生甘遂生藤黄生千金子生天仙子闹羊花生娘毒红升丹雪上一只蒿白降丹蟾酥洋金花红粉轻粉雄黄二、西药毒性品种:(化学原料)去乙酰毛花甙丙阿托品洋地黄毒甙氢溴酸后马托品三氧化二砷毛果芸香碱升汞(氯化汞)水杨酸毒扁豆碱亚砷酸钾氢溴酸东莨菪碱士的年秋水仙碱硫酸长春碱硫酸醛基长春碱

54 在固体制剂药品检验中,内包装之前需进行一次化学项目的全检(我们谓之待包装检验),然后在包装的之后进行成品的检验,成品检验需做哪些项目:⑴.只要做外观包装质量检查和微生物限度两个项目,发成品检验报告时,其中的化学项目以待包装检验的结果为准；⑵.按照质量标准全检,即使前面的化学项目已经检验过,也还需要再做一次.支持第⑴种观点的人认为理论上化学项目的结果在包装之后是不会改变的,所以成品检验报告中的化学项目可以以待包装检验的结果为准；支持第⑵种观点的人认为GMP的法规要求是层层把关,所以必须全检.两种观点都有道理,哪种更合理？

答:法定上没有要求在包装前检验,此项检验可以作为产品质量控制的一个程序,但如果用作代替成品检验,则违反了统计学要求,涉及到一个随机问题,容易出现结果偏差.

55 成品检验可以不执行法定标准而按企业内控标准检验吗？比如检验报告的结论写成“本品按企业内控标准检验,结果符合规定”.当然我公司的企业内控标准比法定标准要高.

答:必须按法定标准检验,但内控标准可以作为参考,对公司产品质量进行管理.

56 请问10.1以后,GMP认证申报需要递交的资料是怎样的呢？如果是国家局的认证需要递交的资料又是怎样的呢？

答:按新的认证办法规定提交资料.

57 我厂是一间中药饮片厂,现生产一种长爪石斛属于石斛其中的一种,那么药品名称是按药典填写为石斛,还是按其它药书填写为长爪石斛呢？

答:如你们生产的品种在药典石斛项下有,则只需写石斛.

58 我们公司正在准备申报GMP认证,公司的人员象生产和质量负责人有变化,同申请拿生产许可证时不一样,公司对人员调整后需要备案吗?还是就以这次申报认证的生产和质量负责人为准呢?

答:以许可证电脑系统上备案的名单为准.

59 我公司是一位于中山国家健康基地新办制药企业,厂房建设己竣工,己向省局递交药品生产许可证的申报资料,并和一研究单位合作开发了两个中药9类品种.我公司可否在取得药品生产许可证后,将药品注册和GMP认证同时申报?如果不妥,根据我公司的实际情况,能否提供指导性方案,!

答:必须取得产品注册文号后方能认证.

60 在哪个网站或数据库或标准库能查到药品包装后密封性检查的方法及标准的信息？如泡罩包装品、铝塑袋包装品、塑料瓶+复合箔封口品等应如何检密封性？我已找过sfda、技监局、中国医药包装网等网站均无所获.

答:需要向国家标准部门技术质量监督管理局查询,他们有这样的标准.

61 我公司是一精细化工企业,现正在第一次建设某药用辅料的GMP车间,目前车间及软硬件设施还没有完成,估计在十一月下旬完成并申请验收.现请问一下GMP认证有没有规定期限

答:药用辅料还没有规定期限.

62 请问哪里可以查到报委托检验的程序和申报资料要求?

答:委托检验备案只需要提供"委托检验合同"即可,

63 药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中,如遇使用频次较少的大型检验仪器设备(如核磁、红外等),相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验.请问具有资质的单位包括药厂吗?如果包括药厂,那对于药厂来说应具有什么资质才可接受委托检验?

答:包括药厂,在取得GMP证书后,

64 我公司办理了生产负责人变更,从省局取回两份备案表,是不是有一份要交市局备案..

