头孢类医药中间体行业分析-头孢中间体是什么成分

我国自20世纪70年代起开始研发头孢菌素类品种，目前仍以品种的仿制研发为主，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精细研究仍然较少。

国内创新研究开发成功品种头孢硫脒在仿制过程中，上海医药工业研究院研制成功头孢硫脒。据发表的临床引用文章显示，分别用头孢唑林（一代）、头孢呋辛（二代）、头孢噻肟（三代）作对照，头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林、头孢呋辛，与头孢噻肟相近。 由青霉素扩环得到7ADCA7ADCA所制备的头孢菌素类品种有C3位未改造品种，第一代到第三代加头孢氨苄、头孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生产6APA、7ADCA，2002年一季度国内生产7ADCA即达210吨以上。

由头孢菌素C裂解制备7ACA以7ACA为母核所制备的头孢菌素类品种占绝大多数，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、头孢吡肟等。近几年国内的7ACA已得到长足发展，已能满足大量出口，2005年一季度即生产620吨（医药经济报，2005629）。但头孢菌素C裂解后的产物，应综合利用，其中的去乙酰7ACA是某些头孢菌素类品种的重要中间体，如制备头孢呋辛中C3位即要去乙酰基。

由青霉素G钾盐制备GCLE（或GCLH）目前头孢菌素类品种的制备除运用7ADCA、7ACA母核合成目标物以外，还有一重要母核即GCLE，它是某些C3修饰品种必不可少的原料，用GCLE（或GCLH）可制备头孢菌素类品种见图5。 C7位氨基改造化学合成

现有文献及实际生产时所用的方法有：

（1）酰氯法（包括改进的酰氯法）：其中：氯化剂有PCl5、SOCl2、POCl3等。

（2）混合酸酐法：其中：成酐剂有特戊酰氯、氯甲酸异丙酯等。

（3）活性酯法：本方法用Ph3P/促进剂DM、（C2H5O）3P、（CH3O）3P。

本活性酯制备用DCC/HOBT。此方法用得最多。上述三种方法中，以活性酯法为最好，此法可以避免另外二种方法的不利因素。

7α改造为甲氧基的化学合成（1）由7ACA为起始物制备7α甲氧基7ACA。（2）由GCLE制备AMTZE前述制备7α甲氧基7ACA方法提示，可由GCLE为起始原料制备AMCE，进而制备AMTZE，如图7所示。AMCE为头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦和头孢拉宗的重要中间体，占目前上市的5个甲氧头孢中的4个。

C3位改造的化学合成（1）由GCLE转碘化物法C3位改造可直接用GCLE在C3CH2Cl改造为C3CH2I接不同的侧链，如：甲硫四氮唑、N甲基吡咯烷酮等。收率高，质量好，但GCLE有效部位少。（2）碱性溶液加热法本方法针对少数早期品种，如头孢磺啶，用硫氰酸钾和异烟酰胺在水溶液中加热40～80℃而制得。本方法收率高，色泽深，不易纯化。（3）三氟化硼/乙腈或浓硫酸法制备C3CH2SR。此外，如头孢曲松、头孢唑南和头孢曲嗪等均选用此方法之一进行C3的改造。（4）硅基化保护碘化法近年来，随着硅试剂在头孢菌素品种中的应用，利用其三甲基硅基保护7ACA的伯胺和羧羟基，而后进行C3位碘代再接相应的硫基杂环、含氮杂环、含氮稠环均得到成功，且不需要用GCLE法中C3位改造后，还需退去C7位和C2位的保护基步骤。

C2位酯化反应头孢菌素类品种在C2COOH形成酯后，适用于口服。酯化反应通用的是卤代物法，且均在对其C7和C3改造成功后进行。卤代物最好用碘化物，溴代物次之，不用氯代物和氟代物，可用的卤代物（图12）。 头孢菌素类品种在国内仍是抗感染药物的主力军据2004年中国医院用药商情（IMS）统计数据，2004年国内销售的头孢菌素类品种多达36种，销售额达160亿元以上，上亿元的品种有21个，其中十亿元以上的有五个，而实际未统计在内的销售额远不止于此。

国内生产现状与国外主要国家的比较中国药典2005年版共收载15个品种，其中只有头孢硫脒为我国自主研发，进入药典的品种明显少于美、日等国。因此有必要加强仿制品种的研究，特别是第二代品种（表1）。

