盐酸伊立替康会引起脱发吗-盐酸伊立替康的副作用持续几天

2024-11-11 18:50:10

推荐预防性给予患者止吐药。当患者出现胆碱能综合症时要考虑预防性或治疗性地给予阿托品治疗（参见注意事项）。联合用药剂量方案盐酸伊立替康与5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亚叶酸钙）联用[u]两周用药方案[/u]盐酸伊立替康180mg/m2 静脉滴注30~90 分钟，第1 天； LV 400mg/m[sup]2[/sup] 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，之后再立即给予5-FU，第1 天和第2 天； 5-FU400mg/m[sup]2[/sup] 静脉推注，然后600mg/m[sup]2 [/sup]持续静脉输注22 小时，第1 天和第2 天。每2 周重复。盐酸伊立替康180mg/m[sup]2[/sup] 静脉滴注30~90 分钟，第1 天； LV 400mg/m[sup]2[/sup] 应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1 天； 5-FU 400mg/m[sup]2[/sup] 静脉推注，第1 天，然后1,200mg/m[sup]2[/sup]/d×2 天持续静脉输注（总量2,400mg/m[sup]2[/sup], 输注46~48 小时）。每2 周重复。剂量调整每次治疗之前都要仔细地监测和评估患者出现的毒性反应，特别是在治疗的第一周期。盐酸伊立替康和5-FU 的剂量应该根据患者个体对治疗的耐受情况而进行调整。表1 为联合用药时推荐的剂量调整方案。所有的剂量调整都应该以先前出现的最严重的毒性反应为依据。患者只有在不使用止泻药的情况下至少24 小时内不再腹泻（恢复到治疗前的肠功能状态）才能开始下一疗程的治疗。当毒性作用恢复至NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5 x 10[sup]9[/sup]/L，血小板计数恢复至100 x 10[sup]9[/sup]/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始下一个新的治疗周期。治疗应被延迟1－2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。表1 盐酸伊立替康/5-FU/LV 联合治疗周期中和在下一疗程开始时盐酸伊立替康的推荐剂量调整方法毒性反应 NCI CTC分级[sup]a[/sup] 在治疗周期中下一疗程开始时[sup]b[/sup]没有毒性反应维持剂量水平维持剂量水平中性粒细胞减少 1 维持剂量水平维持剂量水平2 减少1个剂量水平维持剂量水平3 停药直到恢复至≤2级，然后减少1个剂量水平减少1个剂量水平4 停药直到恢复至≤2级，然后减少2个剂量水平减少2个剂量水平中性粒细胞减少性发热停药直到恢复，然后减少2个剂量水平其他血液系统毒性在某一治疗周期中和下一疗程开始时，根据白细胞减少和血小板减少进行的剂量调整也要基于NCI毒性评估标准，并且与上述中性粒细胞减少维持的剂量调整方案一致。腹泻1 延迟用药直至恢复至基线水平，然后给予相同的剂量维持剂量水平2 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少1个剂量水平维持剂量水平3 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少1个剂量水平减少1个剂量水平4 延迟用药直至恢复至基线水平，然后减少2个剂量水平减少2个剂量水平其他非血液系统毒性[sup]c[/sup]1 维持剂量水平维持剂量水平2 停药直到恢复至≤1级，然后减少1个剂量水平维持剂量水平3 停药直到恢复至≤2级，然后减少1个剂量水平减少1个剂量水平4 停药直到恢复至≤2级，然后减少2个剂量水平减少2个剂量水平a 基于NCI CTC (version 2.0)标准评估不良事件的严重性，参见相对于先前化疗周期中使用的起始剂量。c 对于粘膜炎/口腔炎只要减少5-FU剂量，不需减少盐酸伊立替康剂量。单药治疗剂量方案本品应该静脉给药，滴注时间大于90 分钟（参见输注液的准备），如表2 所推荐的每周或每3 周一次给药方案表2：本品单药方案及剂量调整每周方案a 6周一个疗程 125mg/m2静滴90分钟以上，第1,8,15,22天，然后休息2周第43天治疗重新开始起始剂量和调整c 起始剂量（mg/m2）剂量水平-1（mg/m2）剂量水平-2（mg/m2） 125 100 75每3周一次方案b 350mg/m2静滴90分钟以上，每3周一次起始剂量和调整c 起始剂量（mg/m2）剂量水平-1（mg/m2）剂量水平-2（mg/m2） 350 300 250a 随后的剂量可被调高至150mg/m2或减低至50mg/m2，根据患者个体耐受情况以25例50mg/m2的水平递减。b 随后的剂量可被调整至200mg/m2，根据患者个体耐受情况以50mg/m2的水平递减。c 参见表5.