奥氮平原料药质量如何-奥氮平原料药质量

产品名称： 氯氮平片

产品类别： 片剂系列

产品价格： 面议

发布时间： 2007-11-1 14:27:51

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氯氮平片说明书

药品名称

通用名：氯氮平片

英文名：Clozapine Tablets

汉语拼音：Lüdanping Pian

本品主要成份为氯氮平，其化学名称为：8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂草。

分子式：C18H19ClN4

分子量：326.84

性状本品为淡**片。

药理毒理本品系二苯二氮杂草类抗精神病药。对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（DA1）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（DA4）受体也有阻滞作用，对多巴胺（DA2）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（M1），抗组胺（H1）及抗α-肾上腺素受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。

药代动力学口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50%～60%，有肝脏首过效应。服药后3.2小时(1～4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期（t1/2）平均9小时（3.6～14.3小时），表观分布容积（Vd）4.04～13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80%以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女人的血清药物浓度明显高于男人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。本品可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。

适应症本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。

用法用量口服,从小剂量开始，首次剂量为一次1片，一日2～3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日8～16片，高量可达一日24片。维持量为一日4～8片。

不良反应1.镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。2.常见食欲增加和体重增加。3.可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。

4.也可引起血糖增高。5.严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。

禁忌严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。

注意事项1.出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。2.中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。3.治疗头3个月内应坚持每1-2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。4.定期检查肝功能与心电图。5.定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。6.用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。7.用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。

孕妇及哺乳期妇女用药孕妇禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

儿童用药12岁以下儿童不宜使用。

老年患者用药慎用或使用低剂量。

药物相互作用1.本品与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用。2.本品与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。3.本品与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。4.本品与地高辛、肝素、苯妥英、华法令合用，可加重骨髓抑制作用。5.本品与碳酸锂合用，有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。6.本品与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。7.本品与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。

药物过量中毒症状：最常见的症状和包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多等，也有发生癫痫的报道。

处理：建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法。

规格25mg

贮藏遮光，密封保存。

包装塑料瓶，每瓶100片

有效期3年

批准文号国药准字H33021306

氯氮平（ceozapine）系瑞士山德士公司（诺华公司的前身）于1961年研制成功的一种抗精神分裂症药物，属于二苯并二氮卓衍生物类化合物。临床试验表明，氯氮平具有很强的抗精神病作用。此外，它还有缓解疼痛、抑制肾上腺素与去甲肾上腺素导致的升压等作用，且链体外系反应极少。可用于治疗急慢性精神分裂症、癫痫或智能发育不全所产生的兴奋躁动状态。由于氯氮平具有以上优点，故1971年在欧洲一上市就受到了医生和病人的欢迎，当年销量即超过2亿美元，此后便迅速进入世界各国市场。但在随后几年中，欧洲各地纷纷传出消息，说使用氯氮平治疗的精神病人每1000人即有10人患一种名为“粒细胞减少症”的白血病，严重者可在服药3个月后亡。鉴于这一前所未料的新情况，1976年，山德士公司宣布将该药撤出市场。

在此后的几年里，西方医学研究人员仍未停止对氯氮平药理作用的深入研究。他们发现：在治疗耐药性精神分裂症病人时没有哪种药物能超越氯氮平的效果。故在上个世纪80年代初，包括美国FDA、欧洲及其他国家的药政主管部门，均已对氯氮平“开禁”，但前提是：必须对服药者进行每周一次的血液化验（检查其白细胞数）。因其疗效显著和价格便宜，直至今日，氯氮平仍为世界各国医院治疗精神分裂症的一线药物。但自上个世纪90年代以来，随着一系列副作用较小的新型精神分裂症药物（其中包括：利培酮、奥氮平、喹硫平、trazodone、ziprasidone）的陆续问世，氯氮平在世界精神病药物市场上的领先地位开始动摇，具体反映在销量的急速下滑上（参见表1）。

