2溴5溴甲基噻唑合成-2溴5溴甲基噻唑合成方法

在碱性条件下水解。根据查询医药网得知，非布司他合成的线路为以2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，与溴代异丁烷进行取代得2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯或2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，与盐酸羟胺进行醛基的氰基化得2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯或2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯，在碱性条件下进行水解得非布司他。

长三角绿色制药协同创新中心的科研成果

ML28-1 杯芳烃化合物的合成及其在氟化反应中的相转移催化作用

ML28-2 高效液相色谱分离硝基甲苯同分异构体

ML28-3 甲烷部分氧化反应的密度泛函研究

ML28-4 硝基吡啶衍生物的结构及其光化学的研究

ML28-5 酰胺衍生的P，O配体参与的Suzuki偶联反应及其在有机合成中的应用

ML28-6 磺酰亚胺的新型加成反应的研究

ML28-7 纯水相Reformatsky反应的研究

ML28-8 一个合成邻位氨基醇化合物的绿色新反应

ML28-9 恶二唑类双偶氮化合物的合成与光电性能研究

ML28-10 CO气相催化偶联制草酸二乙酯的宏观动力学研究

ML28-11 三芳胺类空穴传输材料及其中间体的合成研究

ML28-12 光敏磷脂探针的合成、表征和光化学性质研究

ML28-13 脱氢丙氨酸衍生物的合成及其Michael加成反应研究

ML28-14 5-（4-硝基苯基）-10，15，20-三苯基卟啉的亲核反应研究

ML28-15 醇烯法合成异丙醚的研究

ML28-16 手性螺硼酸酯催化的前手性亚胺的不对称硼烷还原反应研究

ML28-17 甾类及相关化合物的结构与生物活性关系研究

ML28-18 金属酞菁衍生物的合成与其非线性光学性能的研究

ML28-19 新型手性氨基烷基酚的合成及其不对称诱导

ML28-20 水滑石类化合物催化尿素醇解法合成有机碳酸酯研究

ML28-21 膜催化氧化正丁烷制顺酐

ML28-22 甲醇选择性催化氧化制早酸甲酯催化剂的研制与反应机理研究

ML28-23 甲酸甲酯水解制甲酸及其动力学的研究

ML28-24 催化甲苯与甲醇侧链烷基化反应制取苯乙烯和乙苯的研究

ML28-25 烯胺与芳基重氮乙酸酯的新反应研究

ML28-26 核酸、蛋白质相互作用研究及毛细管电泳电化学发光的应用

ML28-27 H-磷酸酯在合成苄基膦酸和肽衍生物中的应用

ML28-28 微波辐射下三价锰离子促进的2-取代苯并噻唑的合成研究

ML28-29 铜酞菁—苝二酰亚胺分子体系的光电转换特性研究

ML28-30 新型膦配体的合成及烯烃氢甲酰化反应研究

ML28-31 肼与羰基化合物的反应及其机理研究

ML28-32 离子液体条件下杂环化合物的合成研究

ML28-33 超声波辐射、离子液体以及无溶剂合成技术在有机化学反应中的应用研究

ML28-34 有机含氮小分子催化剂的设计、合成及在不对称反应中的应用

ML28-35 金属参与的不对称有机化学反应研究

ML28-36 黄酮及噻唑类衍生物的合成研究

ML28-37 钐试剂产生卡宾的新方法及其在有机合成中的应用

ML28-38 琥珀酸酯类内给电子体化合物的合成与性能研究

ML28-39 3-甲基-4-芳基-5-（2-吡啶基）-1，2，4-三唑铜（II）配合物的合成、晶体结构及表征

ML28-40 直接法合成二甲基二氯硅烷的实验研究

ML28-41 中性条件下傅氏烷基化反应的初步探索IIβ-溴代醚新合成方法的初步探索

ML28-42 几种氧化苦参jian类似物的合成

