原料药cdmo业务-上半年原料药cdmo交付订单256个

? 原有的大型CDMO企业争相分拆业务，成立子公司，重点布局基因与细胞治疗以及核酸产品业务。资本也积极支持CDMO公司拓展新领域业务。

? 去年以来，多家与核酸技术相关的新锐CDMO公司诞生并获得融资机会。

? CDMO公司在不断优化CMC能力，以提高其自身在行业中的竞争力。

国内正掀起核酸药物研发热潮。据公开信息测算，国内核酸药物在研管线已过百项，产品涵盖类型广泛，包括小核酸药物、mRNA疫苗、CRISPER基因编辑、环状RNA 等，但多数产品尚处研发早期，获批开展临床研究品种仅10余个。

未来势必有更多项目向临床阶段推进，而CMC是过程中的一道重要关卡，它们将会如何迈过？

核酸CDMO蓬勃生长

解决CMC问题，通常有3条路径：自建生产基地、找大公司合作以及委托CDMO生产。3种方案国外均有核酸制药公司尝试：BioNtech寻找辉瑞合作；Moderna选择部分自主生产，亦与Lonza、Aldevron等CDMO开展合作；默克制药斥资7.8亿美元收购CDMO公司Exelead，加速mRNA赛道布局。

无论何种选择，其目的都在于跨越药物从研发到商业化的“亡之谷”，需要企业从提高科研成果转化成功率、增加赛道竞争优势以及加速产品工艺开发进程等多个角度进行权衡，找出其中的最优解。

而当下国内核酸药物研发者，以新近成立的小型生物技术公司为主，成熟制药企业此前在该领域绝大多数未有涉足。这种情况下，药物如何生产为更优解，答案或与国外有所不同。

回看 历史 ，10年前国内首次生物医药创业潮兴起，参与者也做过类似选择，彼时国内制药工业基础更加薄弱。最终少数企业实现自建生产基地，与此同时，一批CDMO公司迅速发展壮大，承担了大量创新产品的CMC开发及产品生产任务，国内MAH制度亦是在那时推出并逐渐落地执行。

这一阶段被认为是CDMO公司发展的春天。目前A股及港股上市的数家CDMO公司，如凯莱英、药明康德、康龙化成、金斯瑞以及博腾制药等，其国内业务多在过去10年高速增长，过程中这些头部公司也逐渐占据CDMO市场的主要份额。

而随着核酸药物研发风起云涌，最近CDMO市场格局又出现许多新变化。

首先，今年3月一家新的CDMO公司和元生物登陆科创板，其主营业务为基因及细胞治疗技术服务。该公司2013年成立，直至2019年经营均处于大幅亏损状态。而2020年风口一来，公司CDMO服务收入飞升，其业绩迅速扭亏为盈，2021年公司继续盈利，实现收入2.5亿元、净利润5000万元。

同时，原有的大型CDMO企业争相分拆业务，成立子公司，重点布局基因与细胞治疗以及核酸产品业务。如凯莱英分拆的凯莱英生物，金斯瑞新成立的子公司蓬勃生物以及博腾制药分拆的博腾生物等，均主要瞄准这一业务方向。

资本也积极支持CDMO公司拓展新领域业务。

此前，高瓴资本曾在二级市场减持凯莱英股票，但今年3月又宣布与其子公司牵手，增资凯莱英生物25亿；高瓴去年还以2.75亿美元的价格将金斯瑞蓬勃生物20.68%股权收入囊中；另外，博腾生物亦在去年完成4亿元人民币A轮融资，获得国投招商、高瓴创投等多家知名机构联合注资。

去年以来，还有多家与核酸技术相关的新锐CDMO公司诞生并获得融资机会。今年4月，楷拓生物宣布完成数千万美元A轮融资，这是该公司继2021年下半年完成天使轮融资后的又一轮新融资。楷拓生物2021年6月成立于苏州BioBAY，目标是提供以质粒和mRNA平台为主要优势的核酸技术全产业链CDMO服务。

另一家同样2021年刚成立的CDMO公司欧利生物，也于今年5月宣布完成数千万元Pre-A轮融资，该公司介绍中表示，将专注提供核酸药物的一站式CDMO服务。

从上述举动看，CDMO已嗅到核酸药物带来的新发展机会，准备大干一场。而研发企业也有意愿与CDMO开展合作，部分核酸药物领域的领先公司及关键产品，已在联手CDMO共同推进产品商业化进程。

