原料药再注册-原料药注册申报需要的小试研发阶段资料

制剂部：主要进行药物剂型的开发，像什么片剂啊、颗粒剂、注射剂啊、缓控释制剂啊等。

合成部：主要是是原料药或中间体的合成，包括化学合成、生物合成等方法。化学合成包括有机合成和无机合成。生物合成包括全生物合成和部分生物及部分化学合成。

质量部：主要是主要是进行质量控制，像检查质量何不合格啊等等的。

中试车间：主要是药物从研发阶段，首先要经历小试，中试，大生产三个阶段。而中试车间就是从小试到中试，用于放大的车间。

核酸时代CDMO产业二次发育 - 行业观察

一、贷款api报备是什么

贷款api报备是一种申请表，这种申请表与合同相似，申请表的内容除了写个人信息之外，还明确了甲乙双方的利益、要求、目的、时间等等。一般情况下，贷款平台不会要求用户填写贷款api报备，因为该报备填写的内容十分细，比如姓名、年龄、身份证号、手机号、实名等等。如果有打电话要求贷款api报备需要警惕，可能是骗子利用此手段来获取信息。

二、金融里的api是什么

api

应用程序接口

api(applicationprogramminginterface,应用程序编程接口)是一些预先定义的函数，目的是提供应用程序与开发人员基于某软件或硬件的以访问一组例程的能力，而又无需访问源码，或理解内部工作机制的细节。api除了有应用“应用程序接口”的意思外，还特指api的说明文档，也称为帮助文档。另外，也是美国石油协会、空气污染指数、医药、空中位置指示器的英文简称。

三、贷款api报备是什么

贷款api报备是一种申请表，这种申请内容除了写个人信息之外，还明确了甲乙双方的利益、要求、目的、时间等等。

一般情况下，贷款平台不会要求用备填写的内容十分细，比如姓名、年龄、身份证号、手机号、实名等等。如果有打电话要求贷款api报备需要警惕，可能是骗子利用此手段来获取信息。

