原料药结构确认指导原则-原料药分析方法确认方案

2024-10-31 10:09:01

1949 年10 月1 日中华人民共和国成立后，党和政府十分关怀人民的医药卫生保健工作，当年11 月卫生部召集在京有关医药专家研讨编纂药典问题。1950 年1 月卫生部从上海调药学专家孟目的教授负责组建中国药典编纂委员会和处理日常工作的干事会，筹划编制新中国药典。

1950 年4 月在上海召开药典工作座谈会，讨论药典的收载品种原则和建议收载的品种，并根据卫生部指示，提出新中国药典要结合国情，编出一部具有民族化、科学化、大众化的药典。随后，卫生部聘请药典委员49 人，分设名词、化学药、制剂、植物药、生物制品、动物药、药理、剂量8 个小组，另聘请通讯委员35 人，成立了第一届中国药典编纂委员会。卫生部部长李德全任主任委员。

1951 年4 月24 日至28 日在北京召开第一届中国药典编纂委员会第一次全体会议，会议对药典的名称、收载品种、专用名词、度量衡问题以及格式排列等作出决定。干事会根据全会讨论的意见，对药典草案进行修订，草案于1952 年底报卫生部核转政务院文教委员会批准后，第一部《中国药典》 1953 年版由卫生部编印发行。

1953 年版药典共收载药品531 种，其中化学药215 种，植物药与油脂类65 种，动物药13 种，抗生素2 种，生物制品25 种，各类制剂211 种。药典出版后，于1957 年出版《中国药典》 1953 年版第一增补本。1955 年卫生部成立第二届药典委员会，聘请委员49 人，通讯委员68 人，但这届委员会因故未能进行工作。1957 年成立第三届药典委员会，聘请委员80 人，药学专家汤腾汉教授为这届委员会主任委员（不设通讯委员），同年7 月28 日至8 月5日在北京召开第一次全体委员会议，卫生部李德全部长作了药典工作报告，特别指出第一版中国药典没有收载广大人民习用的中药，是个很大的缺陷。会议在总结工作的基础上，通过了制订药典的原则，讨论了药典的性质和作用，并修改了委员会章程，会议一致认为应把合乎条件的中药收载到药典中。8 月27日卫生部批准委员会分设药理与医学、化学药品、药剂、生化药品、生药、生物制品六个专门委员会及名词小组，药典委员会设常务委员会，日常工作机构改称秘书室。1958 年经常务委员会研究并经卫生部批准，增聘中医专家8 人、中药专家3 人组成中医药专门委员会，组织有关省市的中医药专家，根据传统中医药的理论和经验，起草中药材和中药成方（即中成药）的标准。

1959 年6 月25 日至7 月5日在北京召开这届委员会第二次全体会议，会议主要审议新版药典草稿，并确定收载品种。草稿经修订补充后，分别由各专门委员会审定，于1962 年完成送审稿，报请批准后付印，1965 年1 月26 日卫生部公布《中国药典》 1963 年版，并发出通知和施行办法。

1963 年版药典共收载药品1310种，分一、二两部，各有凡例和有关的附录。一部收载中医常用的中药材446 种和中药成方制剂197 种；二部收载化学药品667 种。此外，一部记载药品的“功能与主治”，二部增加了药品的“作用与用途”。

1966 年由于“”影响，药典委员会工作陷于停顿。1972 年4 月28 日批复卫生部“同意恢复药典委员会，四部（卫生部、燃料化学工业部、商业部、解放军总后卫生部）参加，胜生部牵头”。据此，同年5 月31 日至6 月10日在北京召开了编制国家新药典工作会议，出席会议的有全国各省（自治区、直辖市）的药品检验、药政管理以及有关．单位代表共88 人。这次会议着重讨论了编制药典的指导思想、方法、任务和要求，交流了工作经验，确定了编制新药典的方案，并分工落实起草任务。1973 年4 月，在北京召开第二次全国药典工作会议，讨论制订药典的一些原则要求，以及中西药品的标准样稿和起草说明书，并根据药材主产地和药品生产情况，调整了起草任务。1979 年10 月4 日卫生部颁布《中国药典》 1977 年版自1980 年1 月1 日起执行。1977 年版药典共收载药品1925 种。一部收载中草药材（包括少数民族药材）、中草药提取物、植物油脂以及一些单味药材制剂等882 种，成方制剂（包括少数民族药成方）270 种，共1 152 种；二部收载化学药品、生物制品等773 种。

