原料药重大变更-原料药重大变更流程

药品注册申请人可以提出特殊审批的情形有以下几种:

（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；

（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；

（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；

（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。

主治病证未在国家批准的中成药功能主治中收载的新药，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。

属于情形（一）、（二）项的，药品注册申请人可以在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在5个工作日内对其提交的申请资料予以确认。

符合（三）、（四）项规定的药物，申请人在其申报生产时方可提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批。

二、特殊审批“特”在哪里

（一）单独设立通道，优先审评、审批。为了避免特殊审批新药注册申请与其他类型的注册申请统一排序而导致延时，特殊审批管理规定将特殊审批设置为单独通道，优先保证特殊审批新药注册申请全过程的审评审批，并按《药品注册管理办法》规定的时限完成。

（二）建立适时介入、关键阶段沟通交流的机制。一是在一定条件下，申请人可在注册申请前就特殊审批的申请、重要的技术问题与药品审评中心进行沟通与交流，为其研究结果的判断提出参考；二是特殊审批新药注册申请在其技术审评、临床试验的过程中，均可与药审中心就相关技术问题进行多渠道、多形式的交流，为研究的推进和结果的评价提供帮助。

（三）设立多种途径进行补充资料。鉴于特殊审批新药注册申请研究与评价的探索过程，根据创新药物研发规律，在本管理规定中设立了多种便捷的途径，允许进入特殊审批的新药注册申请补充资料。

途径包括：一是召开与申请人和专家的审评会议时直接提交对会议所讨论问题的补充资料；二是申请人在其主动提出的沟通交流会之后，可对会议所讨论的问题提交补充资料；三是重大安全性问题及时提交补充资料；四是按照正常的注册程序，根据“补充资料通知”进行补充资料；五是允许服务于临床的变更（资料的补充服务于临床的变更），以提高注册效率；六是考虑到创新药注册申请物研究的实际，将其补充资料的时间由普通申请的4个月延长到8个月。

（四）明确与特别审批程序的衔接。当存在发生突发公共卫生事件的威胁时，以及突发公共卫生事件发生后，对突发公共卫生事件应急处理所需新药按照《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》办理。

（五）其他鼓励措施。在技术审评阶段药品审评中心将继续保留现已实施的调集审评资源、优先审评等相关措施。

法律依据:

《药品注册管理办法》　

第四十五条　药品注册核查，是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。

药品注册核查启动的原则、程序、时限和要求，由药品审评中心制定公布；药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，由药品核查中心制定公布。

第四十六条　药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。

药品审评中心决定启动药品注册研制现场核查的，通知药品核查中心在审评期间组织实施核查，同时告知申请人。药品核查中心应当在规定时限内完成现场核查，并将核查情况、核查结论等相关材料反馈药品审评中心进行综合审评。

医药企业的药品(包括原料药和成品药)DMF怎么写?格式是怎样的？请问谁能告诉我啊？先谢谢大家了！

法律分析：没收违法生产、进口、销售的药品和违法所得以及专门用于违法生产的原料、辅料、包装材料和生产设备，责令停产停业整顿，并处违法生产、进口、销售的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品批准证明文件直至吊销药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证。销售假药，足以严重危害人体健康的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处或者单处销售金额百分之五十以上二倍以下罚金；对人体健康造成严重危害的，处三年以上十年以下有期徒刑，并处销售金额百分之五十以上二倍以下罚金；致人亡或者对人体健康造成特别严重危害的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者刑，并处销售金额百分之五十以上二倍以下罚金或者没收财产。

法律依据：《中华人民共和国药品管理法》 第一百二十四条 违反本法规定，有下列行为之一的，没收违法生产、进口、销售的药品和违法所得以及专门用于违法生产的原料、辅料、包装材料和生产设备，责令停产停业整顿，并处违法生产、进口、销售的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品批准证明文件直至吊销药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之三十以上三倍以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留：（一）未取得药品批准证明文件生产、进口药品；（二）使用采取欺骗手段取得的药品批准证明文件生产、进口药品；（三）使用未经审评审批的原料药生产药品；（四）应当检验而未经检验即销售药品；（五）生产、销售药品监督管理部门禁止使用的药品；（六）编造生产、检验记录；（七）未经批准在药品生产过程中进行重大变更。销售前款第一项至第三项规定的药品，或者药品使用单位使用前款第一项至第五项规定的药品的，依照前款规定处罚；情节严重的，药品使用单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员有医疗卫生人员执业证书的，还应当吊销执业证书。

DMF是英文DRUG MASTER FILE的简称，译为"药品主文件，"它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。

根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF），一种是美国FDA所要求的。前一种要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；后一种DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容。

在欧共体，DMF是办理市场销售许可证的一部分。药品要在欧共体或销售国家药品管理局申报一套资料，办理市场销售许可证。当药品所用的活性成份（即原料药）的供应商改变时，同上办理。而DMF是申报资料的重要部分。不按要求提供DMF，就不能把所生产的产品销售到该国家。

在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA一定派员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国CGMP（现行GMP）要求进行。鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理，编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。

我公司自20世纪90年代初组织人员对主要出口原料药编写DMF，当时主要是按美国格式编写的。这些文件对当时我公司国际贸易的开展起了重要的作用，也使大家了解了DMF文件对原料药出口的重要性。随着国际贸易的深入和GMP的不断发展，对DMF的内容不断提出了新的要求。自1996年以后，陆续对老版本的DMF进行了改版。我公司大部分的原料药销往欧美两个市场，因此要准备两个版本的DMF文件。EDMF有固定的格式，但在内容的深度和广度上不同的客户会提出不同的要求，因此，一个产品可能会有一个以上的EDMF版本。美国DMF没有固定的格式，不同的咨询官会有不同的风格，而且，咨询官为保证能一次通过FDA的审查，都比较坚持自己固有的风格。若在编写DMF的过程中更换了咨询官，所有的资料可能会从头再来。例如：氢化可的松的美国版DMF，已经由第一个咨询官逐页审核，准备呈递DMF时，由于更换咨询官，我公司不得不将厚达2寸的DMF文件按第二位咨询官的要求改版。因此，DMF的编写不会因编好了一个版本就一劳永逸了，需要按客户的要求以及工艺和设施变更的情况不断地修改补充完善，重大的变更必须通知客户。美国FDA要求，即使没有变更，每年也需要递交一份没有改变的声明。DMF在修改较多时必须要换版。