四、在制药行业中，小试什么意思？小试主要解决什？

1.规模不同2.原料来源不同3.搅拌方式不同4.热量的传递方式不同5.反应器的材质不同中试放大的目的中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。中试放大的重要性中试就是小型生产模拟试验。中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。中试放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化风险的有效措施。中试放大阶段的任务1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。2、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。3、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；进行物料衡算。4、设备材质和型号的选择。5、确定各步反应对传热和传质的要求。放热反应中的加料方式，加料速度对反应的影响。6、搅拌器型式和搅拌速度的考察。7、加热/冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)8、提出“三废”的处理方案；9、原材料，中间体的物理性质和化工常数的测定。10、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；11、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。12.消耗定额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定。13.提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。中试放大的任务小试工艺成熟后，必须完成工艺报告。中试不单是小试的简单的放大，中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同，小试时尽量摸拟中试的条件去做，另外，切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备，物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟踪，有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题，你怎么都凭空想象不出来的，所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节，尤其是异常情况不要放过，否则非常麻烦。修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关的工艺过程，严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。中试放大的方法1、经验放大：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。2、相似放大：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。3、数学模拟放大：是应用计算机技术的放大，它是今后发展的方向。进行中试要具备的条件1、小试收率稳定，产品质量可靠。各步反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）。2、对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、溶残）；小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；3、必要的材质腐蚀性试验已经完成；4、已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。5、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。中试要实现的目标1、通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。2、证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；3、产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受4、三废处理的方案及措施能为环保部门所接受；5、安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受；6、提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受设备的选择与工艺管理的改造1、根据小试的结果，在多功能、中试车间，对设备进行选择，首先应考虑设备容量是否适宜，设备材质、管路材质与工艺介质的适应性，是否耐腐蚀，加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。2、物料输送的方法（投料、出料、各步之间的流转），如何防止跑料、凝固和堵塞等。3、离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足。4、根据以上情况和其他工艺要求，对设备，管路进行适应性改造。5、反应有无气体生成？会否冲料？如有必要，应加气液分离器，安装回流管。6、真空度的要求？尾气及有毒气体的吸收？搅拌器形式和搅拌速度的考察在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质的问题表现不明显，但是在中试放大时，由于搅拌效率的影响，传热，传质的问题就突出地暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。搅拌器按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）反应条件的进一步研究试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求，为此，应就其中主要的影响因素，如加料速度，搅拌效果，反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素，进行深入研究，以便掌握其在中间装置中的变化规律。得到更适用的反应条件。制冷要求对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。带外循环冷却装置的反应釜工艺流程和操作方法的确定要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。从而最终确定生产工艺流程和操作方法。精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择和确定设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造过程的任何变化可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变化。晶型凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率，乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证，以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。结晶水和溶剂化物凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药，对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证，以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。该类原料药在小试验时应对干燥时所采用的工艺参数进行考察，并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。残留溶媒中试过程中由于中间体/产品的产量比小试有几十到上百倍的增加，因此对干燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设备内部的温度均匀性）进行考察是必要的。干燥温度与时间都可以对有关物质（热敏物质）和溶媒残留产生影响。中试的工艺验证：3～5批稳定性数据在中试已确定的设备、工艺过程及工艺参数下进行3～5批中试的稳定性试验，进一步验证该工艺在所选定设备条件下的可靠性和重现性。