雷沙吉兰不良反应-雷沙吉兰注意事项

从两个病例开始

CASE 1

76岁的女性患者，有10年的帕金森病史，目前服用MAO-B抑制剂雷沙吉兰1mg qd，患者近4天以来错误服用雷沙吉兰1mg qid后，出现精神异常（错乱、激越）、间断意识丧失。送入急诊后，患者心率增快，发热37.7℃，血压剧烈波动，并出现严重的情绪激动、肌强直和不同于以往PD的双侧肢体震颤，WBC 11.5×10^9/L，CK 195U/L[1]。

CASE 2

72岁的男性患者，有13年的帕金森病史，目前服用雷沙吉兰1mg qd，近期因“抑郁症”开始服用帕罗西汀20mg qd，后患者出现精神错乱，发热38.4℃，大量出汗、过度换气，以及不同于原有PD特征的四肢震颤，WBC 11×10^9/L，CK 1000IU/L[2]。

以上两个病例都被诊断为“5-羟色胺综合征”，什么是5-羟色胺综合征呢？顾名思义，是由于体内5-羟色胺过多引起的。因为5-羟色胺又名血清素（serotonin），因此很多地方又叫做血清素综合征（serotonin syndrome, SS）。

这是一种用药产生的，有可能危及生命的严重不良反应。它通常出现在用药后24h内[3]，表现为精神状态改变、自主神经过度活动和神经肌肉异常的三联征[4]，其中精神状态改变包括焦虑、躁动、错乱、激越等，自主神经过度活动包括发热、心动过速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等，神经肌肉异常包括震颤、反射亢进、肌强直、阵挛等[5]。实验室检查常可见WBC、CK升高[3]。

由于其后果的严重性，FDA曾专门发布警告，中国《帕金森病治疗指南》、《帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南》也均有提及[6, 7]。

5-羟色胺综合征如何发生？

众所周知，5-羟色胺是人体内调节情绪、情感的重要神经递质。抑郁、焦虑的病人往往体内5-羟色胺水平降低，对这些病人，临床上常使用一些增加5-羟色胺水平的药物。比如，SSRIs抑制突触前膜对5-羟色胺的再摄取，SNRIs、三环类药物（TGAs）抑制对5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取，这些药物都会显著增加5-羟色胺水平。

单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂则是常见的帕金森病治疗药物之一，MAO催化体内单胺类物质（包括多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等）代谢。MAO分为A、B两种亚型，其中负责纹状体多巴胺代谢的主要是MAO-B。司来吉兰、雷沙吉兰这类药物在小剂量时有较好的选择性，主要抑制MAO-B，减少纹状体多巴胺的降解，起到治疗PD的作用。但剂量过大时，就会失去选择性，不光抑制MAO-B，还抑制MAO-A，在减少多巴胺降解的同时，也增加5-羟色胺的水平[1, 8]。另外，和其他增强5-羟色胺的药物联用时，两种机制共同作用下，也会显著增加5-羟色胺水平[8]。这两种情况突触间隙里5-羟色胺过量，过度激活突触后膜上的5-羟色胺受体，就导致了5-羟色胺综合征发生。

虽然由MAO-B抑制剂和SSRIs联用引起的5-羟色胺综合征严重且最为常见[9]，但需要注意的并不仅是这两种药物。理论上所有增强5-羟色胺能的药物都有可能引起5-羟色胺综合征，包括曲普坦类[10]、阿片类[11]、利奈唑胺[12]等均有过相关报导，我们将其中较为常见的整理如下（表1）:

5-羟色胺综合征如何诊断？

5-羟色胺综合征有Sternbach、Radomski等多套诊断标准，其中敏感性、特异性都比较高的是Hunter标准（表2）：

5-羟色胺综合征主要的鉴别诊断是抗精神病药物恶性综合征（Neuroleptic malignant syndrome，NMS），NMS是由抗精神病药物，如氟哌啶醇、氯丙嗪、奥氮平等阻断多巴胺受体引起的，两者症状相似，都会出现精神异常、发热、出汗。主要区别在于5-羟色胺综合征多持续不超过24h，而NMS病情发展长达数天到数周。症状上5-羟色胺综合征出现阵挛、震颤、呕吐、腹泻，NMS则表现为严重的运动迟缓、铅管样肌强直[9, 14]。