国内医药企业应加大工艺研究一方面应加大第三代、第四代品种的工艺研究，另一个方面应加强现有品种工艺的进一步完善，以适应急剧增长的市场需求。

产品的溶解加强对现有品种和在研品种的微粉化研究，建议引进气流粉碎机解决产品溶解性能。

7ACA的标准问题国内7ACA现生产厂家近十家，但产品质量参差不齐，应着手建立7ACA的统一标准，便于对头孢菌素产品的收率和质量的控制。 （1）开发窄谱品种在治疗复杂性混合感染中广谱抗生素发挥发挥了重大作用，但在一般情况下临床亦选用窄谱抗生素，如头孢磺啶（第二代）对铜绿假单胞菌十分有效，除氨基糖苷类外为首选品种。

（2）大力研究第四代头孢菌素类品种工艺，以期得到真正意义上的工业化生产。

（3）应加强以7ACA为原料的口服头孢品种的仿制研发。国内口服头孢菌素发展极快，在2004年销售千万元以上的十余个品种中，口服品种占很大比例。

（4）创新品种的研究走“metoo”路线。国内在氨基糖苷类方面已开发出依替米星、威他米星。头孢菌素类亦可效仿。

（5）对一些新剂型进行研发，如β内酰胺类抗生素是时间依赖型抗生素，因此开发一些缓释产品解决半衰期短的问题。如美国药典就已收载头孢克洛的缓释胶囊。

（6）对甲氧基头孢菌素类品种的仿研应加大力度，加快步伐对“头霉素C”的生物发酵进行研究，但目前更多的还是从7ACA、GCLE出发用化学方法合成7α甲氧基母核。在完成现有品种的仿研的同时从中寻找“metoo”类新品种。

医药中间体的简介

好。

根据企查查官网显示，河南立诺制药有限公司是一家生产头孢医药中间体及头孢原料的企业，主要经营无菌原料药、原料药生产、销售，基础化学原料制造、销售。该公司属于国家战略性新兴产业，是国家重点发展扶持的产业，汇集了优势的产业链资源和技术力量，在生产工艺、原料改进、自动化控制方面具有很大的优势。综上所述，河南立诺制药有限公司是一家较为优秀的制药企业，拥有较为先进的技术和设备，并且得到了国家政策的支持。

头孢匹胺钠的市场前景

我国β－内酰胺类抗生素经过近50年的发展，已经形成了完整的生产体系。2012年几乎所有的β－内酰胺类抗生素（除专利期内的品种外）我国都能生产，而且成本很低，青霉素产量居世界前位，大量出口供应国际市场；头孢类抗生素基本能够自给自足，还能争取一部分出口。

2012年，与β－内酰胺类抗生素配套的中间体我国全部能够自己生产，除了半合成抗生素的母核7－ACA和7－ADCA需要部分进口外，所有的侧链中间体均可生产，而且大量出口。

以β－内酰胺类抗生素的主要配套中间体苯乙酸为例，我国现有苯乙酸生产厂家近30家，总年产能力约2万吨。但多数企业规模偏小，最大的年产2000吨，其他大多年产数百吨。2003年国内苯乙酸总需求量约1.4万吨，消费结构为：青霉素G占85%，其他医药占4%，香料占7%，农药及其他领域占4%。

随着国内香料、医药、农药等行业的发展，苯乙酸需求量将进一步增加。预计到2005年，我国医药工业将消耗苯乙酸约1.4万吨，农药行业将消费500吨，香料行业约消费2000吨。再加上其他领域的消费量，预计2005年国内苯乙酸总需求量将达1.8万吨。

健康元的制药真相

在全球医药市场中，抗感染用药一直占有重要的市场份额，而头孢菌素药物在近10年来一直占据全身抗感染用药的第一位，占到了这一领域的40%用药金额，且份额还在扩大，在美国已经达到了抗感染药销售金额的45%。随着国民收入水平的提高，人们对健康的需求更加迫切，头孢菌素这样的疗效确切、安全性高的制剂得到了医患双方的普遍认可。在中国医药经济每年以两位数的速度高速发展的背景下，头孢菌素制剂的市场发展更是高歌猛进，年增长速度超过了30%。再聚头孢市场人气

这样大的市场份额，如此好的发展潜力，吸引了众多资本的介入。中国众多的制药厂都以生产抗生素见长，于是分享头孢菌素市场这块蛋糕的厂商越来越多，激烈的市场竞争从制剂到原料乃至上游中间体全线展开，可谓是如火如荼，硝烟弥漫。像头孢唑啉钠这样的第一代头孢已逐渐被挤出医院用药排序的前列，而头孢曲松钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠这些先进的第三代头孢也开始进入微利竞争时代。微利时代只有靠规模效应取胜，于是这些品种的生产从遍地开花，到再次步入集中生产经营的时代，没有成本优势和规模效应的厂商也就只有黯然退出竞争。追逐利润最大化是资本不变的本质，一些利润率被看好的品种当然再次成为被追逐的对象。由此我们不难理解在国家药品降价政策连续推出10多次后的2004年，药界再次爆发报批新药热潮的事实了。