1979 年，由卫生部聘请委员112 人组建第四届药典委员会，卫生部部长钱信忠兼任主任委员。同年11月22 日至28 日在北京召开这届第一次全体委员会议，会议讨论修改了委员会章程、药品标准工作管理办法及工作计划。委员会分设：中医、中药、医学与药理、化学药、生化药、药剂、抗生素、生物制品、放射品及名词10 个专业组。由有关专业组分别推荐新药典收载的品种，中医专业组负责审查拟定一部收载的品种范围；医学与药理专业组负责审查拟定二部收载的品种范围；由主产地所在的省（自治区、直辖市）药品检验所和有关单位负责起草标准，药典委员会办公室组织交叉复核，有些项目组成专题协作组通过实验研究后起草，标准草案经有关专业组委员并邀请有关药品检验所和药厂的代表讨论审议后报卫生部审批。《中国药典》 1985 年版于1985 年9 月出版。1986 年4 月1 日起执行。该版药典共收载药品1489 种。一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506 种，中药成方207 种，共713 种；二部收载化学药品、生物制品等776 种。

1985 年7 月1 日《中华人民共和国药品管理法》正式执行，该法规定“药品必须符合国家药品标准或者省、自治区、直辖市药品标准”。明确“卫生行政部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准”。“卫生行政部门的药典委员会，负责组织国家药品标准的制定和修订”。进一步确定了药品标准的法定性质和药典委员会的任务。

1986 年卫生部根据药典委员会章程聘请委员150 人组建第五届药典委员会，由卫生部崔月犁部长兼任主任委员，常设办事机构改为秘书长制。同年5 月5 日至8 日召开第五届第一次全体委员会议，讨论修订了委员会章程，通过了“七五”期间标准工作设想，确定编制《中国药典》 1990 年版的指导思想和原则要求。分别举行中药材、中药成方制剂、化学药、抗生素、生化药及药理等专业会议，安排起草和科研任务。1987 年11 月出版《中国药典》 1985 年版增补本，新增品种23 种，修订品种172 种，附录21 项。1988 年10 月，第一部英文版《中国药典》 1985 年版正式出版。同年还出版了药典二部注释选编。1989 年3 月，各地起草的1990 年版药典标准初稿基本完成，药典委员会常设机构开始组织审稿和编辑加工。同年12 月在北京举行药典委员会主任委员、副主任委员和各专业组长扩大会议进行审议，报卫生部批准后付印。1990 年12 月3 日卫生部颁布《中国药典》 1990 年版自1991 年7 月1日起执行。

这版药典分一、二两部，共收载品种1751 种。一部收载784 种，其中中药材、植物油脂等509 种，中药成方及单味制剂275 种；二部收载化学药品、生物制品等967 种。与1985 年版药典收载品种相比，一部新增80 种，二部新增213 种（含1985 年版药典一部移人5 种）；删去25 种（一部3 种，二部22 种）；对药品名称，根据实际情况作了适当修订。药典二部品种项下规定的“作用与用途”和“用法与用量”，分别改为“类别”和“剂量”，另组织编著《临床用药须知》一书，以指导临床用药。有关品种的红外光吸收图谱，收人《药品红外光谱集》另行出版，该版药典附录内不再刊印。

1991 年组建第六届药典委员会，由卫生部聘请委员共168 人，卫生部陈敏章部长兼任主任委员。同年5 月16 日至18 日召开第一次全体委员会议，讨论通过了委员会的章程和编制《中国药典》 1995 年版设计方案，并成立由主任委员、副主任委员和专家共11 人组成的常务委员会。分设13 个专业组，即：中医专业组、中药材专业组、中成药专业组、西医专业组、药理专业组、化学药专业一组、化学药专业二组、化学药专业三组、抗生素专业组、生化药品专业组、生物制品专业组、放射品专业组、药品名词专业组。会后，各专业组分别召开专业组委员扩大会议，安排落实全会提出的任务。

1993 年《中国药典》 1995 年版、附录初稿发往各地作为起草、修订正文标准的依据。1994 年7 月各地基本完成了标准的起草任务，由药典委员会各专业委员会分别组织审稿工作。1994 年11 月29 日提交常务委员会扩大会议讨论审议，获得原则通过，报请卫生部审批付印。卫生部批准颁布《中国药典》 1995 年版自1996 年4 月l 日起执行。

