原料药含量规定-原料药的质量标准有哪些

2024-10-14 12:40:40

原料药含量规定-原料药的质量标准有哪些

化学原料药的含量测定方法首选滴定分析法，而制剂的含量测定方法首选色谱法。

原料药解析如下：

原料药，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。

原料药英文名API(Active Pharmaceutical Ingredient)原料药在ICHQ7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物。

而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。

药剂的有效成分。原料药只有加工成为药物制剂，才能成为可供临床应用的医药。原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。

化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物(极个别为元素)，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）。

天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。

近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的主要支柱。

原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。

医药原料药申报中易出现的几点问题

原料药是制造成品药的上游化学品，一般只含有活性成分，按照规定不可直接用于疾病的防控，必须将其制备成规定的剂型才可用于临床。

原料药质量是影响药品质量的第一要素。原料药除了鉴别、含量等指标外，其中的杂质控制是非常重要的，过量杂质进入动物体内不但起不到药物的作用，反而会带来伤害。

合适的辅料可以增加原料药的稳定性，提高药物的安全性。加什么辅料，起什么作用，为什么要加这个剂量，是非常严谨和科学的。

分类

原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。

化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物（极个别为元素），如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）。

天然化学药按其来源，也可分为生物化学药与植物化学药两大类。抗生素一般系由微生物发酵制得，属于生物化学范畴。近年出现的多种半合成抗生素，则是生物合成和化学合成相结合的产品。

原料药中，有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是化学制药工业的主要支柱。原料药质量好坏决定制剂质量的好坏，因此其质量标准要求很严，世界各国对于其广泛应用的原料药都制订了严格的国家药典标准和质量控制方法。