三大特点使其成为低收入病人首选

综合国内外学者的观点，氯氮平具有以下三大特点：

一、它能很好地改善精神分裂症患者的生活质量与认知功能。西方医学界普遍认为，经氯氮平治疗后至少有60%的精神病人能治愈（即恢复工作能力与社交能力）。

二、氯氮平价格低廉，较好地满足了广大低收入阶层病人长期服药的需求，药费支出较小。

三、此药对其他药物无效的“药物耐受性精神分裂症”患者亦有良好疗效。

有必要说明的一点是，表1中氯氮平的销售额仅指瑞士诺华公司一家的销售额。由于此药早已失去专利保护，全球有上百家公司在生产氯氮平原料药和制剂，所以全球实际氯氮平年销售额应该在5亿美元左右。虽然氯氮平在美国和欧洲精神病用药市场上目前仅占4%的份额，但在广大的第三世界国家，氯氮平仍为医院的“当家品种”。其原因很简单：氯氮平的价格仅为利培酮、奥氮平的1/4~1/5，故而成为众多低收入病人的首选药物。

随着世界各国工业化进程的加速、社会竞争日趋激烈、职场压力加大等因素，全球精神病发病率也在快速上升，我国自然也不例外。据我国卫生部的统计资料，1978年，全国精神病发病率仅为7.5%，而2004年已急剧上升到12%，大城市居民的精神病发病率还要高一些。故精神病用药已上升为我国市场上一大类品种。如2005年国内各大医院精神病药物销售排行榜上，氯氮平被排在奥氮平、利培酮、恩瑞康（喹硫平）之后，居第4位。但在广大乡村医院和个体诊所，氯氮平仍为首选精神病治疗药，这与其价格低廉、疗效确切有关。可以预测，在我国这样一个人口众多、多数人并不富裕的国家，氯氮平在近期内仍将是治疗精神病的主要品种，其他新药难以取代它的位置。

国内生产集中度较高

由于氯氮平的市场前景看好，国外一些医药研发机构均在积极开发氯氮平的新剂型。据国外媒体报道，美国一家公司去年推出了一种氯氮平口腔速崩片（商品名Fazoclo），取一片Fazoclo置于舌尖上，可在30秒钟内自动崩解成无数颗药物微粒（直径仅十几微米），通过口腔粘膜吸收直接进入血液循环，从而避免了对肝脏的“首过效应”。国外有人预测，氯氮平新制剂Fazoclo今后几年的销售额可达1亿~2亿美元/年。除口崩片外，氯氮平长效控释片、透皮贴膜剂和纳米颗粒剂等新型制剂也已处在临床试验阶段。这些新制剂一旦上市，必将大大推动国际市场上氯氮平原料药的需求增长。这对我国氯氮平生产企业来说也是一大利好消息。

我国从20世纪80年代开始试产氯氮平，经20多年的长足发展，现已成为世界主要氯氮平原料药生产国与出口国。目前，国内氯氮平产量较大的企业有广东惠州东江药业等6家（参见表2），这6家企业的氯氮平产量合计约占国内氯氮平总产量的80%以上，其他十几家小企业的氯氮平产量合计仅占国内总产量的2成左右。过去几年来，国内氯氮平产量呈持续上升之势。如1999年，全国氯氮平总产量仅有22.77吨，2003年已增至35吨，2005年，国内氯氮平总产量估计有50~60吨。增长的主要原因是该产品出口量增加。由于国内外的医生均已认识到，在形形色色的精神病药物中，氯氮平的性价比最高，且可以用于治疗其他药物无效的精神病人，氯氮平这一老药的作用再度引起了医学界的重视。

新适应症和新给药途径将重振老药雄风

近几年来，国外医药研究人员又陆续发现了氯氮平另外一些令人感兴趣的新用途，其中包括：氯氮平可用于防止精神病人的自杀行为或倾向；小剂量氯氮平可用于治疗帕金森氏症病人因长期服用多巴胺制剂后引起的“迟发性运动障碍”；不少欧洲医生曾试用小剂量（25~50mg）氯氮平为病人戒酒，据说效果还不错。但除前面两项已被一些国家的卫生主管部门批准用于临床外，后面一项用途尚未得到正式批准（但事实上已有医生在用）。从药理角度分析，小剂量氯氮平对人体是安全的，因为从前曾有报道说，一些精神疾病中心曾给病人服用过最多为300mg/日的氯氮平制剂，亦未见任何副作用。因此，为满足市场上对小剂量氯氮平的需求，一些西方制药厂除生产原有的50mg、700mg两种规格的氯氮平片剂外，最近又开发出12.5mg和25mg片剂。