答:对

65 药品生产许可证上的企业负责人,与检查条款里的“企业主管生产与质量管理的企业负责人”之间,有什么区别？如果某公司不设生产副总与质量副总,总经理下直接就是生产部部门负责人与质量部部门负责人,那么总经理会被认为是“主管生产与质量管理的企业负责人”吗？该总经理若并非相关专业人士,可否？

答:为同一概念,必须符合专业要求.

66 sfda从6月开始启用“药品生产许可证登记表填报”软件.请问现在要申请许可证许可事项或登记事项的变更,是用国家这套软件还是用原来省里自己的表格？.

答:用原来表格.

67 总平面布置图需要标明各功能间名称吗？如果车间与仓库分布在同一幢楼的不同楼层,如何在平面图上体现？另外,欲新增生产范围,申报材料上“生产、检验仪器、仪表、衡器校验情况”可以是检验计划吗？多谢！

答:各层分开标示.不可以是计划.

68 阳性对照室,可以只在万级而不设局部百级洁净操作台吗？普通不锈钢操作台可以吗？

答:我个人认为,你虽然是万级,但对于百级超净台及酒精灯下操作,这样会比前面风险要小,所以是不允许的.

69 请问处于过渡期内的新药,去年得到生产批文,能否进行非处方药转换评价工作？

答:可否转换请根据“国食药监安[2004]101号”文判断.

70 我们公司现在筹建非最终灭菌冻干粉针剂车间,但是现在有个很迷茫的问题:轧盖应该在哪个洁净级别下有的书上说100000级,但是咱们国家局出的<药品生产验证指南>上规定的是无菌100级.应该是什么?

答:你肯定没有看法规,问题很简单,GMP附录上已经说很清楚,轧盖在100000级上进行就可以.

71 非处方药甲类品种该如何申报非处方药乙类？

答:甲乙类的区分由国家局决定,如要变更直接向国家局申请.

72 我公司是一个新开办的制药企业还没有通过GMP认证,想请教一下,我公司现在正购买新的药品回来生产,请问能否药品的申报和GMP的认证同步进行?如果能,在进行当中要注意那方面的事情.

答:不能同时进行,必须有产品才能认证.

73 我想请问原料是否每批必须全检？若在供货厂家不变的情况下可否定期全检一次？

答:不可以.

74 我公司现正在据《中国药典》2005年版修改药品包装、标签、说明书报送备案资料.听说非处方药的包装、标签、说明书中的“功能主治”仍要执行原审批备案的内容,不用按《中国药典》2005年版修改.请问是这样吗？到底那些内容要根据《中国药典》修改？那些内容仍按原备案的不变？有这方面的文件规定吗？

答:非处方药的包装、标签、说明书中的所有项目在国家局变更说明书前仍要执行原审批备案的内容,不需按《中国药典》2005年版修改.

75 我想问一下没有国家法定质量标准的中药材申请广东省药材标准备案时怎样办理？向哪个部门申请？

答:注册处.

76 我公司已通过了颗粒剂的GMP认证,现我们想增加茶剂的生产(所使用的设备与颗粒剂为共用设备),请问如何增加生产范围、是否还需再认证.

答:按办事指南程序增加即可,只对增加的范围认证.

77 中药饮片厂是否可以经营不是本厂生产的合装阿胶、合装龟甲胶等？

答:不可以.除非另领取有《药品经营许可证》.

78 我公司是一精细化工企业,现正在第一次建设某药用辅料的GMP车间,目前车间及软硬件设施还没有完成,估计在十一月下旬完成并申请验收.现请问一下GMP认证有没有规定期限？

答:没有期限,可随时申请.

79 中药饮片厂换证的生产范围是否有变更？是只填旧生产许可证的生产范围:“中药饮片”,还是按培训资料填写:正本生产范围:中药饮片(含毒性饮片),副本生产范围:中药饮片(含毒性饮片、含直接服用饮片,包括净制、切制、炒制、炙制、酒制等).