这版药典收载品种共计2375 种。一部收载920 种，其中中药材、植物油脂等522 种，中药成方及单味制剂398 种；二部收载1 455 种，包括化学药、抗生素、生化药、放射品、生物制品及辅料等。一部新增品种142 种，二部新增品种4 ”种。二部药品外文名称改用英文名，取消拉丁名；中文名称只收载药品法定通用名称，不再列副名。编制出版《药品红外光谱集》第一卷（1995 年版）。《临床用药须知》一书经修订，随《中国药典》 1995 年版同时出版，经卫生部批准，其中的“适应证”和“剂量”部分作为药政和生产部门宣传使用和管理药品的依据。

这届药典委员会除完成1995 年版药典的编制外，还于1992 年、1993 年先后编制出版《中国药典》1990 年版第一、第二增补本，二部注释和一部注释选编，《中药彩色图集》和《中药薄层色谱彩色图集》以及《中国药品通用名称》等标准方面的配套丛书。《中国药典》 1990 年版英文版亦于1993 年7 月出版发行。

为加强国家药品标准工作，1993 年5 月21 日卫生部决定将药典委员会常设机构从中国药品生物制品检定所分离出来，作为卫生部的直属单位，这是药典委员会机构史上一次重大的改革。

1996 年5 月经卫生部批准，第七届药典委员会成立，由卫生部聘请204 位委员组成，其中名誉委员18 人，卫生部陈敏章部长兼任主任委员．1998 年9 月，根据中编办（1998 ) 32 号文：卫生部药典委员会更名为国家药典委员会，并成建制划转国家药品监督管理局管理。因管理体制的变化及1999 年3 月陈敏章部长逝世，在征得有关领导部门同意后，按照第七届药典委员会章程精神，经1999 年12 月第七届药典委员会常务委员会议一致同意调整主任委员、副主任委员。这届委员会设专业委员会共16 个，分别为：中医专业委员会、中药第一专业委员会、中药第二专业委员会、中药第三专业委员会、中药第四专业委员会、医学专业委员会、药品名词专业委员会、附录专业委员会、制剂专业委员会、药理专业委员会、化学药品第一专业委员会、化学药品第二专业委员会、抗生素专业委员会、生化药品专业委员会、放射品专业委员会、生物制品专业委员会。

1996 年召开第七届药典委员会常务委员会第一次会议，通过了这届药典委员会提出的“《中国药典》 2000年版设计方案”，一部确立了“突出特色，立足提高”，二部确立了“赶超与国情相结合，先进与特色相结合”的指导思想。根据这届委员会提出的设计方案，1996 年10 月起，各专业委员会先后召开会议，落实设计方案提出的任务并分工进行工作。1997 年底，首先完成了附录与制剂通则的修改，并下发各起草单位征求意见。1998 年底药典初稿完成，经进一步征求全国各有关方面的意见，至1999 年10 月底，先后召开了16 个专业委员会审定稿会议。《中国药典》 2000 年版于1 999 年12 月经第七届药典委员会常务委员会议审议通过，报请国家药品监督管理局批准颁布，于2000 年1月出版发行，2000 年7 月1 日起正式执行。

2000 年版药典共收载药品2691 种，其中一部收载992 种，二部收载1699 种。一、二两部共新增品种399 种，修订品种562 种。这版药典的附录作了较大幅度的改进和提高，一部新增附录10 个，修订附录31 个；二部新增附录27 个，修订附录32 个。二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，对统一、规范药品标准试验方法起指导作用。现代分析技术在这版药典中得到进一步扩大应用。第七届药典委员会还完成了《中国药典》 1995 年版一九九七年增补本、一九九八年增补本、《中国药品通用名称》（一九九八年增补本）及《药品红外光谱集》（第二卷）、《临床用药须知》（第三版）。1997 年完成了《中国药典》 1995 年版英文版。为加强国际合作与交流，第七届药典委员会还决定《中国药典》 2000 年版英文版与中文版同步出版。

以往几版药典中的“剂量”、“注意”项内容，由于过于简单不能准确反映临床用药的实际情况，根据“《中国药典》 2000 年版设计方案”的提议，这版药典二部取消了这两项，其有关内容移至《中国药典》 2000 年版《临床用药须知》一书中。