至于本文开头提到的“氯氮平可致粒细胞减少症（白血病）”的副作用问题，国外也已找到解决方案。美国权威的《新英格兰医学杂志》2005年报道：虽然确有1%~2%的精神病人在服用氯氮平后会诱发粒细胞减少症，但只要事先做一个基因测试，即可确定病人的免疫系统是否对该药敏感，凡敏感者可改服其他药物，而绝大多数（98%~99%）精神病人可放心使用氯氮平，从而免去频繁做血液检查之苦。在美国，做一次基因测试仅需几十美元，病人均能承受。美国医生发明的“基因测试法”剔除了对氯氮平过度敏感者，这一新方法为日后氯氮平的大规模推广使用铺平了道路。

综上所述，随着氯氮平给药途径的不断改进，氯氮平这个疗效确切、价格低廉的精神病老药有望重振雄风，重新夺回其在上个世纪90年代失去的市场份额，前景十分光明。

澳大利亚药物不良反应公报今年第3期报告称，一些心脏疾病可能与服用氯氮平相关，其中最严重的是心肌炎和心肌病。氯氮平于1993年始在澳大利亚上市，它是有效治疗顽固性精神分裂症的抗精神病药物。

在1993年到2003年期间，澳大利亚药物不良反应委员会（ADRAC）收到了2782例与使用氯氮平相关的可疑不良反应报告，包括90例心肌病和57例神经阻滞剂恶性综合征（NMS）。有12例致的报告，约占10%，然而报告中有38%病人的转归不明或尚未恢复。最常见的不良反应为中性粒细胞减少症（457例）、发热（276例）和心动过速（259例）。

近期有一篇文章回顾了1993年到2003年间116例可疑与服用氯氮平有关的心肌炎病例，在116例中，78%为男性，中位年龄30岁（16~61岁）。

氯氮平相关的心肌炎通常发生在治疗早期，经常在用药最初28天内（平均17天）。最初并无特异性症状，如心动过速、发热以及流感样的症状。这些初始症状在相当大的程度上掩盖其他心脏与非心脏的问题，包括NMS。

医师应清楚在患者开始服用氯氮平后早期可能发生潜在致性心肌炎。病人如有顽固性心动过速、心律失常、气短及心衰征象，或者无诱因的疲劳、胸痛或者发热等，应当尽快评估是否存在心肌炎。在评估时应考虑暂停服用氯氮平。一旦确诊心肌炎，应停用氯氮平。

氯氮平是抗精神病药.

其不良反应为:

1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。

2、常见食欲增加和体重增加。

3、可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。

4、也可引起血糖增高。

5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。

注意事项 1、 出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。 2、 中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。 3、 治疗头3个月内应坚持每1-2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。 4、 定期检查肝功能与心电图。 5、 定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。 6、 用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。 7、 用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。

孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

儿童用药 12岁以下儿童不宜使用。

老年患者用药 慎用或使用低剂量。

药物过量 中毒症状： 最常见的症状和包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多等，也有发生癫痫的报道。处理： 建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法

氯氮平是抗精神病药.

其不良反应为:

1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。

2、常见食欲增加和体重增加。

3、可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。

4、也可引起血糖增高。

5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。

适应症: 本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。

用法用量 口服 从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200~400mg，高量可达一日600mg。维持量为一日 100~200mg。

禁忌症 严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。

注意事项 1、 出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。 2、 中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。 3、 治疗头3个月内应坚持每1-2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。 4、 定期检查肝功能与心电图。 5、 定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。 6、 用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。 7、 用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。

孕妇及哺乳期妇女用药 孕妇禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

儿童用药 12岁以下儿童不宜使用。

老年患者用药 慎用或使用低剂量。

药物相互作用 1、本品与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用。 2、本品与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。 3、本品与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。 4、本品与地高辛、肝素、苯妥英、华法令合用，可加重骨髓抑制作用。 5、本品与碳酸锂合用，有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。 6、本品与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。 7、本品与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。

药物过量 中毒症状： 最常见的症状和包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多等，也有发生癫痫的报道。处理： 建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法。