药品安全知识：怎么判断药品的质量

原料药的质量是药品质量的基础，其质量不能仅依靠最终的质量标准来控制和保证，还必须对整个制备过程加以控制。结合目前原料药的审报情况，分析整理出以下问题，提请申报者关注：（一）合成工艺 1、缺乏对合成用起始原料、关键原料的合理控制。起始原料内控标准的制订不仅仅是研究资料完整性的一个方面，更重要的是有利于申报单位加强对原料药合成的起点控制，最大限度地降低可能引入的杂质，保证终产品的纯度。审评中发现申报资料部分研究单位往往忽视制订起始原料的内控标准，或者即使制定，也不是结合起始原料的工艺设定合理的质控项目（比如未结合工艺，制定相应的杂质控制以及残留溶剂控制）。2、缺少反应终点的监测方法与中间体质控方法。对于反应终点的监测以及中间体的控制，是构成产品质量控制体系的一部分重要内容。建议研发者尽量采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳。尤其需要强调的是目前手性原料的合成中，对引入手性的原料、中间体的控制过于粗略。研究单位多采用比旋度的方法对手性原料药合成中的关键原料及中间体进行光学活性控制，但比旋度对光学纯度的质控而言，是个较为粗略的指标，其数值受样品的化学纯度、水分等的影响而会产生较大的波动，无法较准确体现样品的光学纯度。同时，由于手物尤其是多个手性中心的药物空间结构确证以及质量控制仅依靠终点控制有一定难度，通常尚需结合起始材料以及中间体的情况进行判断，故建议此类药物合成中采用手性HPLC法、毛细管电泳等更具专属性的方法控制相关样品的光学纯度。（二）、结构确证 1、结构确证中的对照品问题：结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：如以自研产品精制后样品作为对照品，对结构确证而言，无专属性及特异性意义，因此并不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使用，但由于提取、精制用溶剂及方法的差异，此类对照品与样品有可能存在晶型等方面的差异，故不适宜作为DSC、TG、粉末X－射线衍射等测定时的对照品。2、对口服固体制剂所用的难溶性原料药，缺少对样品晶型的研究晶型不同，可能会影响到产品的稳定性以及溶解性（最终影响生物利用度），为减少临床研究的风险，建议对难溶物加强晶型研究。可采用不同的精制方法获取具有潜在晶型差异的样品，并对这些样品进行IR或粉末X－射线衍射测定以确定样品是否具有多晶型，对具有多晶型的样品尽可能选择成熟路线制备晶型热力学稳定的样品作为制剂的原料，同时应兼顾不同晶型样品的溶解度。（三）质量研究与质量标准该部分研究是存在问题最多的部分，最突出的是有关物质、残留溶剂方法建立的合理性、可操作性及质量可控性。1、有关物质检查：有关物质检查，包括对产品中残留合成原料、中间体、副产物及可能的降解产物的检查，是控制药品质量的重要指标，同时也是药品稳定性评价中需重点考察的项目。其方法学研究需关注以下几个项目：（1）有关物质检查波长的选择：当采用HPLC法，检测器为紫外检测器时，检测波长选择是否合理直接影响到杂质种类、数量的检出，因此检测波长的选择是方法学研究的重要内容。审评中常见的问题包括：直接或间接地以主成分的最大吸收波长作为检测波长，由于有关物质检查的对象是杂质，若将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则杂质在此波长下的吸收可能偏低，某些杂质甚至无吸收，这样会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实质量。以样品进行破坏性试验（酸、碱、热、光照、氧化等）后的溶液做紫外扫描，将扫描图谱中最大吸收波长确定为有关物质的检测波长。因破坏性试验后溶液中存在尚未破坏的主药、降解产物、辅料等，此溶液的紫外吸收为各成分紫外吸收的加和，并不能反映降解产物的紫外吸收特性。由于未破坏主药所占比例较大，故破坏性试验后溶液的最大吸收波长一般仍为主药的最大吸收波长。因此在有关物质检查的波长选择时，首推通过二极管阵列检测器考察合成用原料、各中间体、各降解产物、主药的紫外吸收特征，或至少通过紫外扫描的方法考证上述各样品的紫外吸收特征，选择杂质与原料相近的响应值处的波长为有关物质检查波长。对于响应值相差较大的杂质，应建立相应的检查方法及检测波长，或采用加校正因子的自身对照法。（2）流动相筛选及方法学验证：从目前原料药的审报情况来看，在流动相筛选及方法学验证中，采用强力破坏以获得各种降解产物，并考查各降解产物与主药的分离度的方法已被申报单位接受并认同，易被申报单位忽视的是对合成用原料、中间体与主药间分离度的考证。而对于原料药而言，这恰恰是原料药流动相筛选及考证的重点，尤其是对于已有国家标准的原料药，验证国家标准终收载的有关物质检查方法是否适合自研产品的检验，由于合成工艺的可能不同，需重点验证合成用起始原料、中间体同主药的分离情况。2、残留溶剂：原料药中的残留溶剂系指在原料药生产中使用，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。申报情况反映对于残留溶剂的检查可能存在以下问题：（1）研究内容不全面：未进行或只进行部分残留溶剂的检测，原料药中残留的有机溶剂特别是二类以上溶剂可能会对药物的安全性产生重大影响，其研究的重要性不言而喻，由于历史原因，部分国家标准未制定有机溶剂检查项，但随着药检技术的发展和对残留溶剂认识的提高，残留溶剂研究成为必要的研究项目，需根据考察结果（尤其是大生产样品的检验结果）确定是否应将该项检查定入质量标准。对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是脂质体、缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。一般情况下一类溶剂应禁止使用，如要使用，必须首先进行替代试验，证明在合成工艺中无法用其他溶剂替代。一类不论是在起先还是后续的反应中使用，均应在产品中检测控制。（2）方法学研究不完整：采用GC顶空法进行测定时，研究过程中往往忽视两个非常重要的参数：顶空的平衡温度和平衡时间。平衡温度影响分配系数，并与平衡时间相关，略高的平衡温度可以缩短平衡时间。平衡时间本质上取决于被测组分分子从样品基质到气相的扩散速度，由于样品的性质千差万别，因此平衡时间难以预测，需通过一定平衡温度下的试验确定，以保证样品中有机溶剂的充分释出。通过研究确定合理的平衡温度与平衡时间保是保证顶空法测定残留溶剂结果可靠性的重要前提。（3）检测器选择不当：气相的检测器用于残留溶剂的测定时最常用的是火焰离子化检测器（FID）、热导检测器（TCD）、电子捕获检测器（ECD）。申报资料中存在的主要问题是忽视研究对象的结构特征，不加研究及选择地使用某一种检测器，如被研究对象是三氯甲烷、四氯化碳等仅含一个活泼氢或不含活泼氢的化合物，却采用了FID检测器，导致测定结果的不可靠。（四）稳定性考察1、考察项目设置不合理：稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。目前申报情况反映，有些申报单位易忽视产品的特点，仅以常规或专属性较差的考察项目代替样品个性的考察，如对手物不考察光学异构体的变化或仅以比旋度进行粗略考察，对于易吸湿的药物不进行水分或干燥失重检查，无法全面、真实反映样品的稳定性。2、稳定性研究中采用的方法与质量标准的方法不一致。质量标准中的方法是研究者在研发中，经过比较，认为相对合理的、可控制产品质量的方法，因此，两部分研究中方法应尽量保持一致，以加强对结果的判断。如产品在研发过程中，质控方法进行了修订，需要分析方法变更前后对检验结果的影响。徐州宏鑫医药化工有限公司位于风景秀丽的徐州工业园区，园区地理位置优越，交通便利。

近年来，因使用假药劣药所致重大用药安全事件时有发生。特别是在肿瘤治疗领域，假药劣药现象十分严重。那么，如何判断药品质量的好坏呢?下面和小编一起来看看吧。

什么是药品质量?