患者有以下任一情况者，可考虑盐酸伊立替康的起始剂量减少1 个剂量等级：年龄大于65 岁、曾接受盆腔/腹部放疗、体力状态2 分或胆红素水平中度升高（17 - 34 μmol/L)。有肝功能损害的患者（单药治疗）肝功能异常的患者，推荐以下起始剂量：表3: 有肝功能不全患者的起始剂量－单药方案方案血清总胆红素浓度血清ALT/AST浓度起始剂量，mg/m2单药每周方案 1.5-3.0×IULN ≤5.0×IULN 60 3.1-5.0×IULN ≤5.0×IULN 50 ＜1.5×IULN 5.1-20.0×IULN 60 1.5-5.0×IULN 5.1-20.0×IULN 40单药每3周一次 1.5-3.0×IULN -- 200方案＞3.0×IULN -- 不推荐aa 在胆红素]3.0 x IULN 的患者中，盐酸伊立替康每3 周一次给药方案的安全性和药代动力学尚不明确。而且该方案不推荐在这类患者中使用。[u]有肾功能损害的患者（单药治疗）[/u]目前没有对肾功能损害患者进行临床研究。因此要特别注意监测肾功能损害患者。不推荐透析患者使用本药物。老年用药在一些研究中每周输注盐酸伊立替康，其在≥65 岁的患者体内的终末半衰期是6.0 小时，而在﹤65 岁的患者体内为5.5 小时。在≥65 岁的患者中SN-38 的剂量－标准化AUC0-24 比﹤65 岁的患者高11％。没有关于老年患者每三周一次给药方案的药代动力学数据。基于这个给药方案的临床药物毒性经验，建议在≥65 岁的患者中使用较低的初始剂量（参考用法用量）。儿童用药儿童使用本品的安全性或有效性尚不确定。剂量调整要密切监测患者的毒性反应，应该根据患者个体对治疗的耐受情况来调整盐酸伊立替康的剂量。基于表2 和3 的推荐剂量，可根据表4 中所建议的调整方案对本品后续疗程的剂量进行调整。所有的剂量调整都应该基于先前出现的最严重毒性反应基础之上。只有当毒性反应恢复到NCI 1 级或更低，粒细胞计数恢复至≥1.5 x 10[sup]9[/sup]/L，血小板计数恢复至100 x 10[sup]9[/sup]/L 以及治疗相关腹泻完全解决之后才能开始新的一轮治疗。治疗应被延迟1－2 周以帮助相关的毒性反应的恢复。如果延迟2 周后患者仍不能恢复，应该考虑停止化疗。如果未发生不可耐受的毒性反应，那么只要患者能继续有临床获益，则应继续以后的盐酸伊立替康/5-FU/LV 方案治疗。表 4: 推荐单药方案的剂量调整毒性反应在某一治疗周期中下一疗程开始时NCIa分级每周一次每周一次每3周一次没有毒性反应维持剂量水平增加1个剂量水平，维持剂量水平最高达150mg/m2 中性粒细胞减少 1 维持剂量水平维持剂量水平维持剂量水平 2 减少1个剂量水平维持剂量水平维持剂量水平 3 停药直到恢复至≤2级，减少1个剂量水平减少1个剂量水平然后减少1个剂量水平 4 停药直到恢复至≤2级，减少2个剂量水平减少1个剂量水平然后减少2个剂量水平中性粒细胞减停药直到恢复，减少2个剂量水平减少1个剂量水平少性发热然后减少2个剂量水平其他血液系统在某一治疗周期中和下一疗程开始时，根据白细胞减少、血小板减少和贫血进行的毒性剂量调整也要基于NCI毒性评估标准，并且与上述中性粒细胞减少推荐的剂量调整方案一致。腹泻 1 维持剂量水平维持剂量水平维持剂量水平 2 减少1个剂量水平维持剂量水平维持剂量水平 3 停药直到恢复至≤2级，减少1个剂量水平减少1个剂量水平然后减少1个剂量水平 4 停药直到恢复至≤2级，减少2个剂量水平减少1个剂量水平然后减少2个剂量水平其它非血液系统毒性 1 维持剂量水平维持剂量水平维持剂量水平 2 减少1个剂量水平维持剂量水平维持剂量水平 3 停药直到恢复至≤2级，减少1个剂量水平减少1个剂量水平然后减少1个剂量水平 4 停药直到恢复至≤2级，减少2个剂量水平减少1个剂量水平然后减少1个剂量水平a基于NCI CTC(version2.0)标准评估不良事件的严重性，参见制备和用药注意事项如同其它有潜在毒性的抗肿瘤药物，在制备本品输注液时要小心操作。推荐使用手套。如果盐酸伊立替康溶液接触到皮肤，应立即用肥皂和清水彻底冲洗皮肤。如果本品接触到粘膜，则用清水彻底冲洗。制备输注液与其他注射用药一样，本品溶液的配制必须严格遵循无菌原则。盐酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必须丢弃。盐酸伊立替康注射液在输注之前必须用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释至终浓度为0.12 至2.8mg/ml 的输注液。其它药物不能加入输注液中。在输注之前检查输注液中是否有可见的颗粒物质和变色。在5°C 或30°C/相对湿度和避光条件下，盐酸伊立替康注射液稀释于输注液（0.9％氯化钠溶液和5％葡萄糖溶液）并贮藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化学和物理稳定性可保持28 天。如在光照条件下其化学和物理稳定性可保持3 天。然而为了减少微生物感染的风险，推荐在使用之前才准备输注液，而且输注液准备好后应尽快使用。如果未立即使用，输注液在2－8°C 条件下贮藏时间不应超过24 小时，或在室温条件下（25°C）贮藏时间不超过6 小时。不要冰冻盐酸伊立替康或其溶液混合物，因为这可能导致药物沉淀形成。