5.1 引言

溶剂的类别：

a.?质子性溶剂，或氢键供体类溶剂（路易斯酸），例如，水、乙醇、乙酸和氨；

b.?氢键受体类溶剂（路易斯碱），例如，水、三乙胺、乙酸乙酯、丙酮和DMF；

c.?极性非质子溶剂，或称为“非羟基溶剂”，例如，DMSO、DMF和二甲基乙酰胺DMAc；

d.?氯代烷烃类溶剂，例如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；

e.?氟碳类溶剂，例如，六氟异丙醇；

f.?烃类溶剂，例如，己烷、异辛烷和甲苯；

g.?离子液体；

h.?超临界气体，例如，超临界二氧化碳。

溶质被溶剂所包围的过程叫做溶剂化，水的溶剂化则被称为水合。溶剂化值指的是包围一个离子的溶剂分子数。一般来说，溶剂化程度随着电荷数的增加和离子半径的减小而增大。一个物种的反应活性随着溶剂化程度减小而提高，因为溶剂化的分子屏蔽了反应物，分散了电荷。某分子的其中一个部位可能更易于被另一种溶剂所溶剂化。比如，偶极性的非质子溶剂，例如DMSO，溶剂化阳离子，从而使另一部分的阴离子更容易反应。冠醚，常用作相转移催化剂（PTC），也类似地和阳离子形成配合物而使阴离子部位更具有活性。在溶剂混合物中两种溶剂可溶剂化分子的不同部分，使得组成混合溶剂后溶解性能比各自任何一种单一溶剂好。有个明显的例子，氢氧化钠的溶剂化程度的降低是如何影响其反应活性的：固体氢氧化钠（三分子水合物）的碱性比15%氢氧化钠（11分子水合物）碱性增强50000倍。（PTC据说能产生“裸露的阴离子”，但是少量的水是必须的，特别是对于固-液相转移反应。在研发相转移催化过程中，水分的含量是一个关键的参数。）溶剂化是选择溶剂要考虑的众多重要因素之一。

谨慎选择溶剂的重要性：

a. 给设备和操作人员提供安全、无害的大规模生产条件；

b. 溶剂的理化性质，如极性、沸点、水混溶性，影响反应的速率、两相的分离、结晶的效果及通过共沸或干燥固体除去挥发性组分；

c. 其他理化性质，如混合物的黏度影响传质和传热、副产物的形成和物理运输；

d. 回收和套用溶剂的难易程度，极大地影响产品成本（CoG）。

最好的溶剂应该能使产物从反应中直接结晶析出来。

为快速工艺放大选择溶剂的最关键原则是均相反应通常比非均相反应快得多，也容易放大。如果必须是非均相的条件，必须选择溶剂和反应条件使反应混合物是液态而易混匀的。（对于传统的氢化反应，由于是液-固-气分散体系，有效的搅拌是相当重要的。）许多情况下，产物的分离能驱动反应持续进行。最好是能结晶而不是形成沉淀或油状物，这种情况下会卷入原料。

对于有些反应过程，非均相的条件是有利的。非均相的条件可以加速反应或者减少产物在反应条件下的降解。

相转移催化剂通常用在两种不混溶的溶剂中，反应发生在有机相或界面。有时固-液相转移催化反应也用到碱类，诸如碳酸钾悬浮在反应体系中。

在某些已开发的非均相的反应中原料会随着反应的进行而溶解。某些反应全程都是悬浊液。选择对组分有一定溶解性的溶剂可提高反应效率，如往水相中的反应添加乙醇或者DMSO。某些反应，非均相的条件也可能增加副反应。

酰胺的大规模制备通常用到Schotten-Baumann反应，具体来说，将胺与酰氯或酸酐缩合，再用碱溶液中和生成的酸。如果不加碱，等摩尔量的胺和酰氯反应的理论收率只有50%。如果不加有机溶剂，产物酰胺会析出来并且夹杂原料，所以一般都用有机溶剂。用与水不混溶的有机溶剂可以减少易水解的试剂和产物的降解。

二氯甲烷中制备酰氯，需要更加仔细的操作（Vilsmeier试剂能溶于二氯甲烷，但反应放热厉害，且产物容易消旋）。DMF不适合制备酰氯，DMF和氯化试剂能形成二甲氨基甲酰氯（DMCC），在μg/m平就有动物致癌性

在pH 8以上进行Schotten-Baumann偶联反应，酰氯容易水解，并可见吖内酯的形成及消旋；而pH＜7时，由于胺被质子化了，偶联反应进行得很慢。反应最好的条件是用缓冲剂调pH到8，加酰氯的同时滴加1 M氢氧化钠以维持pH在7~8之间。