最终确定各步反应的工艺控制参数。证明该工艺在上述条件下可始终如一地生产出合乎质量标准和质量特性的产品。进行物理衡算当各步反应条件和操作方法确定后，就应该就收率，副产物、三废等方面进行物料衡算。对3～5批稳定性试验的数据，每批按每个单元反应或每个设备体系进行物料衡算，对物料衡算中出现的不平衡去向作出合理的说明反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能，提高效率，回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。物料衡算结果的正确与否将直接关系到整个工艺设计的可靠程度。甲苯磺化过程的物料平衡表物料衡算：原材料消耗定额-产品的原料单耗及成本对各步中间体/产品进行技术经济指标的计算和分析，按每步反应的收率及物料衡算表计算出每步反应的原材料消耗定额产品的原材料消耗定额（公斤/公斤）（理论量公斤/公斤）。按原材料消耗定额对中间体/产品工艺水平的高低、耗材的合理性及存在问题进行评估。每公斤产品的原料单耗及成本核算消耗等额，原材料成本，操作工时与生产周期等的确定在中试研究总结报告的基础上，可以进行基建设计，制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设计制造，按照施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助设备安装完毕。如试产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程、操作规程、清洁规程、工艺验证方案、清洁验证方案、批生产记录等文件交付生产。可控性的回顾对中试在各个阶段出现的中间体/产品的有关物质、含量、晶型、溶残等质量波动的情况进行分析和总结，列出每个单元反应或单元操作中影响质量状况的关键工艺参数。设定各单元反应/单元操作的质量控制点，并按中试的实际情况调整中间体/产品的质量控制方法/质量标准（草案）。投料前的准备：1、对设备（反应釜、真空设备、离心机等），尤其是新安装和技改过的设备或久置不用的设备要进行试压、试漏工作，要结合清洗工作进行联动试车，以确保投料后不用再动火，在无泄漏的前况下，进行设备管道保养。2、做好设备的清洗和清场工作，确保不让杂物带入反应体系，防止产生交叉污染和确保有序的工作。3、根据工艺要求和试验的需要核定投料系数，计算投料量做到原材料配套领用，质量合格，标志清楚，分类定置安放。4、计划和准备好中间体的盛放器具和堆放场所。5、生产条件的检查：蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通畅（可用手试一下阀门开启后的前后温差），阀门开关是否符合要求。6、物料是否均相，搅拌是否足以使他们混合均匀，固体是否沉积在底阀凹处，尤其固体催化剂或难溶原料的沉积，如何采取避免沉积的措施。各种仪表是否正常？估计整个过程（物料浅满发生变化和投料偏少时）温度计是否能插到物料里。7、写好操作规程和安全规程。8、对职工进行培训，工艺培训（尤其要讲清楚控制指标和要点，违犯操作规程的危害和管道走向，阀门的进出控制，落实超出控制指标和突发事件的应急措施）。进行安全培训和劳动保护培训。9、明确项目的责任人，组织好班次，骨干力量安排好跟班，明确职工与骨干与上级领导之间夜间沟通联络方法。10、做好应急措施预案和必要的准备工作。生产过程中的GMP要求：1、严格按照给定的工艺要求进行生产。2、按照给定的投料系数投料，投料量的计算需要他人复核。3、称料时需要复核原材料是否正确，称量后需他人复核，称量完成后应及时更改物料的状态标识，使其与实际相符、剩余物料放在指定地点。4、及时填写生产设备及现场的的状态标示。5、及时、完整、正确填写生产记录，特别是与小试现象不一致的地方，要做详细的记载6、做好安全防护工作，出现安全问题时，及时汇报，按照应急预防措施正确处理。7、出现与小试不一致的现象时，及时沟通，尽快拿出后续操作方案。8、生产过程中产生的“三废”按规定处理，不能任意排放。9、节约用水、用汽、用电、用冷冻?，生产操作完成后的设备及时关停。生产过程注意事项：1、严格按操作规程、安全规程操作，不能随意更改。如发现新问题需更改，必须有充分的小试作基础。2、严格控制反应条件如温度，PH值等，万一超标应及时进行处理（小试就应考虑到，小试应做过破坏性试验，找出处理办法）。3、注意中试，试生产温度计的传热敏感度与小试不一样，温度变化存在滞后性，应提前预计到这一点进行有关操作。4、真空系统出现漏气如何检查和应急处理，尤其在高温情况下，应及时采取应急措施。5、突发停电，停汽，停水，停冷冻盐水应立刻分别采取必要的应急措施（必要时配备和启用备用电源，N2保护等）。6、注意生产中的放大效应，一般应逐步放大，不能单考虑进度，否则“欲速而不达”，要循序渐进。7、由于不可预计因素和放大效应的存在，对单批投料量必须进行控制，实行分级审批制度。8、对反应过程中的现象进行认真的仔细的观察，及时记好记录，并及时分析出现的现象，要做好小试的先导或跟踪验证工作。各相关人员必须有高度的责任心，密切关注整个生产过程的情况，及时采取措施解决出现的问题。9、每一步骤的终点如何判断要有明确的指标和方法，每一步进行严格控制，可与反应中出现的现象综合起来判断。10、正确选择后处理方法。进行过滤、萃取、结晶和重结晶等单元操作，在选择萃取剂和溶剂时，正确运用“相似相溶”原则来考虑杂质、产物的溶解度。选择溶剂时一定要在考虑工艺的适用性的同时，要考虑经济性和可行性，如价格，毒性及是否可回收和易回收等。小试进行后处理时就应考虑到这几方面。中试生产完成后的工作：1、及时清场（生产文件回收，桌椅的清洁，各种可重复使用的生产工具的定置存放，生产垃圾的清理，生产现场的整理）。2、生产设备的清洁（连续生产时的清洁，换产品时的清洁，最好是按照清洁验证方案的清洁方式进行清洁）。3、剩余物料的退库。4、及时更换状态标示牌（设备状态、卫生状态）。5、产品入库或按规定放在指定地点。6、废溶液，回收溶剂存放在指定地点，废固体按规定进行处理。7、及时总结，找出小试和中试时的差异，结合检验结果，对中试做一个真实，客观的评价，并提出改进建议，为正式生产打下基础。8、根据中试结果，结合研发时的各种资料，编制（或修订）出符合生产要求的产品工艺规程、工艺验证方案。9、根据工艺规程，结合中试放大时的操作经验，编制（或修订）出在生产上切实可行的操作规程。10、根据工艺规程，操作规程及各种生产文件的要求，编制出符合填写要求的生产记录。11、结合小试和中放的结果，编制出符合要求的清洁规程和清洁记录。12、编制出有明确检验方法，且清洁方式是切实可行的清洁验证方案及验证报告。已有标准API中试放大应注意：1、反应设备改变对反应条件的影响：实验室一般用玻璃仪器（耐酸碱、耐骤冷骤热、热量传导容易）。中试以上规模一般用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢容器：需研究金属离子干扰；搪瓷反应器：应程序升温或降温，重新确定反应条件并研究对反应产物收率和纯度的影响。2、反应溶剂：中试尽量革除一类溶剂，用三类或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，研究溶剂改变对反应进程、速度和收率的影响。3、搅拌与传质：中试时反应物体积成百倍增加，重点研究搅拌速度和搅拌桨类型对反应进程和产品纯度的影响。4、热量传导：中试时反应容器增大，搅拌不均匀，不同位置热量不均衡，需提高供热/冷设备的功率和效率，严格检测不同位置的反应温度。另外规模不同甚至可能使热量需求的方向改变。5、原材料、试剂、溶剂的级别：小规模生产一般用分析纯或化学纯；规模化生产一般用工业级原材料。中试时需进行不同级别原材料的替代研究，有时还需重新成本核算。6、新生成杂质：中试时重点研究。若新杂质量较大，还需定性研究以分析产生原因，并进一步研究减少产生量，必要时制定注册标准加以控制，并考虑新杂质的安全性问题。7、有机溶剂残留量：实验室规模一般用红外干燥或真空干燥箱，很容易控制有机溶剂残留量；中试及生产规模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。8、晶型控制：中试和小试相比容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能不同，晶型也可能改变。口服固体制剂的API（尤其是难溶物）应考察中试和小试时的晶型是否一致。9、三废处理：中试以上规模生产时三废生成量成百倍千倍地增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理。10、申报时应提供中试以上规模样品的研究结果，但很多申报单位仅做实验室规模样品或将实验室规模成比例地简单放大，可能导致修改工艺和质量标准等补充申请。