盐酸伊立替康注射液的药理毒理

慢性肠炎和/或肠梗阻；对盐酸伊立替康三水合物或本品中的赋型剂有严重过敏反应史；孕期和哺乳期；胆红素超过正常值上限3倍；严重骨髓功能衰竭；WHO一般状态评分] 2。本品禁用于对该药物或辅料过敏的患者。在临床研究中未发现盐酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被动皮内过敏反应实验中以及豚鼠的主动性全身过敏反应实验中都发现盐酸伊立替康有抗原性。在这些实验中，所有的动物都产生了针对盐酸伊立替康的抗体，部分豚鼠因为对盐酸伊立替康过敏而亡。本品禁用于准备怀孕的妇女（参考药理毒理，致癌性、致突变性和生育能力损害）。本品禁用于怀孕和哺乳期的妇女（参考孕妇及哺乳期妇女用药）。

注射用盐酸伊立替康的不良反应

药理作用：伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期。在体外实验中，并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白[sup]MDR[/sup]有效识别，且显示出对阿霉素和长春花碱耐药的细胞系仍有细胞毒作用。另外，在体内实验中，伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性（P03胰导管腺癌，MA-16/C乳腺癌，C38和C51结肠腺癌）并有抗人异种移植肿瘤的活性（Co-4结肠腺癌，MX-1乳腺癌，St-15和SC-6胃腺癌），伊立替康对表达P-糖蛋白[sup]MDR[/sup]的肿瘤（长春新碱和阿霉素耐药的P388白血病）也有抗瘤活性。本品除具有抗肿瘤活性外，最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶。临床资料：[u]单药治疗：[/u]在超过980例经含5-FU方案化疗失败的转移性大肠癌患者中进行了本品3周方案的II/III期临床试验。本品的疗效在其中765例患者中得到评估，这些病人在进入试验时病例记载经5-FU方案化疗后仍出现病变进展（见表1）。表1-本品单药治疗效果：用于在进入试验时病例记载经5-FU方案化疗后仍出现病变进展的患者 NA ：不适用* ：统计学上有显著性差异在II期临床试验中，有455例患者接受了3周给药方案，6个月的无进展生存率是30%，中位生存期为9个月。中位至进展时间为18周。另外，在304例患者接受的每周治疗计划的非对比性II期临床试验中，本品的给药剂量为125 mg/㎡，每次持续90分钟静脉滴注，连续给药4周之后休息2周。研究表明，中位至进展时间为17周，中位生存时间为10个月。在193例接受初始剂量为125 mg/㎡的每周给药方案患者中，观察到的安全性和3周给药方案的安全性相似。发生首次稀便的中位时间为第11天。[u]联合治疗：[/u]有385例既往未接受治疗的转移性大肠癌患者入组一项2周给药方案或1周给药方案的III期临床试验。在2周给药方案的第1天，本品的给药剂量为180 mg/㎡，每2周重复1次，在静脉滴注本品后，滴注亚叶酸（200 mg/㎡连续2小时静脉滴注）和5-氟尿嘧啶（先以剂量400 mg/㎡静脉推注，之后以剂量600 mg/m[sup]2[/sup]连续22小时静脉滴注）。第2天，以相同的剂量和方案给予亚叶酸和5-氟尿嘧啶。在1周给药方案中，本品的给药剂量为80 mg/㎡，随后滴注亚叶酸（500 mg/㎡连续2小时静脉滴注），然后滴注5-氟尿嘧啶（2300 mg/㎡连续24小时静脉滴注），重复6周。在以上描述的2种联合治疗方案的临床试验中，本品的疗效在198例患者中进行评价（见表2）表2-本品联合用药治疗效果： 5FU ：5-氟尿嘧啶FA ：亚叶酸NS ：不显著* ：以每治疗方案人群分析在1周给药方案中，本品与5FU/FA联合治疗时，严重腹泻的发生率为44.4%，而单独使用5FU/FA治疗时其发生率为25.6%。