一些学术研究使用的溶剂在工业生产中也许并不受欢迎。

具有较低闪点（在该温度下，蒸气能够被引燃）的溶剂会因安全问题而避免使用。易燃溶剂及溶在这些溶剂里面的试剂，如甲基锂的溶液，会被限制在地面运输。

极性是溶剂的一个关键参数。介电常数能衡量溶剂传导电荷的能力。Gutmann供体数从本质上衡量溶剂分子的路易斯碱的碱性。Hansen溶解度参数考虑了范德华力、偶极作用和氢键，Hildebrand参数则发展了它。Reichardt的π-π*吸收位置漂移的溶剂化显色。

强极性溶剂能稳定极性染料基态的能量，导致更大的π-π*越前。在溶剂中的染料颜色能指示溶解它的单一溶剂或混合溶剂的极性。

选择溶剂的时候，溶剂的沸点很重要。高沸点的溶剂，例如二甲苯，因为将溶剂残留去除到可接受的水平存在潜在的困难，所以很少选择它来分离原料药。高沸点、水溶性溶剂更容易通过萃取除去。

产物富集萃取时，乙酸乙酯被认为是一种比乙酸异丙酯更具反应活性的溶剂。实验室存在的乙酸乙酯含有过氧化物，可以氧化亚砜、胺类和酮类，后者可以得到Beayer-Villiger氧化产物酮在过氧化物(如过氧化氢、过氧化羧酸等)氧化下得到相应的酯的化学反应。醛可以进行同样的反应，氧化的产物是相应的羧酸；氧化剂最有可能是过氧乙酸，由乙酸乙酯水解得到的乙醇和空气生成。

乙酸异丙酯比乙酸乙酯更稳定，可与氢氧化钠水溶液共同作用将盐酸盐游离出来。当用乙酸乙酯和2M氢氧化钠处理时，使用碳酸氢钠水溶液就不会发生上述情况。制备硫酸盐时，要将乙酸乙酯改成乙酸异丙酯，因为后者在酸性条件下更难水解。用乙酸乙酯萃取伯胺，形成了一种乙酰胺，产物能萃取到二氯甲烷中。（后面一种情况，反应产物是一种甲氧基乙酰胺，在Sukuzi偶联的碱性条件下，甲氧基乙酰胺会发生部分水解。通过重结晶除去乙酰胺杂质很难。）氨、正丁胺和乙酸乙酯发生乙酰化的速度快于乙酸异丙酯，而萃取时水的存在能加速胺类的乙酰化。一般来说，用乙酸异丙酯萃取比用乙酸乙酯得到的杂质少。

NMP被认为环境友好，但因生殖毒性被重新划入二类溶剂。

2-甲基四氢呋喃在有机金属反应中很有用。购买的2-甲基四氢呋喃含有高达400 μg/mL的BHT作为稳定剂添加的，另外一种则不含添加剂；2-甲基四氢呋喃暴露在空气中生成过氧化合物的速度比四氢呋喃稍快。2-甲基四氢呋喃和HCl反应比四氢呋喃慢。3M的甲基锂溶液，溶剂可以是2-甲基四氢呋喃，也可以是二乙氧基甲烷（DEM）。

甲基乙基酮（MEK）会形成活性过氧化物，引发聚合和其他反应。在氧气存在下，MEK可用于氧化Co(II)到Co(III)，是一种很有用的氧化剂。尽管MEK有合适的沸点，能与水形成共沸，也要考虑到它生成过氧化物的能力。

甲基异丁基酮（MIBK）对底层大气中臭氧的形成来说是一种高容量的溶剂，被认为生成大气臭氧的能力比乙酸异丙酯强，因此要避免使用MIBK。

5.2 使用共沸物时选择的溶剂

共沸物是恒定沸点的混合物，有着固定的摩尔组成。共沸物由两种、三种或者更多组分组成，可以是均相或非均相的。重要的共沸物是沸点降低的共沸物，即混合物的沸点比任意组分的沸点都要低。（熟悉的共沸物中，浓盐酸是个例外，形成沸点升高的共沸物。）所有非均相的共沸物的沸点都降低。不同的液体如果沸点接近就可以形成共沸物。许多有机溶剂可以与水形成共沸物，可利用这一性质除水。

共沸物的主要价值在于能有效去除反应混合物中易挥发的组分。共沸除去易挥发组分可以促进反应进行。共沸物有益于分离后处理。六甲基二硅烷（酸催化脱三甲基硅烷保护基的副产物）能和醚类、醇类、乙腈及三甲基硅醇形成共沸物。即使共沸物不能完全除去杂质组分，也能降低沸点。共沸物如果能够回收套用，也是较为经济的溶剂。