2002 年10 月经国家药品监督管理局（2003 年9 月更名为国家食品药品监督管理局）批准，第八届药典委员会成立。由国家药品监督管理局聘请312 位委员组成，不再设立名誉委员。国家药品监督管理局局长郑筱英兼任主任委员。原常务委员会更名为执行委员会，由全体委员大会授权审定《中国药典》及国家药品标准的重大事项。本届委员会设专业委员会共24 个。在上一届委员会的基础上，增设了民族药专业委员会（筹）、微生物专业委员会、药品包装材料与辅料专业委员会；原生物制品专业委员会扩增为血液制品专业委员会、病毒制品专业委员会、细菌制品专业委员会、体细胞治疗与基因治疗专业委员会、重组制品专业委员会和体外诊断用生物试剂专业委员会。

2002 年10 月召开第八届药典委员会全体大会及执行委员会第一次会议，通过了本届药典委员会提出的“《中国药典》 2005 年版设计方案”。设计方案明确了坚持继承与发展、理论与实际相结合的方针；确定了“科学、实用、规范”等药典编纂原则；决定将《中国生物制品规程》并人药典，设为药典三部；并编制首部中成药《临床用药须知》。

2002 年11 月起，各专业委员会先后召开会议，安排设计方案提出的任务并分别进行工作。2003 年7月，首先完成了附录草案，并发有关单位征求意见。2004 年初药典附录与品种初稿基本完成，增修订内容陆续在国家药典委员会网站上公示3 个月，征求全国各有关方面的意见。6 月至8 月，各专业委员会相继召开了审定稿会议。9 月，《中国药典》 2005 年版经过第八届药典委员会执行委员会议审议通过，12 月报请国家食品药品监督管理局批准颁布，于2005 年1 月出版发行，2005 年7 月1 日起正式执行。本版药典收载的品种有较大幅度的增加。共收载3214 种，其中新增525 种。药典一部收载品种1 146 种，其中新增154 种、修订453 种；药典二部收载1967 种，其中新增327 种、修订522 种；药典三部收载101 种，其中新增44 种、修订57 种。《中国药典》 2000 年版收载而本版药典未收载的品种共有9 种。2000 年版《中国生物制品规程》及2002 年增补本收载而未收载人药典的品种共有123 种。

本版药典收载的附录，药典一部为98 个，其中新增12 个、修订48 个，删除1 个；药典二部为137 个，其中新增13 个、修订65个、删除1 个；药典三部为140 个，其中新增62 个、修订78 个，删除1 个。一、二、三部共同采用的附录分别在各部中予以收载，并进行了协调统一。

本版药典在主任委员的积极倡导下，对药品的安全性问题更加重视。药典一部采用原子吸收和电感耦合等离子体质谱法增加了有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了有害元素的限度；药典一部还增加了中药注射剂安全性检查法应用指导原则。药典二部有126 个静脉注射剂增订了不溶性微粒检查，增修订细菌内毒素检查的品种达112 种；残留溶剂测定法中引入国际间已协调统一的有关残留溶剂的限度要求，并有24 种原料药增订了残留溶剂检查；药典二部还增加了药品杂质分析指导原则、正电子类和锝[ 99mm Tc 〕放射品质量控制指导原则。药典三部增订了逆转录酶活性检查法、人血白蛋白铝残留量测定法等，牛血清白蛋白残留量及CHO 细胞蛋白残留量等检测方法也得到改进。本版药典结合我国医药工业的现状和临床用药的实际情况，将由卫生部颁布的原《澄明度检查细则和判断标准》修订为“可见异物检查法”，以加强注射剂等药品的用药安全。

本版药典坚持注重环保的一贯性原则，在品种中对苯等有害溶剂，尽可能采用其他溶剂替代。本版药典根据中医辨证施治的理论，对收载的中成药标准项下的功能与主治进行了科学规范，为准确理解中成药的功能主治及合理用药提供了保证，促进中医药在新时期的健康发展。

本版药典三部源于《中国生物制品规程》。自1951 年以来，该规程已有六版颁布执行，分别为1951 年及1952 年修订版、1959 年版、1979 年版、1990 年版及1993 年版（诊断制品类）、1995 年版、2000 年版及2002 年增补本。2002 年翻译出版了第一部英文版《中国生物制品规程》（2000 年版）。