答:由当地市局核准为上报依据.

80 我公司原留样室面积太小,现计划搬迁至足够面积的留样室,是否属于关键生产条件变更？

答:此变动与生产关系不大,不用申报,给市局备案即可.

81 取得GMP证书或GMP检查之前生产的药品能否正常销售?请问GMP到期后能否生产？能否在其它不同产品生产车间生产(分别为生物和化学两个不同车间)？如果生产了能否销售？是否会被追究法律责任？

答:如果是GMP车间改选完成,验收合格后,在GMP条件下生产的药品可以在取得证书后销售.那车间证书到期,那车间必须停产.

82 我公司原外包装

2020版药品生产监督管理办法主要变化有

API China展会是中国国际医药原料药、中间体、包装、设备交易会的简称，每年举办两次，分春季交易会和秋季交易会，今年的秋季交易会11月5日-7日在苏州举行，据说有一千两百多家企业参展。关于供应商发展计划，好像是必联采购网推出的一个活动，主要是针对部分物料为采购企业寻找、拓展更多供货渠道，如果您是供应商，可以免费抢注广告位，还可以参与盘外报价，了解一些大型采购企业的采购信息。我也是在一个医药类信息网站上看到的，给你一个网址具体情况你自己去了解一下吧祝你好运！

原料药DMF是什么

一、引言

药品生产环节直接决定药品的质量与安全。为落实药品生产质量责任,保证生产过程持续合规,加强药品生产环节监管,规范药品监督检查和风险处置,我国在结合本国监管实践且借鉴国际先进药品管理经验的基础上,2020年3月30日于国家市场监督管理总局官网公布了《药品生产监督管理办法》(“《办法》”),该《办法》将于2020年7月1日正式实施。

《办法》全面落实了2019年12月1日施行的《药品管理法》(“新版《药品管理法》”)中明确的药品上市许可持有人(“MAH”)制度、优化相关审批流程、强化药品全生命周期管理要求等,并对药品生产管理作出了进一步规范。本文将针对《办法》修订亮点内容进行解析,并对《办法》颁布和实施后的影响及MAH、药品生产企业的合规建议稍作总结。

二、 《办法》变化概述及修订亮点内容解读

(一) 《办法》体例和框架内容的主要变化

《药品生产监督管理办法》于2014年8月5日颁布,之后于2017年11月17日进行了修订(“旧版《办法》”)。在新《药品管理法》颁布后,为了与之适应,国家药品监督管理局(“药监局”)分别于2019年9月30日、10月15日、12月10日先后组织起草了三部《药品生产监督管理办法(征求意见稿)》,并通过药监局官网向社会公开征求意见。

其中,《办法》相比于旧版《办法》,字数从7章60条变为6章81条,在章节体例内容上也做出了以下变更:

(二) 《办法》明确药品生产监管机构的职责和分工

《办法》在坚持属地监管原则的基础上,细化了药监部门在药品生产环节的监管事权,各部门具体分工如下[1]:

(三) 《办法》修订亮点内容解读

《办法》修订内容亮点颇多,本文以下主要从明确MAH全生命周期管理责任、强化药品生产监督检查、全面落实“最严厉的处罚”三个亮点作具体分析。

明确MAH全生命周期管理责任

随着我国市场经济体制逐步完善、药品生产质量管理水平不断提高、药品创新研发能力不断增强,推行国际通行的MAH制度的产业环境日趋成熟,从2015年开始,MAH制度在北京等十个省、直辖市开展了试点,实践证明可行并取得了积极成效,由此在新版《药品管理法》中,明确写入了MAH制度。
《办法》的本次修订,全面落实了MAH制度,包括明确MAH为能够承担相应责任的企业或药品研制机构等,要求建立药品质量保证体系[2],对药品的全生命周期进行管理,包括对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责,对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测、报告及处理等全过程、各环节都要负责[3]。具体来说,《办法》中的MAH全生命周期管理责任主要体现在以下内容:
部分药品自行和委托生产均需获得药品生产许可证
MAH无论是自行或委托生产药品均属于生产行为[4],而药品生产许可证的申领,有利于主体责任的落实,方便监管机关采取管理措施,以及解决MAH在招标、销售、税务等方面“最后一公里”问题。新版《药品管理法》规定,“药品上市许可持有人自行生产药品的,应依照本法规定取得药品生产许可证;委托生产的,应当委托符合条件的药品生产企业”[5],但新版《药品管理法》并没有明确规定委托生产的MAH也要取得药品生产许可证。而《办法》第7条第2款对MAH委托生产进行了补充,明确规定委托他人生产制剂的MAH也应当按照《办法》规定申请办理药品生产许可证,即,制剂类药品不管是自行还是委托生产,MAH都必须取得药品生产许可证。
除基本许可资质外,《办法》和新版《药品管理法》都规定,MAH和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议[6],MAH应监督受托方履行有关协议约定的义务,受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产[7]。此外,《办法》进一步明确经批准或者通过关联审评审批的原料药不得再行委托生产[8]。
全流程质量控制
药品生产的每一个节点质量控制不到位,都可能引发上市药品的质量和安全问题。由此,《办法》从MAH质量管理主体、质控义务设置、质量延伸检查等角度保证全流程质量控制。
从质量管理主体角度,《办法》规定了MAH的法定代表人、主要负责人应当对药品质量全面负责,履行包括配备质量负责人负责药品质量管理、配备质量受权人履行药品上市放行责任、监督质量体系运行、开展质量体系审核、制订风险管理计划等[9]。此外,MAH应在药品生产许可证中登记MAH关键人员。由此,在MAH出现违反《药品管理法》等法律的违规行为时,能精准处罚到人。
从MAH质控义务设置角度,《办法》也明确了MAH多项义务,主要包括持续更新药品生产场地管理文件(第24条)、年度自检(第38条)、年度报告(第39条)、上市后风险管理计划(第40条)、建立药物警戒体系(第41条)、工艺变更管理和控制(第43条)、关键人员变更登记(第15条、第45条)、短缺药品报告(第46条)、境外持有人代理人和境外场地检查(第47条、第48条)等。
此外,《办法》还进一步明确了MAH的质量审核和监管部门的延伸检查,要求原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业必须通过MAH的质量审核,确保药品质量保证体系持续合规[10]。
药品年度报告和短缺药品报告
实施药品年度报告制度,是新形势下我国加强对企业监管的重要措施,增强了MAH向药监部门披露信息的主动性和社会责任意识。新版《药品管理法》明确规定“药品上市许可持有人应当建立年度报告制度”,同年施行的《疫苗管理法》也明确规定了疫苗的年度报告制度,而《办法》第39条进一步明确MAH应当建立年度报告制度,按照规定每年报告药品生产工艺变更、生产销售、不良反应监测、上市后研究、风险管理等情况,并通过信息化手段汇总到药品品种档案。
此外,短缺药品供应保障一直是药品宏观调控的重要工作之一。近年来我国对短缺药品供应保障不断加强,但仍面临药品供应和价格监测不够及时灵敏,药品采购、使用、储备以及价格监管等政策有待完善,违法操纵市场抬高价格现象在一些地方仍较突出等问题。对于短缺药品的报告,在2019年9月25日就印发了《关于进一步做好短缺药品保供稳价工作的意见》,新版《药品管理法》明确规定了国家实行短缺药品清单管理制度。而《办法》则进一步细化短缺药品报告要求,其中对于列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品[11],应当遵循以下规定执行:
新增MAH跨境委托生产特殊规定
随着我国药品生产国际化合作和发展,涉及境内外MAH委托生产的情况越来越多,以往的法律法规并没有对前述委托情形的药品生产要求进行明确规定,导致监管实践中存在责任主体跨境追诉难度大、委托双方义务不明确等问题。由此,《办法》规定了MAH委托生产的两种特殊情形:一是境内MAH委托境外药品生产企业生产,二是境外MAH委托境内药品生产企业生产。不同的MAH跨境委托生产,根据《办法》第47条和第48条,对规范生产要求有所不同:
这就意味着,无论MAH是境外还是境内,都必须通过特定的形式来落实《办法》及新版《药品管理法》中关于MAH的全生命周期管理责任。但是,如果境内MAH企业委托境外企业生产,是否需要其具有境外的与境内药品生产许可证类似的资质,境外MAH委托境内企业生产情况下“MAH所在地省级药监部门”应该如何确定,以及是否根据境外MAH指定履行其义务的中国法人所在地确定等问题,《办法》未作说明,还有待其他法律文件予以进一步补充。
强化药品生产监督检查