化学药物从实验室开发到工业生产一般要经过哪些主要过程和阶段

? 原有的大型CDMO企业争相分拆业务，成立子公司，重点布局基因与细胞治疗以及核酸产品业务。资本也积极支持CDMO公司拓展新领域业务。

? 去年以来，多家与核酸技术相关的新锐CDMO公司诞生并获得融资机会。

? CDMO公司在不断优化CMC能力，以提高其自身在行业中的竞争力。

国内正掀起核酸药物研发热潮。据公开信息测算，国内核酸药物在研管线已过百项，产品涵盖类型广泛，包括小核酸药物、mRNA疫苗、CRISPER基因编辑、环状RNA 等，但多数产品尚处研发早期，获批开展临床研究品种仅10余个。

未来势必有更多项目向临床阶段推进，而CMC是过程中的一道重要关卡，它们将会如何迈过？

核酸CDMO蓬勃生长

解决CMC问题，通常有3条路径：自建生产基地、找大公司合作以及委托CDMO生产。3种方案国外均有核酸制药公司尝试：BioNtech寻找辉瑞合作；Moderna选择部分自主生产，亦与Lonza、Aldevron等CDMO开展合作；默克制药斥资7.8亿美元收购CDMO公司Exelead，加速mRNA赛道布局。

无论何种选择，其目的都在于跨越药物从研发到商业化的“亡之谷”，需要企业从提高科研成果转化成功率、增加赛道竞争优势以及加速产品工艺开发进程等多个角度进行权衡，找出其中的最优解。

而当下国内核酸药物研发者，以新近成立的小型生物技术公司为主，成熟制药企业此前在该领域绝大多数未有涉足。这种情况下，药物如何生产为更优解，答案或与国外有所不同。

回看 历史 ，10年前国内首次生物医药创业潮兴起，参与者也做过类似选择，彼时国内制药工业基础更加薄弱。最终少数企业实现自建生产基地，与此同时，一批CDMO公司迅速发展壮大，承担了大量创新产品的CMC开发及产品生产任务，国内MAH制度亦是在那时推出并逐渐落地执行。

这一阶段被认为是CDMO公司发展的春天。目前A股及港股上市的数家CDMO公司，如凯莱英、药明康德、康龙化成、金斯瑞以及博腾制药等，其国内业务多在过去10年高速增长，过程中这些头部公司也逐渐占据CDMO市场的主要份额。

而随着核酸药物研发风起云涌，最近CDMO市场格局又出现许多新变化。

首先，今年3月一家新的CDMO公司和元生物登陆科创板，其主营业务为基因及细胞治疗技术服务。该公司2013年成立，直至2019年经营均处于大幅亏损状态。而2020年风口一来，公司CDMO服务收入飞升，其业绩迅速扭亏为盈，2021年公司继续盈利，实现收入2.5亿元、净利润5000万元。

同时，原有的大型CDMO企业争相分拆业务，成立子公司，重点布局基因与细胞治疗以及核酸产品业务。如凯莱英分拆的凯莱英生物，金斯瑞新成立的子公司蓬勃生物以及博腾制药分拆的博腾生物等，均主要瞄准这一业务方向。

