原料药验证指导原则-原料药工艺验证指南

2024-10-16 15:32:48

原料药验证指导原则-原料药工艺验证指南

从药品使用角度讲，最根本的意义就是使产品质量具有均一性，防止药物使用过程中出现的非处方原因的药物过量或剂量不足的事件发生。

原料药的含量均匀度一般来说需要在工艺验证过程中进行验证，但在成品检验中一般无需测定含量均匀度。在原料药的工艺验证中，可以在成品出料位置设置不同取样点进行含量测定，从而对该工艺所生产出的产品验证其均匀度，是属于生产和研发范畴的验证工作。其意义是使产品均有一致的含量，使得进一步的制剂生产过程更加可控，从原料药的流动性，分散性等性质上在生产过程中保持稳定，更重要的就是使制剂成品的含量也能达到良好的均一性。

同样在制剂生产工艺验证过程中也需要进行含量均匀度的评价，过程和意义与原料药一致。

药典中所指的含量均匀度指的是制剂检查项，其对单位剂量的制剂产品进行测定，其含量应在一定范围内。意义就是前面所说的，避免产品含量的不一致。比如，含量过高，导致单次剂量超过安全剂量，或者含量过低，血药浓度达不到有效浓度，起不到治疗效果，在临床给药过程中产生极大的风险。

工艺验证原料药一定要同一个厂家吗

一、申报企业到省局受理大厅提交认证申请和申报材料

相关材料：

1 药品GMP认证申请书（一式四份）

填写细节要求：

a、企业名称、注册地址、生产地址应与《药品生产许可证》一致；

b、企业法人、企业负责人应与《药品生产许可证》一致；

注意：企业填报的联系人应熟悉企业生产、质量管理情况，****应有效、快捷。

c、企业申请认证范围应在《药品生产许可证》生产许可范围；

d、企业申请认证剂型应与该品种的注册批件剂型一致；

e、中药丸剂申请认证时应展开,如:丸剂（蜜丸、水蜜丸、水丸、浓缩丸、微丸、糊丸、蜡丸）；

注意：相近剂型的确认-----喷雾剂和气雾剂、合剂和口服液、口服液和口服溶液剂等等

f、认证品种中有青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤药、避孕药、放射品应注明；

g、原料药认证应注明原料药名称；

h、既有口服也有外用的制剂，外用的应在制剂后注明外用。

i、医用氧企业认证申请范围应注明气态、液态；

j、中药饮片企业认证申请范围应明确饮片的炮制方法，如:中药饮片〔净制，切制，炮炙（炒、烫、煅、制炭、蒸、煮、炖、燀、酒制、醋制、盐制、姜汁炙、蜜炙、油炙、水飞、煨），粉碎（不包括直接口服饮片），包括毒性饮片的净制、切制、炒制与蒸煮制〕；

k、企业申请认证范围有中药前处理及提取车间的应予以注明；

m、企业申请认证范围有动物脏器、组织的洗涤、提取车间的应予以注明。

注意：企业中药前处理及提取委托生产的应在安监处办理相关委托手续。

2 GMP认证之《药品生产企业许可证》和《营业执照》复印件

复印件细节要求：a.证照应在有效期内b.《药品生产许可证》生产范围应涵盖认证申请范围，否则不予受理c.属新增生产线、生产地址、生产范围的，应在《药品生产许可证》变更完成后申请认证注意: 企业首次认证或新增生产线、生产范围的，认证时须报送该范围三批试生产记录复印件。

3 GMP认证之药品生产管理和质量管理自查情况

细节要求：

a.企业概况和历史沿革情况应包含以下内容：

企业原名或前身，改为现公司的时间，企业占地面积，建筑面积、绿化面积，绿化率等；通过GMP认证的情况；本次申请认证车间的竣工时间，面积，净化级别及面积，年设计生产能力，车间生产品种的情况等。

b.企业GMP实施情况应包含以下内容：

前次认证缺陷项目的改正情况，到期认证的应提供原认证GMP证书复印件及缺陷项目的整改情况；

人员培训情况；

企业负责人、生产、质量管理人员及其他技术人员情况；

本次认证品种相对应的车间及生产线情况；

原料药应分别写明合成及精制车间情况；

如有原料药多品种共用生产线情况，应详细说明；

本次认证各剂型生产线车间分布情况；

本次认证品种车间洁净级别；

仓储情况并注明阴凉库情况和危险品库情况；

化验室情况；

公用设施，水、电、汽供应情况；

工艺用水制备情况；

空气净化系统情况；

物料管理情况；

卫生管理情况；

生产管理情况；

质量管理情况；

安全消防情况；

三废处理情况。

4GMP认证之药品生产企业组织机构图

细节要求：a.应有合理的组织机构图，并注明各部门名称、相互关系、部门负责人；b.企业质量管理部门应由企业负责人直接领导c.质量管理部门负责人与生产部门负责人不能兼任

5 药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表,并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表。

5 GMP认证之相关人员5.1 药品生产企业负责人、部门负责人简历注：企业负责人、部门负责人简历应包括受教育情况、每一时段工作情况，特别是从事药品生产、经营情况。新条款要求主管生产和质量的企业负责人、部门负责人都应具医药或相关专业大专以上学历；中药制剂企业主管生产和质量的企业负责人、部门负责人应具有中药专业知识。5.2 依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表,并标明所在部门及岗位表格要求：姓名，学历，毕业学校，专业，职称，职务，从药年限等5.3 高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表