本品与5FU/FA联合治疗时，严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数[500/mm[sup]3[/sup]）的发生率为5.8%，而单独使用5FU/FA治疗时其发生率为2.4%。另外，本品联合治疗组的至一般状态明显恶化的中位时间比单独使用5FU/FA治疗组显著延长（P=0.046）。在此III期临床试验中，使用EORTC QLQ-C30调查表进行生命质量评估。在本品组最终衰退的时间显著延迟。在整体健康状态/生命质量进展方面，本品联合治疗组尽管不显著但有轻度改善，表明本品联合治疗有效且不影响生命质量。

伊立替康为什么不能口服?

1．胃肠道：迟发性腹泻：腹泻（用药24小时后发生）是本品的剂量限制性毒性反应，在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中20％发生严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注本品后第5天。有个别病例出现假膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。恶心与呕吐：使用止吐药后10％患者仍发生严重恶心及呕吐。其他胃肠反应：腹泻及／或呕吐伴随脱水症状已有报导。少于10％的患者发生与本品治疗有关的便秘。少见发生肠梗阻报道。其他轻微反应如：厌食、腹痛及粘膜炎。 2．血液学：中性粒细胞减少是剂量限制性毒性。78.7％的患者均出现过中性粒细胞减少症，严重者〔中性粒细胞计数＜500／mm[sup]3[/sup]) 占22.6％。在可评价的周期内，18％出现中性粒细胞计数＜1000／mm[sup]3[/sup]，其中7.6％中性粒细胞计数＜500／mm[sup]3[/sup]，中性粒细胞减少症是可逆的和非蓄积的，到最低点的中位时间为8天，通常在第22天完全恢复正常。6.2％的患者（按周期为1.7％）出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3％的患者（按周期为2.5％）出现感染；5.3％的患者（按周期为1.1％）出现严重中性粒细胞减少症引起的感染，2例亡。贫血的发生率为58.7％ (其中8％Hb＜8g/dl，0.9%Hb＜6.5g／dl）。7.4％的患者（按周期为1.8％）出现血小板减少症（＜100000／mm[sup]3[/sup]），（其中0.9％血小板＜50000／mm[sup]3[/sup]，按周期为0.2％）。几乎所有患者均在第22天恢复。在上市后使用中，曾报道1例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。 3．急性胆碱能综合征： 9％的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征。主要症状为：早发性腹泻及其他症状，如用药后第一个24小时内发生：腹痛、结膜炎、鼻炎、低血压、血管舒张、出汗、寒战、全身不适、头晕、视力障碍、瞳孔缩小、流泪、流涎增多，以上症状于阿托品治疗后消失。 4．其他作用：早期的反应如呼吸困难、肌肉收缩、痉挛及感觉异常等均有报道。少于10％的患者出现严重乏力，其与使用本品的确切关系尚未阐明。常见脱发，为可逆的。12％的患者在无感染或严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热。轻度皮肤反应，变态反应及注射部位的反应尽管不常见，但也有报道。 5．实验室检查：血清中短暂、轻至中度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高的发生率分别为9.2％、8.l％和 1.8％（指在无进展性肝转移的患者）。7.3％的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。