资本也积极支持CDMO公司拓展新领域业务。

此前，高瓴资本曾在二级市场减持凯莱英股票，但今年3月又宣布与其子公司牵手，增资凯莱英生物25亿；高瓴去年还以2.75亿美元的价格将金斯瑞蓬勃生物20.68%股权收入囊中；另外，博腾生物亦在去年完成4亿元人民币A轮融资，获得国投招商、高瓴创投等多家知名机构联合注资。

去年以来，还有多家与核酸技术相关的新锐CDMO公司诞生并获得融资机会。今年4月，楷拓生物宣布完成数千万美元A轮融资，这是该公司继2021年下半年完成天使轮融资后的又一轮新融资。楷拓生物2021年6月成立于苏州BioBAY，目标是提供以质粒和mRNA平台为主要优势的核酸技术全产业链CDMO服务。

另一家同样2021年刚成立的CDMO公司欧利生物，也于今年5月宣布完成数千万元Pre-A轮融资，该公司介绍中表示，将专注提供核酸药物的一站式CDMO服务。

从上述举动看，CDMO已嗅到核酸药物带来的新发展机会，准备大干一场。而研发企业也有意愿与CDMO开展合作，部分核酸药物领域的领先公司及关键产品，已在联手CDMO共同推进产品商业化进程。

瑞博生物是国内小核酸药物研发方面，获得临床研究批件最多的公司，且有产品进展到Ⅲ期临床阶段。去年瑞博生物与凯莱英牵手，计划在天津建设小核酸原料药公斤级商业化生产基地。另外，金斯瑞蓬勃生物也与艾博生物及沃森生物，就mRNA疫苗项目ABO-028M的BLA申报及商业化生产达成合作，ABO-028M是国内研发进展最快的mRNA新冠疫苗。此外，还有博腾生物也与恺佧生物达成mRNA药物研发、生产战略合作等。

去年刚成立的楷拓生物同样表示，其也有多个合作项目正在推进。“公司成立后的发展速度远超预期，楷拓现在接洽的项目涉及DNA疫苗、mRNA疫苗、细胞治疗、基因编辑、病毒载体基因治疗等多个方向。”楷拓生物总经理任科云博士说。

核酸药物同样绕不开GMP

细究CDMO核酸领域业务增加的关键原因，离不开药品注册申报对GMP的要求。

任何药物在上市前均需完成临床研究及注册申报，期间监管部门会对产品的均一性及质量的可控性提出要求，核酸药物也不例外。《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》中即提出，临床样品应在符合GMP的条件下生产，同时提到要对工艺稳定性及批间一致性进行分析评价。

“质粒的状态和质量，会影响质粒转染细胞的效率，进而影响核酸药物的治疗效果，有时治疗中出现的一些额外毒副作用也与质粒的质量较差有关”，因此任科云提到，法规对用于治疗产品制备的质粒生产有严格要求。

“生产中要对质粒浓度、质粒线性化酶浓度、孵育时间、温度等严格控制，还需要提供构建和制备转录模板质粒的详细信息和步骤、鉴定及确证方法等。另外法规还有一些细节方面的要求，如不能使用含有动物源的培养基，不能含有抗生素等。总之，要保证生产出来的产品高纯度，高质量、高度均一，另外还要保证批间稳定性。”任科云说。

很显然GMP的要求与实验室是截然不同的，因此研发人员也容易对产品质量的认知产生一些偏差。

2020年，FDA发布了针对于先进疗法的CMC指南，目的在于规范细胞与基因治疗药品的CMC问题，结果当年就有14个药品由于CMC问题被推迟上市，导致投资人亏损超60亿元。EP Vantage在对2017~2018年5月期间所有公开的FDA完整回应函（CRL）分析也发现，其中不少CRL剑指生产质量问题，同时研究表明小型制药公司更容易收到CRL。国内也有新闻报道一些细胞与基因治疗产品，因为CMC问题，临床研究申请即被监管部门拒绝。

“不论IND还是NDA申报，速度都非常重要，但对产品工艺和质量的把控，需要很长时间的累积。尤其一些特殊产品，如序列较长的核酸药物等，如何为这样的序列匹配载体，并选择能够稳定表达的菌种，都需要相应的实践经验。”任科云结合自己过往在核酸药物方面研发的经验，认为创新公司短期内完成这样的工艺开发及优化存在较大难度。