迅猛的发展势头，使人们的很多注意力都集中在这一领域，在众多的头孢菌素品种中，头孢匹胺钠尤其得到大家的普遍追捧，人气在此又一次被集聚。2004年拿下制剂批文的企业就有10家之多，同时，相关的原料药批文也将陆续被齐鲁制药、康力元药业等厂家获得。据业内专家称，这一品种之所以能脱颖而出还在于它本身所具备的优势。

“三代半”的独特优势

头孢匹胺钠是由日本住友制药公司和山之内制药公司共同研制开发的注射用头孢菌素，按头孢菌素以发现年代和抗菌性质的原则分代，这一品种是介于第三代和第四代之间，有人干脆就把它称为“三代半”的头孢菌素。头孢匹胺钠在1985年首次在日本上市，其结构特点是在C3位上带有甲基四唑硫基，C7位上有羟基苯基和羟基甲基吡啶基，因而大大改善了原药的抗菌活性和药代动力学特征。该品专利已于1997年到期，国内无行政保护，因此研制和开发头孢匹胺钠不受专利和行政保护的限制，这也是该品受到众多追捧的原因之一。

头孢匹胺钠和其他β－内酰胺类抗生素相似，它与青霉素结合蛋白（PBP）的1A，1B，和3有很强的亲和性，通过抑制细菌细胞壁合成过程中粘肽链的交叉连结，使细菌不能形成完整的细胞壁，诱导敏感细菌形成丝状体并最终溶解而亡，从而发挥杀菌作用。头孢匹胺钠对G+、G－菌具有广谱抗菌活性，尤其是对绿脓杆菌具有很强的抗菌力。临床评价认为头孢匹胺钠对败血症、呼吸系统感染、胆道感染、尿路感染、妇产科感染可发挥优良的临床疗效，据统计，其总有效率为76%，其对抗生素无效病例的临床疗效为65.3%。头孢匹胺钠可在12.5ug/ml的浓度下抑制87%的临床分离的绿脓杆菌，与抗绿脓杆菌的头孢磺啶基本相同。对绿脓杆菌的敏感性与氨基糖苷类相同甚至更高。

同其他第三代的头孢菌素相比，头孢匹胺钠的抗菌谱有了进一步的扩大，它对多种革兰氏性和阴性细菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌和嗜血菌属、奈瑟氏菌属、葡萄球菌、链球菌（除肠球菌外）均有较强的抗菌活性。头孢匹胺钠对耐第三代头孢菌素的革兰氏阴性杆菌也显示出良好的抗菌活性。综合头孢匹胺钠的抗菌活性和临床疗效可以看出，头孢匹胺钠的疗效同头孢他啶和头孢噻肟相当，而其优势在于体外抗菌活性谱更广，覆盖了革兰阳性与革兰阴性菌（包括绿脓杆菌在内）。所以，头孢匹胺钠改善了第三、第四代头孢菌素抗G+菌、绿脓杆菌和厌氧菌活性差的特点，契合了头孢菌素的研发方向：（1）提高抗G+菌、绿脓杆菌的和厌氧菌的活性；（2）探索与抗菌机理不同的药物，以期扩展抗菌谱，增强活性以及改善药代动力学特征。因而，头孢匹胺钠具备较之现在常用的第三代头孢菌素更好的市场潜力和很好的临床应用前景。

市场空间凸显

目前中国制剂市场上主要有来自斯洛文尼亚莱柯公司和日本住友制药的进口产品，制剂价格昂贵，但是这两家进口来的产品还没有占领市场，因此国内厂家还是有机会的。国内的原料药生产厂家应当迅速行动起来优化生产工艺，提高生产率，降低生产成本，加快这一品种的国产化进程。现在占据市场主流地位的第三代头孢势头正旺，竞争也异常激烈，只有像头孢匹胺钠这样有明显临床优势的品种才有可能打开局面。

在加速头孢匹胺钠的国产化进程中，齐鲁制药和康力元制药走在了前列，他们根据产品特点，在原料药的生产工艺上取得了可喜的突破，在不远的将来将为制剂生产厂家提供无菌原料药，从而从根本上打破制约这一品种发展的瓶颈——先找到酸，再找到有冻干能力和相应批文的厂家进行加工，步骤繁琐，周期长，加工费用也高。