6 GMP认证之药品生产企业生产范围剂型和品种表

6.1 药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；

有青霉素类，头孢菌素类，性激素类避孕药，激素类，抗肿瘤类品种的应予注明

表格要求：表中应包含通用名，规格，剂型，批准文号等字段

6.2 申请认证范围剂型和品种表（注明常年生产品种）；

有青霉素类，头孢菌素类，性激素类避孕药，激素类，抗肿瘤类品种的应予注明

表格要求：表中应包含通用名，规格，剂型，执行标准，批准文号等字段，并注明常年生产品种

6.3 生产批件(或新药证书)等有关文件资料的复印件；

6.4 常年生产品种的质量标准；

[注：中药饮片生产企业需提供加工炮制的全部中药饮片品种表；申请认证炮制加工范围和炮制加工品种表（注明常年生产品种），包括依据标准及质量标准等；]

7 GMP认证之药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室）

7 药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图（含动物室）

详细要求：

周围环境图、总平面布置图要求：

a.药品生产企业周围环境图应注明企业周围道路、相邻建筑物、相邻单位的名称。

b.药品生产企业总平面布置图应注明所有车间位置、名称或车间编号，并注明申请认证车间位置、名称或车间编号，常年风向。

仓储平面布置图要求：

注明注明企业仓储位置，注明危险品库位置；

需注明合格品库、不合格品库、阴凉库、危险品库等位置；

应注明原料库、成品库、包材库、标签库及特殊管理药品库位置；

中药制剂企业应注明中药材库、净药材库位置。

质量检验场所平面布置图要求：

注明质检场所位置；

质量检验场所平面图需注明理化室、仪器室、留样室等各功能间位置；

微生物限度测定室、阳性菌室、无菌室、生物效价检测室应注明位置及洁净级别。

8 GMP认证之药品生产车间概况及工艺布局平面图

8 药品生产车间概况及工艺布局平面图

应包括所在建筑物每层用途和车间的平面布局、建筑面积、洁净区、空气净化系统等情况。其中对β-内酰胺类、避孕药、激素类、抗肿瘤类、放射品等的生产区域、空气净化系统及设备情况进行重点描述；

8.1 生产车间工艺布局平面图

应注明生产车间各功能间名称；

中药前处理车间、中药提取车间、动物脏器，组织洗涤车间，也应有工艺布局平面图；

应注明各功能间空气洁净度等级；

应标明人流物流流向

8.2 生产车间工艺设备平面图

应注明生产车间各功能间使用设备名称；

中药提取车间使用设备较大、占用多层空间时应标明每层设备；

部分设备辅机与主机不再同一洁净级别的应注明。

原料药应有合成工序、精制工序设备平面图；

企业的工艺设备应与所生产品种工艺相匹配；

激素类、抗肿瘤类药物使用的独立设备应标明。

8.3 空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图

洁净车间风管平面图中送风口、回风口和排风口的应明确标识；

送风管、回风管、排风管应该清晰明确

常见问题：

企业质量检验场所洁净区送风、回风、排风平面布置图是最易漏报项。

空气净化系统送风图不清晰

空气净化系统送风图送风不够

空气净化系统送风图管道不全

空气净化系统送风管道图未按要求

空气净化系统回排风图不清晰

洁净区、普区间无缓冲

洁净区与厕所共用回风

9 GMP认证之申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目

本次申请认证剂型、品种工艺流程图应齐全；

应有工艺控制点及控制项目；

中药制剂工艺含前处理及提取的应有前处理提取工艺流程图；

生化制剂工艺含前处理的应有前处理工艺流程图;

原料药应包括全部批准生产工艺；

工艺流程图应注明工艺过程的洁净级别；

工艺流程应与质量标准一致。

10 GMP认证之药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况;检验仪器、仪表、衡器校验情况

10 药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况和检验仪器、仪表、衡器校验情况

细节描述：

关键工序验证应能代表申请认证品种、剂型的整个生产过程。如：企业同时有中药制剂和化药制剂验证时应选中药制剂进行验证，应包括中药前处理及提取；

主要设备验证应包括设备验证情况应与工艺流程图和设备平面图上的内容相匹配；

共用设备应有清洗验证情况；

制水系统验证应包括整个使用点验证情况；

空气净化系统验证应包括每一个功能间；

本次申请认证剂型及原料药所有品种都应验证。

11 GMP认证之检验仪器、仪表、量具、衡器校验情况

原料药结构确证所用样品可以是小试样品吗

看情况，如果这次做得工艺验证是周期性的验证，那么前边两次的工艺验证废除，重新按变更后的物料重新做验证，加速和长期都进行稳定考察，如果是首次做的验证，那就分别要做三次验证，三次变更前的物料，三次变更后的物料，然后进行相应的稳定性考察。

1、中试——小型生产模拟试验 ?是从小试过渡到工业生产必不可少的重要环节； ?是在模型化的生产设备上（设备的设计要求和操作原理与生产设备相同）基本完成由小试工艺向生产操作规程(草案)的过渡； ?确保按操作规程（草案）能始终如一地生产出预定质量标准的产品/中间体。

2、进行中试的条件 ?产品的合成路线已确定； ?小试的工艺考察已完成： ?各部反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）； ?对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、残溶）； ?小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定； ?必要的材质腐蚀性试验已经完成； ?已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础

3、中试要实现的目标

目的

1、考查小试工艺的工业化生产的可能性，核对、校正和补充实验室数据，并优化工艺条件；

2、制定生产工艺规程；为车间设计、施工安装、中间质控以及生产管理提供必要的数据和资料。〇物料和能量衡算，计算产品质量、经济效益、劳动强度等

3、解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题；

4、为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。

指导原则（第二稿）对化学原料药的中试放大提出了八项主要任务

1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；

2、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准

3、验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；

4、进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；

5、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；