ML28-43 环丙烷和环丙烯类化合物的合成研究

ML28-44 基于甜菜碱的超分子设计与研究

ML28-45 新型C2轴对称缩醛化合物合成研究

ML28-46 环状酰亚胺光化学性质研究及消毒剂溴氯甘脲的制备

ML28-47 蛋白质吸附的分子动力学模拟

ML28-48 富硫功能化合物的分子设计与合成

ML28-49 ABEEM－σπ模型在Diels-Alder反应中的应用

ML28-50 快速确定丙氨酸-α-多肽构象稳定性的新方法

ML28-51 SmI2催化合成含氮杂环化合物的研究及负载化稀土催化剂的探索

ML28-52 新型金属卟啉化合物的合成及用作NO供体研究

ML28-53 磁性微球载体的合成及其对酶的固定化研究

ML28-54 甾体—核苷缀合物的合成及其性质研究

ML28-55 非键作用和库仑模型预测甘氨酸-α-多肽构象稳定性

ML28-56 多酸基有机-无机杂化材料的合成和结构表征

ML28-57 5-芳基-2-呋喃甲醛-N-芳氧乙酰腙类化合物的合成、表征及生物活性研究

ML28-58 氟喹诺酮类化合物的合成、表征及其生物活性研究

ML28-59 手性有机小分子催化剂催化的Baylis-Hillman反应和直接不对称Aldol反应

ML28-60 多核铁配合物通过水解途径识别蛋白质a螺旋

ML28-61 一种简洁地获取结构参数的方法及应用

ML28-62 水杨酸甲酯与硝酸钇的反应性研究及其应用

ML28-63 脯氨酸及其衍生物催化丙酮与醛的不对称直接羟醛缩合反应的量子化学研究

ML28-64 新型荧光分子材料的合成及其发光性能研究

ML28-65 枸橼酸西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-羧酸的合成研究

ML28-66 具有生物活性的含硅混合二烃基锡化合物的研究

ML28-67 直接法合成三乙氧基硅烷的研究

ML28-68 具有生物活性的含硅混合三烃基锡化合物的研究

ML28-69 过氧钒有机配合物的合成及其对水中有机污染物氧化降解的催化性能研究

ML28-70 查耳酮化合物的合成与晶体化学研究

ML28-71 二唑衍生物的合成研究

ML28-72 2-噻吩甲酸-2,2’-联吡啶二元、三元稀土配合物的合成、表征及光致发光

ML28-73 3’,5’-二硫代脱氧核苷的合成及其聚合性质的研究

ML28-74 β-烷硫基丁醇和丁硫醇类化合物及其衍生物的合成研究

ML28-75 新型功能性单体丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵合成与研究

ML28-76 5-取代吲哚衍生物结构和性能的量子化学研究

ML28-77 新型水溶性手性胺膦配体的合成和在芳香酮不对称转移氢化中的应用

ML28-78 大豆分离蛋白的接枝改性及其溶液行为研究

ML28-79 N-（4-乙烯基苄基）-1-氮杂苯并-34-冠-11的合成和其自由基聚合反应的研究

ML28-80 稀土固体超强酸催化合成酰基二茂铁

ML28-81 硒（硫）杂环化合物与金属离子的合成与表征

ML28-82 新型二阶非线性光学发色团分子的设计、合成与性能研究

ML28-83 对△～4-烯-3-酮结构的甾体选择性脱氢生成△～（4，6）-二烯-3-酮结构的研究

ML28-84 对苯基苯甲酸稀土二元、三元配合物的合成、表征及荧光性能研究

ML28-85 D-π-A共轭结构有机分子的设计合成及理论研究

ML28-86 羧酸酯一步法嵌入式烷氧基化反应研究

ML28-87 分子内电荷转移化合物溶液及超微粒分散体系的光学性质研究

ML28-88 手性氨基烷基酚的合成

ML28-89 酪氨酸酶的模拟及酚的选择性邻羟化反应研究

ML28-90 单分子膜自组装结构与性质的研究

ML28-91 氯苯三价阳离子离解势能面的理论研究

ML28-92 香豆素类化合物的合成与晶体化学研究