另外，他提到小试工艺确定以后，还要进一步考虑中试及放大过程的工艺要求。“CDMO公司在这方面有更多经验积累，能做到快速将产品推向IND的同时，进一步帮助产品顺利推进到临床后期，甚至可以为后续商业化生产提供一站式服务。”

有业内人士观点指出，不少获得突破性疗法认定的产品，在NDA申请时收到FDA对CMC方面的担忧，原因可能在于产品研发加速，相关企业缺乏足够时间完善CMC研究，这也提示研发公司要早做准备。

追求CMC技术革新

CDMO公司也在不断优化CMC能力，以提高其自身在行业中的竞争力。

金斯瑞蓬勃生物正迅速扩大产能规模。去年12月，公司占地6400平方米的质粒商业化GMP生产车间投产，今年1月新的34000平方米质粒病毒商业化GMP车间又已奠基，其提到该车间将按照FDA、EMA和NMPA的cGMP要求设计和建设。

楷拓生物通过装置研发，实现可产业放大的质粒连续裂解工艺，并通过优化稀释倍数、裂解比例、裂解时间、中和时间等关键参数，可使连续裂解工艺的裂解效率稳定在90%以上，宿主DNA（HCD）在粗纯后控制在0.5%的水平。在mRNA合成方面，楷拓生物已建立易放大的高加帽率mRNA工艺平台，其可有效减少双链RNA等具有强烈非特异免疫源性的杂质，同时提高mRNA的完整度，且实现物料成本大幅降低至优化前的1/5。另外楷拓还在着手攻克LNP递送技术的专利壁垒，并逐步 探索 环形RNA等新一代产品的生产工艺开发。

不过当下核酸药物领域的CDMO仍处于群雄并争状态，各家公司尚未在业内形成稳定的技术口碑，未来随着行业继续发展，它们的特点可能会逐步显现。

而两方面案例的出现，将会进一步确立它们的行业地位：一方面是产品成功在国际上完成临床研究申报，国内核酸药物研发公司的创始人不少手握国际前沿技术，应当会将全球申报作为产品的关键开发策略考虑；另一方面是成功支持产品完成Ⅲ期研究乃至商业化生产，Ⅲ期研究之后的阶段对GMP工艺的一致性、稳定性和质量控制等的要求会愈发严苛，也给CDMO的技术提出了更强的考验。

应该说国内核酸药物CDMO企业都还在自我证明的道路上。

总第1636期

湖北祥云集团的研发体系

1、 新药研发的探索阶段：实验室研究

该阶段会采用反复分馏、多次重结晶、各种层析技术等一切分离纯化手段，来制备少量的样品供药理筛选，很明显这样的合成方法与工业生产的差距很大。实验室研究阶段在化学药研发流程中比较重要，这阶段的主要任务有：

（1）了解合成路线是否存在知识产权问题、生产成本能否接受；

（2）合理设计化合物尽快完成该化合物的合成；

（3）采取各种手段，确证化合物的化学结构；

（4）测定化合物的主要物理参数；

（5）对化合物的合成方法不作过多的研究，只需要了解化合物的一般性质。

2、小量试制阶段

新药苗头确定后，要进行小试研究，小试阶段的主要任务是对实验室原有的合成路线和方法进行全面、系统的改革，在改革的基础上通过实验室批量合成、积累数据，提出一条基本适合中试生产的合成工艺路线。

为了研究确定一条最佳的合成工艺路线需要做到：

（1）通过小试研究改掉实验室的那些不符合工业生产的合成步骤和方法；

（2）在小试阶段需要探明用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响；通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产；

（3）通过小试找出原料和溶剂的回收套用方法，降低生产成本；

（4）通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，选择工艺路线时要考虑三废问题。

3、 中试生产阶段

根据小试实验研究工业化可行的方案，进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。

原料药中试生产也是原料药小试生产的扩大，中试生产的主要任务有以下几点：

（1）验证小试工艺路线是否符合工业化生产条件

考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。一个合格的工艺应当能够稳定、连续地生产出符合质量要求的产品。

（2）验证小试工艺路线的经济性

验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；

在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。

（3）原料药、中间体和产品的质量控制

根据中试研究的结果制订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。

（4）确定中试工艺参数

制备中间体及成品的批次一般不少于3-5批，以便积累数据，完善中试生产资料，为正式生产提供数据。工艺数据的积累至少具有两方面的意义：一方面有助于判断工艺的可行性、稳定性与产品质量的重现性之间的联系，另一方面有助于过程控制方法和终点检验标准的建立。