当一对共沸物的组成接近1:1时，从其中一种溶剂中分离出另一种溶剂更容易。

通常减压蒸馏时会进一步减少馏出物中较少组分的比例，如乙酸乙酯-水共沸物减压蒸馏过程，这也被称为“破坏型共沸物”。在异丙醇-水共沸物中，没有发现该现象。

5.3 选择溶剂以增加反应速率，减少杂质生成

一般来说，增加溶剂极性的效果取决于原料或中间体中是否有高浓度电荷（电荷/体积）。（有时描述为电荷局部定域较大，而电荷局部定域较小有时称为电荷分散。）极性溶剂优先溶解离子或电荷浓度高的中间体。如果中间体中电荷浓度比原料高，极性溶剂能够稳定中间体和促进其生成，因而加快反应速率。如果中间体的电荷比原料的电荷分散，极性溶剂会稳定原料，降低反应速率。自由基诱导的反应受溶剂极性的影响很小。定量的电荷局部定域/离域模型没有考虑溶剂的其他影响，例如氢键、螯合作用、温度以及反应的浓度。有时，改变溶剂也可改变反应机理。

5.4 溶剂中的杂质和反应溶剂

分子筛是最普遍有效的除水处理方法。规模化生产中，溶剂和设备一般是共沸除水，或填充过量的吸水试剂。

过氧化物可在实验室和放大常见的溶剂中生成，如异丙醇和乙酸乙酯。溶剂暴露在空气和光线中会产生氢过氧化物和其他过氧化物。一般来说，含有氢原子的化合物在自由基反应中易生成过氧化合物，例如叔碳、苄基型碳、烯丙基型碳、醚氧的α-碳、醛和醇。生成过氧化物后，问题就来了。例如过氧化异丙醚会在溶剂瓶口附近析出，或浓缩溶剂时过氧化物会富集。

检查溶剂中过氧化合物的简便检测方法：用水润湿过氧化检测试纸，然后滴一滴溶剂。碘量法滴定是一种定量的方法。BHT（大约250 μg/mL）通常添加到市售的四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中作为安全措施。放大时，浓缩四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃会添加BHT作为安全措施。蒸出溶剂时，可能会使作为稳定剂的BHT富集，干扰HPLC和其他分析。BHT经氧化可生成**的二聚物。

过氧化物除了可能引发安全问题，还能影响反应进程。

放大时还要注意静电的蓄积，带电荷的烃类溶剂通常是很麻烦的。非金属添加剂，例如Statsafe，已经被开发用来减少溶剂的导电性，减少静电释放的风险。一般来说，烃类静电释放的风险比较大，例如庚烷。使用多聚物和胺类的混合物作为添加剂的溶剂生产原料药，添加剂可能会被认为是原料药中的杂质。当加入少量极性溶剂时，例如异丙醇，能减少静电释放的风险。

二氯甲烷的反应活性通常会被忽略。桥头胺类，例如士的宁、奎宁及三乙烯二胺，尤其易与二氯甲烷发生反应，其次是甲基叔胺和仲胺。脯氨酸和二氯甲烷可以制备缩醛胺。由于氯的第二次取代比第一次快得多，吡啶很快形成缩醛胺。类似地，吡啶和二氯甲烷反应形成二吡啶盐，第二次取代比第一次快得多。4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应速度是吡啶的7倍。1-羟基苯并三唑（HOBt）是多肽偶联时常用的一种催化剂，能和二氯甲烷反应。硫醇和二氯甲烷反应的活性在相转移催化反应中被忽略。格氏试剂在无水氯化铁和其他离子盐的存在下，能与二氯甲烷发生反应。镍-甜菜碱复合物和二氯甲烷发生二次反应生成手性4-氨基谷氨酸。二氯甲烷甚至能与奥氮平、氯氮平和氧氟沙星反应，他们都有一个N-甲基哌嗪基团。也许二氯甲烷是许多化合物中都包含对称亚甲基二胺的源头。应该充分考虑二氯甲烷与亲核试剂的反应活性。低沸点的二氯甲烷易挥发，不易储存，在使用过程中难以达到挥发性有机化合物排放标准，使其在生产中没有吸引力。