加强对药品生产企业的监督检查是保证药品质量的重要环节,也是实施药品生产监管的重要手段之一。凡是生产过程中对药品质量产生不利影响,威胁公众用药安全的各种违规行为都是监管重点。《办法》虽然取消药品生产质量管理规范(“GMP”)认证,但对GMP符合性检查的检查主体、频次、要求以及生产过程中不遵守GMP的法律责任等都进行了明确规定。《办法》基于属地监管原则,通过上市前的检查、许可检查、上市后的检查、行政处罚、药品安全信用档案、联合惩戒等措施,将执行GMP的网格织得更紧密,监管检查形式更加灵活,真正做到了GMP贯穿于药品生产全过程。
1) 检查主体:不仅包括MAH,制剂、化学原料药、中药饮片生产企业,还包括对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商或生产企业。
2) 检查方式:《办法》确定了监管机关可以属地开展日常检查、飞行检查、延伸检查三种模式:
3) 药品风险分级检查:值得注意的是,《办法》对不同风险级别药品的生产企业,规定了不同的检查频次和检查类型[12],特别突出对特药(品、一类精神药品、二类精神药品)和疫苗、血液制品、无菌制剂等高风险药品的管理:
此外,为了提高检查的专业性,《办法》延续了新版《药品管理法》对专业检查员制度的规定,要求明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定,提升检查员的专业素质和工作水平[13]。
全面落实“最严厉的处罚”
我国以往对于违法生产药品的处罚手段,更多是停留在罚款层面,且罚款金额较低不足以起到对企业的威慑和内控作用。自我国2013年提出药品监管工作“四个最严”——“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”的原则方针后,仅2018年一年各级监管机构就查处药品案件万件,货值金额亿元,罚款亿元,没收违法所得金额亿元,取缔无证经营1,037户,捣毁制假售假窝点148个,责令停产停业1,093户,吊销许可证197件,移送司法机关2,000件之多。[14]《办法》吸取之前实践经验,重过程、重监管、重责任,全面落实新版《药品管理法》要求的“最严厉的处罚”。
细化了新版《药品管理法》有关处罚的具体情形
《办法》与新版《药品管理法》处罚规定相互衔接,专设“法律责任”一章,进一步细化和明确了药品生产环节相关违法行为的情形和处罚。如《办法》对新版《药品管理法》第115条的处罚情形进行了细化,增加了“未经批准变更生产地址、生产范围和药品生产许可证过期生产”[15]两种违法情形。
而对于违反GMP的情形,《办法》新增了“未配备专门质量负责人独立负责药品质量管理、未监督质量管理规范执行、MAH未配备专门质量受权人履行药品上市放行责任”等在内的5种特定违规情形[16]作为新版《药品管理法》第126条补充的情节严重情形,同时还规定了辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产企业及供应商未遵守GMP要求也依据新版《药品管理法》第126条规定给予“警告、罚款、吊销资质”等行政处罚及对责任人员予以“没收违法收入、罚款、禁止从事生产活动”等相关处理[17]。
增设了相应罚则条款
《办法》根据MAH和药品生产企业在本法新增的义务,设置了“如有未按规定办理登记事项变更、直接接触药品工作人员未进行健康检查和建立健康档案、未进行短缺药品停产报告三种情形之一的,将予以金额为1-3万元行政处罚”[18]的罚则条款。
三、 《办法》出台和实施后的影响及企业应对
(一) 《办法》出台和实施后的影响
《办法》以“四个最严”要求为根本导向,通过精妙的制度设计、优化管理流程,保障公众用药安全、有效,全面推进药品监管体系和监管能力的现代化。《办法》中多处规定遵守GMP,特别强调了MAH、药品生产企业、供应商等主体保证药品生产全过程持续符合法定要求,也强调药品、原辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产等遵守GMP和药品标准。
此外,药监局于《办法》正式公布之日,发布了《关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》,明确企业药品生产许可的申请和药品委托生产应当按照如下方式与旧版《办法》进行衔接:
(二) MAH及药品生产企业合规应对建议
MAH合规应对建议
新版《药品管理法》和《办法》均明确了MAH在药品全生命周期中的重要责任,且要求MAH的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。由此,产品研发阶段MAH和CRO、CMO的关系,产品上市后MAH和CSO的关系,原本有些属于MAH的责任尝试以委托合同转嫁给受托方的情况将有所改变。此外,MAH应依法申领药品生产许可证,完善药品质量监管体系,包括建立完善对受托生产和销售商的监督机制、人员管理制度、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等。
药品生产企业合规应对建议
相较于旧版《办法》,《办法》增设生产管理专章,强化了药品生产企业的主体责任,并大幅增加监督检查专章的内容,强调企业持续GMP合规和强化药物警戒,提升了药品生产企业对药品管理的标准和要求。由此,药品生产企业需要在以往风险监测的基础上拓展新的管理内容,及时改变传统管理模式,加强药品生产合规人员素质的提升和队伍培训,将合规生产作为企业发展的文化根基。
四、结语
《办法》对现行药品生产监督制度进行了重大修订,也与新版《药品管理法》的规定进行了有效衔接,对推动我国药品行业进一步发展、药品监管工作进一步完善以及与国际创新监管技术接轨等均具有重要意义。但是未来对于MAH制度落实、MAH专门质量负责人制度的细化、明确境内外委托生产要求、跨省监管及检查等问题等还需补充,药监部门机构改革后的职能调整、信息化药品追溯协同平台应用等在具体执行过程中还需完善。
最后,期待药监部门及时制定和发布配套技术指导原则,确保《办法》各项规定落到实处,真正从生产管理角度提升药品质量,保障药品的安全、有效、可及。