5-羟色胺综合征如何处理？

一旦发生，应立刻停用5-羟色胺能药物，观察生命体征并予以吸氧、补液等支持治疗，发热者予以物理降温，激越或痉挛者可以使用苯二氮卓类药物镇静，一般症状较轻的24h内就可以恢复。中重度患者则可能还需要使用5-羟色胺受体拮抗剂，目前较多使用的是赛庚啶，推荐起始12mg口服，之后每小时2mg直到起效[3]。

5-羟色胺综合征如何预防？

5-羟色胺综合征重在认识和预防，要尽可能避免多种5-羟色胺能药物联用，特别是常见的MAOIs、SSRIs、SNRIs、TGAs、阿片类、曲普坦类这些药物。如果需要使用则应该注意药物洗脱期。SSRIs中氟西汀半衰期最长，加上其代谢产物半衰期可长达2.5周，因此，一般认为氟西汀停用5-6周后才可以使用MAOIs，而西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林等半衰期较短，需要停药后至少2周，司来吉兰的药物洗脱期也在2周左右[15]。

总之，5-羟色胺综合征是一种由于用药引起的，导致5-羟色胺受体过度激活，影响精神状态和生理功能，严重时可能致命的疾病。尽管多种药物都可能引起，但对神经科医生来说，尤其要注意避免MAO-B抑制剂（司来吉兰，以及即将上市的雷沙吉兰）与SSRIs、SNRIs、TGAs等几类药物联用，以防止5-羟色胺综合征的发生。

原文雷沙吉兰纳入医保了吗

2比1。医学官方显示，雷沙吉兰报销比例2比1，报销是把领用款项或收支账目开列清单，报告上级核销。而费用报销是指业务经办部门在业务发生取得原始凭据后，按规定的审批程序办理的经费结算活动。

安齐来（甲磺酸雷沙吉兰片）显著减少异动症

在的。因为在2019年8月的时候,雷沙吉兰就已经成功纳入国家医保药品常规目录,而且已经于2020年初正式实施了,这也就意味着患者目前购药的话,便可凭借医保报销部分费用了。基于各地的报销比例存在着一定的差异,所以其最终的价格还需向有关部门进行咨询。

除此之外,患者还可选择购买印度在售的雷沙吉兰,其性价比相比较而言更高一些。在印度,规格为1mg*100粒的雷沙吉兰,价格仅在300元左右,这个价格同比国内在售药品已经降低了不少,不失为患者更好的购药选择。如有需要,患者可联系医伴旅来获取其购买渠道。

雷沙吉兰治疗帕金森有效果吗

左旋多巴是治疗帕金森病运动症状的最强药物，也是一把双刃剑。用得过猛，剂量过大会出现异动症。所谓杀敌一千，自伤八百。STRIDE-PD研究显示，当左旋多巴的每日剂量超过400mg，异动症发生风险大大增加。

那么异动症是啥呢？异动，顾名思义，异常的运动。肢体仿佛有了自己的主见，不听大脑支配了。帕金森病患者到了中后期，最让医生棘手的问题之一，就是如何调整药物，在减少关期的同时，避免异动症的发生！作为新一代的MAO-B抑制剂，安齐来（甲磺酸雷沙吉兰）为临床医生提供了一个很好的解决方案。

2015年发表在《Pharmacotherapy》一篇回顾例对照研究（图1），目的就是想看看长期使用和从来不用MAO-B抑制剂的PD患者在一些关键性的临床事件上有没有差异？研究选择了“痴呆、异动、摔倒、冻结步态、幻觉”五大临床事件作为评价终点。为什么选择这五种临床事件来进行分析呢？因为它们是神经系统退行变之路上里程碑一样的存在。一旦出现这些症状，就说明病情进一步进展了。

美国加州Loma linda大学的医学中心，对1996年1月1日至2011年11月30日期间的电子病历进行筛选匹配。最终筛得使用MAO-BI至少持续一年以上的患者181例，其中94%为雷沙吉兰；以及与之相匹配的，从未用过MAO-BI药物的患者121例。两组的平均病程在7-8年左右。其余人口学特征见图2.

结果显示：MAO-B抑制剂可显著降低PD患者的异动症风险，降幅达44.7%。亚组分析显示持续使用MAO-B抑制剂2-3年的患者，异动症的降幅可达87.3%。

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病情分析：雷沙吉兰是第二代单胺氧化酶抑制剂, 能阻滞神经递质多巴胺的分解。是治疗帕金森病一线用药之一，在治疗重度帕金森病时应配合使用左旋多巴。意见建议：是有效果的，是治疗帕金森的主要用药之一。