第八届药典委员会还完成了《中国药典》 2000 年版2002 年增补本、2004 年增补本、《中国药品通用名称》（2005 年版）及《药品红外光谱集》（第三卷）、《临床用药须知》（中成药第一版、化学药第四版）。2005 年，完成了《中国药典》 2005 年版英文版．为加强国际合作与交流，本届委员会期间，与美国药典委员会联合举办了首届中美药典论坛。

参考资料：

中国药典在线

化学新药的毒理研究是用原料药么

影响因素试验，加速试验，长期试验。其中影响因素试验用一批原料药进行，加速试验与长期试验用三批供试品进行。

《中国药典》2005版，对稳定性试验的指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。原料药进行全部三种试验，而药物制剂只需进行后两种。

药品的加速稳定性实验六个月相当于自然环境下多久

1基毒性杂质

基毒性杂质（或遗传毒性杂质Genotoxic Impurity GTI）指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA产基突变或体内诱变具致癌能或者倾向潜基毒性杂质（Potential Genotoxic Impurity PGI）结构看类似基毒性杂质警示性未经实验证明黄曲霉素类、亚硝胺化合物、甲基磺酸酯等化合物均见基毒性杂质许化疗药物具定基毒性良反应由化疗药物细胞基毒性所致顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等

2何着重研究基毒性杂质

基毒性物质特点低浓度即造体遗传物质损伤进导致基突变并能促使肿瘤发其毒性较强用药安全性产强烈威胁近越越现已市药品发现痕量基毒性杂质残留发范围医疗事故FDA强行召案例给药厂造巨经济损失例某知名际制药巨欧洲市场推HIV蛋白酶抑制剂维拉赛特锭（Viracept mesylate)2007 7月EMA暂停欧洲所市场其产品发现甲基磺酸乙酯超标甲基磺酸乙酯种经典基毒性杂质该企业付巨代价先内部调查残留超标原仪器设备清洗乙醇未完全清除残留与甲基磺酸反应形甲基磺酸乙酯要求解决污染问题要求做毒性研究更评估患者风险同达25000 名患者暴露于已知遗传毒性直解决所问题 EMA才恢复欧洲市场授权

近各规机构ICH、FDA、EMA等都基毒性杂质更明确要求越越药企新药研发程着重关注基毒性杂质控制检测

3哪些化合物基毒性杂质

杂质结构种于绝数杂质言往往没充毒性或致癌研究数据难其进行归类缺乏安全性数据支持情况些规指导原则采用警示结构作区普通杂质基毒性杂质标志于含警示结构杂质应进行（Q）SAR预测体内外遗传毒性致癌性研究或者杂质水平控制毒理关注阈（TTC）

目前般致癌物两类：类遗传毒性致癌物通化键合直接破坏遗传物质产致癌性数化致癌物具遗传毒性；第二类非遗传毒性致癌物通与发化键合作用产直接破坏通遗传物质外间接机制引起致癌作用（促进细胞度增殖等）

文献警示结构汇总于（见原文PDF）关于基杂质警示结具体详细信息另外参考欧盟发布警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》或进入 The Carcinogenic Potency Database (CPDB)面 1547 种致癌物质列表结构式CAS 号作用部位TTC 值等系列信息应注意含警示结构并意味着该杂质定具遗传毒性确认遗传毒性物质定产致癌作用杂质理化性质其结构特点（相质量、亲水性、称性 / 空间位阻、反应性及物代谢速率等）其毒性产抑制或调节作用警示结构重要性于提示能存遗传毒性致癌性进步杂质安全性评价控制策略选择指明向

4基毒性杂质规要求及限度

初ICH相继推原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则 Q3B（R2）些指导原则提及于能够产强药理性或毒性潜杂质即使其含量低于0.1%仍建议进行结构鉴定研究修订版进步明确要关注原料药潜遗传毒性杂质及于毒性非强杂质能需要制定更低限度其并未明确阐述遗传毒性杂质研究控制问题未提具体研究原则、控制策略限度要求

EMA（欧洲药物评审组织）推《遗传毒性杂质限度指导原则》, 引入接受风险摄入量即毒性物质限量或称毒理关注门槛（TTCThreshold of Toxicological Concern）概念设置限度值 TTC(1.5 μg/day)即相于每摄入1.5 μg基毒性杂质认于数药品说接受风险（致癌风险于十万）按照阈值根据预期每摄入量计算物接受杂质水平需要指TTC风险管理工具采用概率假基毒性杂质并且我毒性太解每摄