瑞博生物是国内小核酸药物研发方面，获得临床研究批件最多的公司，且有产品进展到Ⅲ期临床阶段。去年瑞博生物与凯莱英牵手，计划在天津建设小核酸原料药公斤级商业化生产基地。另外，金斯瑞蓬勃生物也与艾博生物及沃森生物，就mRNA疫苗项目ABO-028M的BLA申报及商业化生产达成合作，ABO-028M是国内研发进展最快的mRNA新冠疫苗。此外，还有博腾生物也与恺佧生物达成mRNA药物研发、生产战略合作等。

去年刚成立的楷拓生物同样表示，其也有多个合作项目正在推进。“公司成立后的发展速度远超预期，楷拓现在接洽的项目涉及DNA疫苗、mRNA疫苗、细胞治疗、基因编辑、病毒载体基因治疗等多个方向。”楷拓生物总经理任科云博士说。

核酸药物同样绕不开GMP

细究CDMO核酸领域业务增加的关键原因，离不开药品注册申报对GMP的要求。

任何药物在上市前均需完成临床研究及注册申报，期间监管部门会对产品的均一性及质量的可控性提出要求，核酸药物也不例外。《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》中即提出，临床样品应在符合GMP的条件下生产，同时提到要对工艺稳定性及批间一致性进行分析评价。

“质粒的状态和质量，会影响质粒转染细胞的效率，进而影响核酸药物的治疗效果，有时治疗中出现的一些额外毒副作用也与质粒的质量较差有关”，因此任科云提到，法规对用于治疗产品制备的质粒生产有严格要求。

“生产中要对质粒浓度、质粒线性化酶浓度、孵育时间、温度等严格控制，还需要提供构建和制备转录模板质粒的详细信息和步骤、鉴定及确证方法等。另外法规还有一些细节方面的要求，如不能使用含有动物源的培养基，不能含有抗生素等。总之，要保证生产出来的产品高纯度，高质量、高度均一，另外还要保证批间稳定性。”任科云说。

很显然GMP的要求与实验室是截然不同的，因此研发人员也容易对产品质量的认知产生一些偏差。

2020年，FDA发布了针对于先进疗法的CMC指南，目的在于规范细胞与基因治疗药品的CMC问题，结果当年就有14个药品由于CMC问题被推迟上市，导致投资人亏损超60亿元。EP Vantage在对2017~2018年5月期间所有公开的FDA完整回应函（CRL）分析也发现，其中不少CRL剑指生产质量问题，同时研究表明小型制药公司更容易收到CRL。国内也有新闻报道一些细胞与基因治疗产品，因为CMC问题，临床研究申请即被监管部门拒绝。

“不论IND还是NDA申报，速度都非常重要，但对产品工艺和质量的把控，需要很长时间的累积。尤其一些特殊产品，如序列较长的核酸药物等，如何为这样的序列匹配载体，并选择能够稳定表达的菌种，都需要相应的实践经验。”任科云结合自己过往在核酸药物方面研发的经验，认为创新公司短期内完成这样的工艺开发及优化存在较大难度。

另外，他提到小试工艺确定以后，还要进一步考虑中试及放大过程的工艺要求。“CDMO公司在这方面有更多经验积累，能做到快速将产品推向IND的同时，进一步帮助产品顺利推进到临床后期，甚至可以为后续商业化生产提供一站式服务。”

有业内人士观点指出，不少获得突破性疗法认定的产品，在NDA申请时收到FDA对CMC方面的担忧，原因可能在于产品研发加速，相关企业缺乏足够时间完善CMC研究，这也提示研发公司要早做准备。

追求CMC技术革新

CDMO公司也在不断优化CMC能力，以提高其自身在行业中的竞争力。

金斯瑞蓬勃生物正迅速扩大产能规模。去年12月，公司占地6400平方米的质粒商业化GMP生产车间投产，今年1月新的34000平方米质粒病毒商业化GMP车间又已奠基，其提到该车间将按照FDA、EMA和NMPA的cGMP要求设计和建设。