（5）进行生产成本的核算

根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本，为正式生产提供最佳物料量和物料消耗。

（6）回收和套用试剂，并处理三废

对各步物料进行步规划，提出回收套用和三废处理的措施。

（7）建立中试工艺规程

提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。

中试平台是药品产业化的孵化器，在科研和生产之间起着纽带的作用，与药品生产企业有着密不可分的关联。中试平台实施GMP管理，为产业化提供了完善的产品标准和工艺规程，解决了规模生产的关键技术，对于中试平台规划化管理、促进产品的可生产性、提高产品转化率、保证产品质量等方面都有着非常重要的意义。

4、工业化生产阶段

原料药的工业化生产，其重要的目的主要有两个，一是用于相应的制剂生产，二是以原料药及化工原料的形式进行国内外销售。在将工艺由实验室转向工厂、将样品转化成产品的过程中，最关键的阶段无外乎路线优化阶段，这是成功转向生产的基石。

如何做好中试放大，对小试研究的指导

祥云化工 随着企业的进一步发展状大，企业技术开发方向进行了一定的调整，在现有技术中心的基础上，成立公司技术委员会作为公司技术中心的决策与指导机构，成立专家委员会作为公司技术中心的顾问团，技术中心下设两个研究所（磷化工研究所与精细化工研究所），一个科技信息开发中心，两个实验室（磷化工实验室与精细化工实验室），两个质检中心（磷化工质检中心与精细化工质检中心）和一个多功能车间，共计八个主要分支机构。

磷化工研究所：

主要以公司湿法磷酸为基础，一方面利用现有20%湿法磷酸生产肥料级磷酸一铵 ，并对现有磷铵、硫酸、合成氨等装置采用高新技术进行挖潜改造，以提高装置能力，降低生产成本，注重环保效益为主要目的进行技术创新，并对工业固体废弃物磷石膏、硫酸烧渣进行综合利用等方面的研究；另一方面，对20%湿法磷酸进行精制净化，生产85%的工业级湿法磷酸，进一步开发磷系阻燃剂——工业级磷酸一铵、聚磷酸铵及磷酸二氢钾等精细磷化工产品。

磷化工实验室与质检中心配合磷化工研究所开展研究工作。

精细化工研究所：

主要以公司现有消毒剂原料药系列产品及橡胶粘合剂制品为基础，以市场为导向，公司精细化工研究所进行深层次开发，结合公司“肥化互动”战略，利用公司肥料产品的副产物，进行综合开发。

精细化工实验室与质检中心配合精细化工研究所开展研究工作。

科技开发信息中心：

负责科技开发信息资料的搜集整理及情报工作，协助各专业科研机构完成课题的选材、立项，对各研究机构的研究课题进行阶段性总结并上报，并负责企业的信息化建设工作。

多功能车间：

对磷化工研究所及精细化工研究所开发出来的实验室技术成果，在多功能车间进行放大小试或中试，进一步掌握技术成果的工业化参数，为新技术、新产品的工业化生产奠定基础。

祥云化工的研发体系具有完备的综合配套试验条件，有一支高素质的研开发队伍，科技信息渠道广泛深入，科研项目采取团队合用开发的方式，能提供多种综合性技术服务，其研究开发能力是国内同行业中首屈一指的，祥云不但注重于新产品的研究与开发，同时注重产品使用的应用研究与开发，与华中科技大学、武汉理工大学、武汉工程大学成立了研发技术中心。

祥云化工研发体系实施了技术创新国际化扩展的工作，通过与国际供应商的全方位合作，极大地提升了祥云技术创新的层次和效率。

2005年11月，公司与武汉工程大学共组建精细化学品研发中心，由湖北祥云集团公司出资，依托“武汉工程大学化工与制药学院”和“湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室” 的技术优势，共同组建精细化学品研发中心，主要开展磷系无机精细化学品的研究开发工作。

该中心作为湖北祥云集团企业技术中心的一部分，主要承担公司磷系精细化学品的研究开发工作，利用肥料级磷酸一铵制工业级磷酸一铵及磷酸二氢钾、利用硫酸烧渣制吸波材料的研究等课题。