不要长时间储存胺类的二氯甲烷萃取液。亲核性的胺，尤其是奎宁，易和二氯甲烷反应。

四氢呋喃在酸性条件下会反应，生成开环和多聚的副产物。实验室中用甲磺酸代替硫酸就不会生成该副产物，但20?kg规模时，发现有开环副产物。在这个条件下，二甲氧基乙烷优于四氢呋喃。四氢呋喃能和酰氯、酰溴反应。四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃在酸性水溶液下水解速率很慢，可作萃取相。四氢呋喃和二甲氧基乙烷在氯气存在下会聚合放热。反应中使用2 M硼烷-四氢呋喃复合物发生过工业事故。10~50 ℃下，溶于四氢呋喃的硼烷-四氢呋喃复合物产生氢气和硼酸三丁酯，50℃以上降解生成乙硼烷。该试剂推荐在0~5 ℃下储存，在低于35 ℃下反应。

DMF可被酸或碱催化，歧化生成一氧化碳和二甲胺。N-甲基吡咯烷酮和NaH在热力学上是不稳定的。二乙氧基甲烷（DEM）在pH 2时会水解，推荐的反应条件中pH不应低于4.甲基叔丁基醚（MTBE）可在酸催化下加入叔丁醇和异丙烯生成，看起来在酸性条件下足够稳定，可以用于后处理萃取，但40 ℃下能和浓盐酸反应，更高温度下能和硫酸反应。MTBE与亚硫酰胺和溴反应放热。回流MTBE-乙醇制备某乙酯的甲磺酸盐时，叔丁酯从MTBE和乙酯的反应中沉淀出来。若之前的萃取液残留MTBE，酯类的氨甲基化就很慢；副产物是异戊烯胺，由MTBE分解产物产生。硫酸介导的腈水合时，产物常常磺化。加入甲苯利于搅拌，则伯酰胺产率高；该反应条件下部分甲苯会磺化，表现为一种代替牺牲的溶剂。在仲胺存在下，使用甲基异丁基酮（MIBK）保护伯胺。

在无水的酸性条件下使用四氢呋喃时，要考虑开环形成的副产物，生产胺盐最好用其他溶剂。

5.5 水作为溶剂

水中氢甲酰化（加氧合成过程）：产物从水相中分离，只需将反应器再充满气体原料。溶于磺酸盐配体的铑催化剂被束缚在水相中，损失的那部分催化剂只有十亿分之一的范围。两相工艺使金属试剂在水相中溶解度很高。基于联苯二酚和邻二氮杂菲的磺化配体也被用于水相偶联反应。

水加速反应

在水面上的Diels-Alder反应及芳香Claisen重排相对于无溶剂反应稍有加速，比使用其他溶剂时快。加速的原因可能是因为氢键，增加了极性、疏水作用和其他性质。非均相条件下，反应自始至终是悬浊液，放大时需要额外小心。预期困难时原料、产物和杂质混在一起，如果放大转化需要加大搅拌，那么得到的是小颗粒，使得过滤和分离更加困难。水作溶剂的条件下，Click反应，水中非酸性条件下生成四氮唑。水可加速Baylis-Hillman反应，加倍4,6-二烯酮的消除。加入少量乙醇或者DMSO可加速水中的反应，这可能是由于它们起到了与表面活性剂类似的作用。

往水中加入各种表面活性剂，可形成微乳液或胶束以促进反应。羟醛反应的表面活性剂，三甲基硅基可作为保护基防止水解。水中的Sukuzi偶联用到聚乙二醇：聚乙二醇可作为表面活性剂或相转移催化剂溶解金属活性组分。表面活性剂可应用于温和的烯烃复分解反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应以及胺化反应。

该物质一般认为是安全的（GRAS），无毒，无需处理原料药中残留的相转移催化剂。水中用相转移催化剂催化反应后，产物可萃取到有机相，含相转移催化剂的水相可在下次反应时套用。

水最佳的应用之一是催化极性物质的反应而无需保护基。酶通常能耐受分子中的各种官能团，许多酶能发挥最好活性的前提是介质中至少部分含有水。

水既不是万能的，也不是完美的理想溶剂，即使不需要后处理且廉价。负责任地处理水蒸气和回收套用的费用很大。这些后处理包括反萃挥发性溶剂、活性炭吸附及生物除污，然后再排向城市用水处理装置。此外，如果同时使用有机溶剂后处理，会丧失水中操作的优势。