头孢匹胺钠有一个重要的特点就是稳定性好，这大大降低了在生产和流通环节（特别是商业流通）产品质量大幅度降低的危险，非常有利于其辉煌时代的到来。就拿头孢呋辛钠来讲，要不是因为它的不稳定性（即使是选择空运方式都需要有降温措施），在生产和商业流通环节都将省去许多麻烦。抛开其疗效不说，其不稳定性正是这一品种几年来用量增势缓慢的一个重要原因。

正是由于头孢匹胺钠产品本身的优势和良好的市场发展前景，给予了人们更多值得期待的信心和勇气。现在药界部分厂商已经开始经营这一品种，但由于成本的压力和加工的瓶颈大大限制了其发展速度和水平，他们还停留在少量加工的水平上。相信随着更多厂商和研发机构的关注，这一品种的原料药产品充分竞争的时代将指日可待。国家对药品价格控制的决心，也使这一品种的百姓价位或将早日到来。

山东鑫泉医药中间体有限公司怎么样？

健康元是一家生产头孢类抗生素原料的公司。这次事件出问题的环节在于生产7-ACA这种化学物质时候，他们使用了掺有地沟油等劣质油的豆油。

7-ACA被称为抗生素药物生产的关键物质——“中间体”。中间体是生产抗生素过程中所需要的一种化学品，随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业将一些医药中间体转交化工企业生产。按销售额计，以头孢菌素和青霉素为主的抗生素约占世界抗生素市场的70%，而健康元生产的7-ACA占据国内25%的市场。

要生产头孢类抗生素，需要先获得头孢菌素。而任何头孢菌素品种均为半合成产品，需要一个中间体，也就是7-ACA来帮助合成。这样看来7-ACA其实是原料的原料。若无原料则所有头孢菌素生产必将成为“无米之炊”。7-ACA在现有监管分类中属化工原料而非药品、原料药或药用辅料。

简单来说从头孢菌素获得7ACA的工艺有两种，一种是化学法，这个方法要用大量有毒试剂，污染极其厉害；一种是酶法，试剂安全，用量少，非常环保。但酶法中关键的物质酶，被国外企业垄断。健康元是国内第一个掌握用酶法生产7-ACA的企业，也就是说健康元使用的生产方法是“酶法”，是一种较为先进的生产工艺。

7-ACA是一种化工产品，化工产品存在有毒物质是正常的，但其中的有毒有害物质是否能准确地获知，这是个问题。也就是说，通过酶法、化学法获得的7-ACA虽然也会产生有毒有害物质的残留，但对这些物质的来源和成分是可获知的。

健康元董事长朱保国认为，地沟油只是作为培养中间体的养料使用，并使用比喻称“庄稼用大粪浇灌出来的，你能说粮食是有毒的吗？”他认为：“用食品废料作为化工原料7-ACA的发酵原料在理论上是无害的，而且国外这种做法十分普遍。”从理论层面来说，这样的解释是有一定道理的，但实际层面还值得进一步商榷。

首先，地沟油生产7-ACA与大粪种菜无法相提并论，就象大粪种出的菜是安全的，但是工业废水种出的菜就不能吃，是有毒的。虽然，现有技术手段无法检测到地沟油中的有毒杂质、致癌物、重金属残留等，但确实具有很大的不确定性，这些微量有毒物质能否被带到下游工艺中，还未可知。

其次，与国内的制药工艺相比，国外的技术和工艺更为严谨和先进。如果制药企业拥有成熟的工艺流程，可以把原料使用环节残留的杂质排除去。否则，有可能会混杂到成品药物中，哪怕是极微量。打个比方，国外生产的青霉素基本不过敏，但国产的就容易会过敏，虽然国产青霉素纯度已很高，但仍然残余极其微量的过敏原，而有时这些微量过敏原会带来过敏反应。在制药业发达的西方国家，如英国、美国，注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不作皮试。这些国家的制药工艺和技术要求高，生产时高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。

结语：其实很简单的一点就是，要保证成品药的质量，要从原料开始，甚至要从化工原料开始，到成品药生产每一个环节都严格把关，最终药物的品质可能越佳。中国的制药相关的企业都能以最高标准要求自己，把关好生产的每一个环节，不能因为没有明确的监管就可以放松质量。

说公司好的都是内部的公司走狗，公司真的是不人待得地方，来了就等着后悔吧，善良的人来时一定找内部人问问，别走错路了，公司是化工企业，气味很大对人体不好，公司领导很不行，翻脸六亲不认，有小人在公司见不得别人好，大家问问里面的工作人，千万不要走错路，祝广大应届生找个好工作，不要上当受骗