楷拓生物通过装置研发，实现可产业放大的质粒连续裂解工艺，并通过优化稀释倍数、裂解比例、裂解时间、中和时间等关键参数，可使连续裂解工艺的裂解效率稳定在90%以上，宿主DNA（HCD）在粗纯后控制在0.5%的水平。在mRNA合成方面，楷拓生物已建立易放大的高加帽率mRNA工艺平台，其可有效减少双链RNA等具有强烈非特异免疫源性的杂质，同时提高mRNA的完整度，且实现物料成本大幅降低至优化前的1/5。另外楷拓还在着手攻克LNP递送技术的专利壁垒，并逐步 探索 环形RNA等新一代产品的生产工艺开发。

不过当下核酸药物领域的CDMO仍处于群雄并争状态，各家公司尚未在业内形成稳定的技术口碑，未来随着行业继续发展，它们的特点可能会逐步显现。

而两方面案例的出现，将会进一步确立它们的行业地位：一方面是产品成功在国际上完成临床研究申报，国内核酸药物研发公司的创始人不少手握国际前沿技术，应当会将全球申报作为产品的关键开发策略考虑；另一方面是成功支持产品完成Ⅲ期研究乃至商业化生产，Ⅲ期研究之后的阶段对GMP工艺的一致性、稳定性和质量控制等的要求会愈发严苛，也给CDMO的技术提出了更强的考验。

应该说国内核酸药物CDMO企业都还在自我证明的道路上。

总第1636期

普洛药业是什么龙头

根据企查查查询得知：诺泰生物是一家私企。它是江苏诺泰制药技术有限公司旗下的子公司。诺泰生物是一家专注于小分子及多肽化学合成的生物医药企业，主要业务领域涵盖了小分子、多肽类产品的研究、开发、生产及销售，提供从高级医药中间体到原料药、制剂的一体化产品和服务。经过多年发展，公司逐渐形成了以医药定制研发生产（CD-MO）为主，自主研发为辅的业务格局。其中，CDMO/CMO业务主要由并购的子公司澳赛诺实施，是公司业绩贡献的主要来源。该业务涉及艾滋病、肿瘤、心血管等多个重大疾病治疗领域，至今已累计服务200余个项目。此外，公司还积极布局多肽创新药研发，自主选择产品业务呈现超高速增长态势。

普洛药业是药业龙头股，公司CDMO业务快速放量、原料药业务稳健增长、制剂业务企稳回升，研发持续高投入+产能扩建为公司未来增长打下扎实基础；公司在原料药制剂一体化成本优势+高难度缓控释品种申报落地+OTC布局+创新药管线推进下，制剂业务极具成长空间。

普洛药业股份有限公司于1997年05月06日在浙江省工商行政管理局登记成立，法定代表人徐文财，公司经营范围包括一般经营项目：医药行业投资，网络投资，股权投资管理等。

2022年3月17日，日内瓦药品专利池组织官网发布消息称，普洛药业股份有限公司等35家公司被允许仿制生产辉瑞新冠口服药Paxlovid成分之一奈玛特韦原料药或制剂。普洛药业股份有限公司可以同时生产原料药和制剂。

普洛药业股份有限公司是国家级重点高新技术企业和浙江省医药工业重点企业。2001年在深交所主板上市,是横店集团医药产业产融结合平台。在工信部最新一期医药工业百强排名榜单中,位列50强。

公司主营业务涵盖原料药中间体、合同研发生产服务(CDMO)、制剂以及进出口贸易业务。主要涵盖品种如下:原料药中间体:包括口服头孢系列、口服青霉素系列、兽药原料药中间体系列、精神类系列和心脑血管类系列。合同研发生产(CDMO):包括专利过期的商业化产品、专利期内的商业化产品和临床期的产品。制剂:制剂产品包括抗感染类、心脑血管类和抗肿瘤类。

荣登中国上市公司百强高峰论坛“2021年中国最具成长性上市公司排行榜”,并荣获“中国百强高成长企业奖”。此外,公司已入选浙江省“雄鹰行动”培育企业和国家发改委“先进制造业与现代服务业融合发展试点单位”,国家政策的多方面支持将为企业高质量创新发展聚力赋能。

经营范围是医药行业投资,网络投资,股权投资管理,生物制药技术的研究、开发、转让,国内贸易;经营进出口业务。