药品质量是指能满足规定要求的需要的特征总和。表现在以下五个方面:

1、有效性

2、安全性

3、稳定性

4、均一性

5、经济性

影响药品质量的因素

(1)环境因素：

①日光日光中的紫外线对药品变化起着催化作用，加速药品的氧化、分解。

②空气空气中的氧气和二氧化碳对药品质量影响较大。氧气易使某些药物发生氧化作用而变质。二氧化碳被药品吸收，发生碳酸化而使药品变质。

③湿度水蒸气在空气中的含量叫湿度。湿度太大能使药品潮解、液化、变质或霉败，湿度太小，也容易使某些药品风化。风化后的药品，其化学性质一般并未改变，但在使用时剂量难以掌握，特别是剧毒药品，可能因超过用量而造成事故。易风化的药品有硫酸阿托品、硫酸可待因、硫酸镁、硫酸钠及明矾等。引湿：大多数药品在湿度较高的情况下，能吸收空气中的水蒸气而引湿。结果使药品稀释、潮解、变形、发霉等。易引湿的药品有胃蛋白酶、甘油等。

④温度温度过高或过低都能使药品变质。温度过高与药品的挥发程度、形态及引起氧化、水解等变化和微生物的生长有很大关系。温度过低又易引起冻结或析出沉淀。

⑤时间有些药品因其性质或效价不稳定，尽管贮存条件适宜，时间过久也会逐渐变质、失效。

(2)人为因素：

①人为故意制作的假药等;

②药品质量监督管理情况，如药品质量监督管理规章制度建立、实施及监督管理状况;

③药学人员药品保管养护技能以及对药品质量的重视程度、责任心的强弱，身体条件、精神状态的好坏等。

(3)药物本身因素：水解是药物降解的主要途径，属于这类降解药物的主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酯类)。氧化也是药物变质最常见的反应。具有酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类结构的药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。易氧化的药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。

日常生活中质量不合格药品有哪些?

假药

假药就是作假的药品。假药:按照《中华人民共和国药品管理法》规定，有下列情形之一的，为假药：

(一)药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的;

(二)以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。

有下列情形之一的药品，按假药论处：

(一)药品监督管理部门规定禁止使用的;

(二)依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的;

(三)变质的;

(四)被污染的;

(五)使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的;

(六)所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。

过期药

过期药是指有效期内未被使用，存在潜在质量问题的药品。

药品有效期是指该药品被批准的使用期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限。药品有效期是衡量药品安全性和有效性的重要指标，过期药品对正常的药品市场及人民群众的身体健康和生命安全有严重影响。

质量不过关药品

这就指为经过国家药监局审核就出产质量不合格产品，一些药房进货都是从不正规渠道进的药品，其中很多药品为质量不过关的药品。

假药劣药的危害有哪些?

1、误用质量不合格药品，不仅不能治病，反而可能掩盖病症，延长病程，并且因贻误治疗而致病情恶化。

2、严重者可以致残，如耳聋、失明、大脑迟钝、神志不清、偏瘫等。

3、孕妇使用假药可致胎儿畸形、智商低下，甚至胎。

4、儿童使用假药，可致发育迟缓，智商下降。最后，导致中毒甚至亡。

质量不合格药品的社会危害显而易见，它时刻在严重地威胁着人民群众的身体健康和生命安全，不但谋财而且误病、害命，对患者、对患者的家庭无疑是雪上加霜。

如何判断药品质量好坏?

首先，我们拿到药(食品)，就先看下生产日期，看是否标注生产日期及保质期，是否更改过的痕迹，如没有标注或更改，亦或已经过期了，则都属于假冒伪劣产品。

第二步，看包装或说明书的批准文号和标识，根据法律，生产企业在生产药品时，在包装上一定标注批准文号，如“国药准字H(或Z.S.J.B.F)+8位数字”，它的意思是国家药监局批准生产、上市销售的药品，H字母代表化学药品、Z中成药、S生物制品、J进口药品国内分包装、B具有辅助治疗作用的药品、F药用辅料。批准文号是：X药制字H(Z)+4位年号+4位流水号，这样的批准文号是医院制剂，只可在本医院使用，不可在其他医院和药店销售。

如果包装没有“国药准字”的字样肯定不是药品。

大家可以去国家药监局数据查询，输入药品名称或“国药准字”后面的字母和8数字，看是否能查到，查到即真，反之则假。

第三步、从药品的标签上识别。

合格药品必须具有注册商标、生产厂家、批准文号、品名、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、规格、不良反应和注意事项等内容，规定有效期的药品，还必须注明有效期。

假药多没有注册商标;有的商标可能包括正品商标的内容，但其注册商标、批准文号是伪造的;印刷质量低劣，字迹不清，颜色不正，个别甚至有错别字，英文字母也有错，文句不通，或字体大小不一;有的则根本不具备正品药标签的内容。

第四步、从药品的外观上识别。

一看：

片剂：有无变色、花斑、发霉、粘结、片面缺损、不光洁、结晶体析出等现象。

糖衣片：应是白色或其他颜色，表面光滑。如果药品表面褪色、露底、或变色发霉、粘连、糖衣片裂开，或出现斑点等都不能使用。

胶囊剂：如有发霉、变软、碎裂、外壳有小孔，都不能使用。

眼药水：如有结晶，絮状物或毛点、变色、浑浊、沉淀、等都表示药已变质，不能使用。

注射剂：如安剖破裂、封口不严、色泽不均匀、有异物沉淀，注射用粉针剂出现变色，严重结块、粘瓶或潮解都不能使用。