5.6 溶剂的替代

被认为是廉价“绿色”溶剂

2-甲基四氢呋喃：有机金属试剂的反应、萃取及相转移催化反应

二乙氧基甲烷（DEM）

1,3-丙二醇

1,2-丙二醇：可代替2-甲氧基乙醇，食品级的已用于原料药到药物成品。

甘油：氮杂-Michael反应，作为转移氢化的溶剂和试剂，也可作为还原羰基的溶剂。

当亲脂性的产物单独形成一相时，甘油和丙二醇则显示出其优点。

当反应需要高沸点溶剂时，从产物中分离溶剂就变成一个问题。DW-therm是沸点240℃的三乙氧基硅烷的混合物，用于热环化，该溶剂可蒸馏回收；其他高沸点溶剂（DMSO、1,3,5-三异丙基苯、矿物油及四甲基亚乙基砜）效果不能满意。高沸点、水溶性溶剂便于萃取到水中除去。丙二醇被认为是合理的溶剂，ICH没有对它设置限制。聚乙二醇低毒，可作为轻度泻药，环氧乙烷的小分子衍生物，例如1,4-二氧六环，已知是有毒的。乙二醇和它的代谢产物羟基乙酸和草酸对中枢神经系统、心脏及肾脏有毒性。

二甘醇和丙二醇物理性质相似，二甘醇毒性更大。甲氧基乙醇（或称乙二醇单甲基醚）被禁止或限制使用。[甲氧基乙酸是甲氧基乙醇毒性最大的代谢物。最广泛用来代替甲氧基乙醇的溶剂是1-甲氧基-2-丙醇（PGME）及1-丁氧基-2-乙醇（EGBE）。]

EPA要求生产、进口货使用14种聚乙烯醚类用于“重要的新应用”必须提前90天通知EPA。聚乙烯醚类的清单包括乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲基醚、三甘醇二甲醚及四乙醇二甲醚（都是二甲基醚），避免使用乙二醇衍生物作为溶剂生产原料药的倒数第二步中间体是明智的。

安全性：二乙二醇二甲醚加热时能和金属钠或金属铝剧烈反应。NaOH介导的二甘醇在200℃下降解酿成过工业事故，估计1,2-二醇的脱水是放热的。源于乙二醇和丙三醇溶剂中的高温反应，应该在反应前先做个实验室危害评估。

碳氟化合物在水中和常规有机溶剂中溶解性都不好，这一性质使其在分离和合成中得到应用。氟化的反向硅胶色谱可以用来纯化氟化原料药。全氟类烃类价格高于传统溶剂，氟化溶剂在合成领域尚未大规模应用。三氟甲苯可以用来替代二氯甲烷，它会和强还原剂发生反应，很少应用于大规模反应。

离子液体因为其沸点较高，能够很好地减少挥发造成的损失，被认为是一种“绿色”溶剂。在合成原料药的最终步骤前好几步的地方使用这些化合物，或许可以避免毒理方面的担忧。

超临界二氧化碳（scCO2）溶解性与正己烷相似。氢气在scCO2中的溶解性要比在传统溶剂中好很多，此外还证实了用于多相催化剂催化的连续非对称氢化的可能性。原料药中痕量的钌可以用scCO2除去，残留的钌会被吸附在反应釜的壁上。scCO2色谱无论是用在分析分离还是制备分离中，都是非常快速和有效的。将晶体暴露在二氧化碳中，会导致晶型转变。限制scCO2应用的主要原因是用于控制压缩和释放二氧化碳的设备的耗费。

5.7? 无溶剂反应

在无溶剂反应中，稍过量的液体反应物作溶剂，而产物往往是非晶态的。由于反应过程中不加溶剂，反应的总量很大，这种反应在淬灭的时候，容易产生高温。通过无溶剂反应来优化设计反应时非常有效的，特别是试图提升反应速率，而其他方法效果都不好时。

5.8? 总结与展望

溶剂的选择需要综合考虑各种因素，而首要的一点是保证安全。在实验条件下，各组分的理化性质可能比溶剂的极性对反应的影响驱动力更大。当一个溶剂可以与一个比较难以除去的杂质共沸时，可用此溶剂除去这种难除的杂质。一般情况下，需要经过很多筛选实验才能决定哪个溶剂才是某种生产过程中最理想的溶剂。