药物管理档案(Drug Master Files, DMF)是一份提交给美国FDA的保密文件，它提供了关于用于生产药物的原料、活性中间体及其设施、流程、包装及仓储等相关的信息。FDA目前接受书面递交和电子递交（eCTD）两种格式。点击免费了解FDA法规要求

DMF的主要的种类有：

I型，生产地点和厂房设施、人员（已取消）；

II型，中间体、原料药和药品；

III型，包装物料；

IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；

V型，非临床数据资料和临床数据资料。

虽然美国FDA没在正式文件中规定出口到美国的厂家必须上报DMF资料，但是若该产品被用做处方药时，美国FDA会派官员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国cGMP（现行GMP）要求进行生产。美国的DMF文件库是全世界制剂厂家广泛参照的一个供应商资源库，所以几乎所有想让产品推向国际的制药厂都进行DMF备案。DMF注册后有以下几个优势：

1 简化了制剂厂家申请的内容，直接以DMF备案号来代替制剂申请资料中有关单元的具体资料，减少了因向众多制剂客户提供资料而造成企业技术秘密外泄的风险；

2 取得DMF备案号的企业和其产品均会在FDA网站上公示，持有FDA给予的DMF备案号可以吸引更多的制剂客户共建合作发展关系，并在企业的竞争中被制剂客户优先考虑而获得竞争优势；