成都圣诺生物是上市公司么？企业主要涉及哪些领域？

如何做好中试放大， 对小试研究的指导 中试放大 1、中试—小型生产模拟试验药品生产申报的一个重要的 基础内容 2、进行中试的条件 3、中试要实现的目标 4、中试的研究内容 5、新技术/设备的应用给中试放大赋予新的内涵 如何做好中试放大，应注意哪些问题，避免那些问 题 总结 1、中试——小型生产模拟试验 ?是从小试过渡到工业生产必不可少的重要环节； ?是在模型化的生产设备上（设备的设计要求和操作原 理与生产设备相同）基本完成由小试工艺向生产操作 规程(草案)的过渡； ?确保按操作规程（草案）能始终如一地生产出预定质 量标准的产品/中间体。 2、进行中试的条件 ?产品的合成路线已确定； ?小试的工艺考察已完成： ?各部反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、 反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、 结晶、过滤、干燥等）； ?对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确 定（晶型、残溶）； ?小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定； ?必要的材质腐蚀性试验已经完成； ?已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。 成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础 3、中试要实现的目标 目的 1、考查小试工艺的工业化生产的可能性，核对、校正和 补充实验室数据，并优化工艺条件； 2、制定生产工艺规程；为车间设计、施工安装、中间质 控以及生产管理提供必要的数据和资料。 〇物料和能量衡算，计算产品质量、经济效益、劳动强 度等 3、解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题； 4、为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供 一定数量的药品。 指导原则（第二稿）对化学原料药的中试放大提出了八 项主要任务 1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等 方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生 产； 2、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准 3、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产 要求； 4、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均 应取得基本稳定的数据； 5、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、 分析方法； 6、根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标 核算； 7、提出“三废”的处理方案； 8、提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。 一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生 产时一致。

（1）成都圣诺生物是上市公司。

（2）经营产品：制药。

（3）经营范围：原料药、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂的研究；原料药、冻干粉针剂生产。...销售本公司生产的产品；技术转让（不含专利技术等的转让）与技术咨询；货物及技术的进出口业务（国家明令禁止的进出口业务除外）。(以上经营范围不含国家法律、行政法规、决定明令禁止或限制的项目，需专项审批的凭许可证或批准文件经营)。

扩展资料：

（1）成都圣诺生物制药有限公司隶属于成都圣诺生物科技股份发展有限公司，成立于2004年10月，为四川省高新技术认证企业，位于成都市大邑县工业集中开发区，占地面积120亩，总资产1.5亿；有从业人员近320人，大专以上学历265人，研究生以上学历有8人，其中从事多肽研发工作的有26人，技术职称10人，中级技术职称20人。公司拥有符合国家GMP认证的原料药生产车间和多种剂型的综合制剂车间，是国内一流的多肽类药物开发、生产和出口的专业化企业，为我国多肽药物领域的领军者之一。

(2) 成都圣诺生物科技股份有限公司是一家拥有多肽合成和修饰核心技术的高新技术企业，具有先进、高效的多肽药物工艺研发和规模化生产能力。

公司主营业务为自主研发、生产和销售在国内外具有较大市场容量及较强竞争力的多肽原料药和制剂产品，同时公司依托在多肽药物研发和规模化生产领域的技术优势，为国内外医药企业提供多肽创新药药学研究服务、多肽类产品定制生产服务以及多肽药物生产技术转让服务。此外，公司还提供小分子化学药物左西孟旦制剂代加工及左西孟旦原料药生产、出口销售业务。

（3） 公司具备多肽原料药和制剂的全流程研发管线和全产业链平台，能够为多肽创新药和仿制药提供从工艺路线设计，到小试、中试、工艺验证和质量研究等药学研究服务，以及药物研发及商业化生产所需原料药、制剂产品的全链条定制生产服务，涵盖从药物发现、临床前研究，到临床试验和上市销售的完整药物开发周期。公司凭借多肽合成和修饰核心技术优势，在多肽药物研发生产领域获得较高的知名度和认可度，先后为苏州派格生物、百奥泰生物、八加一等新药研发企业和科研机构提供了30余个项目的药学研究及定制生产服务，其中1个多肽创新药已获批上市进入商业化阶段，另有7个多肽创新药进入临床试验阶段。