ML28-93 离子液体的合成及离子液体中的不对称直接羟醛缩合反应研究

ML28-94 五元含氮杂环化合物的合成研究

ML28-95 ONOO～-对胰岛素的硝化和一些因素对硝化影响的体外研究

ML28-96 酶解多肽一级序列分析与反应过程建模及结构变化初探

ML28-97 一系列二茂铁二取代物的合成和表征

ML28-98 N2O4-N2O5-HNO3分析和相平衡及硝化环氧丙烷研究

ML28-99 光催化甲烷和二氧化碳直接合成乙酸的研究

ML28-100 N-取代-4-哌啶酮衍生物的合成研究

ML28-101 电子自旋标记方法对天青蛋白特征分析

ML28-102 材料中蛋白质含量测定及蛋白质模体分析

ML28-103 具有不同取代基的偶氮芳烃化合物的合成及其性能研究

ML28-104 非光气法合成六亚甲基二异氰酸酯（HDI）

ML28-105 邻苯二甲酸的溶解度测定及其神经网络模拟

ML28-106 甲壳多糖衍生物的合成及其应用研究

ML28-107 吲哚类化合物色谱容量因子构致关系ab initio方法研究

ML28-108 全氯代富勒烯碎片的亲核取代反应初探

ML28-109 自催化重组藻胆蛋白结构与功能的关系

ML28-110 二茂铁衍生的硫膦配体的合成及在喹啉不对称氢化中的应用

ML28-111 离子交换电色谱纯化蛋白质的研究

ML28-112 氨基酸五配位磷化合物的合成、反应机理及其性质研究

ML28-113 手性二茂铁配体的合成及其在碳—碳键形成反应中的应用研究

ML28-114 水溶性氨基卟啉和磺酸卟啉的合成研究

ML28-115 金属卟啉催化空气氧化对二甲苯制备对甲基苯甲酸和对苯二甲酸

ML28-116 简单金属卟啉催化空气氧化环己烷和环己酮制备己二酸的选择性研究

ML28-117 四苯基卟啉锌掺杂8-羟基喹啉铝与四苯基联苯二胺的电致发光性能研究

ML28-118 可降解聚乳酸/羟基磷灰石有机无机杂化材料的制备及性能研究

ML28-119 大豆分离蛋白接枝改性及应用研究

ML28-120 谷氨酸和丙氨酸在Al2O3上的吸附和热缩合机理的研究

ML28-121 常压非热平衡等离子体用于甲烷转化的研究

ML28-122 纳米管/纳米粒子杂化海藻酸凝胶固定化醇脱氢酶

ML28-123 蛋白质在晶体界面上吸附的分子动力学模拟

ML28-124 微乳条件下氨肟化反应的探索性研究

ML28-125 微波辅助串联Wittig和Diels-Alder反应的研究

ML28-126 谷氨酸和丙氨酸在Al2O3上的吸附和热缩合机理的研究

ML28-127 3-乙基-4-苯基-5-（2-吡啶基）-1，2，4-三唑配合物的合成、晶体结构及表征

ML28-128 水相中‘一锅法’Wittig反应的研究和手性P，O-配体的合成及其在不对称烯丙基烷基化反应中的应用

ML28-129 具有生物活性的1，2，4-恶二唑类衍生物的合成研究

ML28-130 树枝状分子复合二氧化硅载体的合成及其脂肪酶的固定化研究

ML28-131 PhSeCF2TMS的合成及转化

ML28-132 离子液体中脂肪酶催化（±）-薄荷醇拆分的研究

ML28-133 脂肪胺取代蒽醌衍生物及其前体化合物合成

ML28-134 萘酰亚胺类一氧化氮荧光探针的设计、合成及光谱研究

ML28-135 微波条件下哌啶催化合成取代的2-氨基-2-苯并吡喃的研究

ML28-136 镍催化的有机硼酸与α，β-不饱和羰基化合物的共轭加成反应研究

ML28-137 茚满二酮类光致变色化合物的制备与表征

ML28-138 新型手性螺环缩醛（酮）化合物的合成

ML28-139 芳醛的合成及凝胶因子的设计及合成

ML28-140 固定化酶柱与固定化菌体柱耦联—高效拆分乙酰-DL-蛋氨酸

ML28-141 苯酚和草酸二甲酯酯交换反应产品的减压歧化反应研究

ML28-142 有机物临界性质的定量构性研究

ML28-143 3-噻吩丙二酸的合成及卤代芳烃亲核取代反应

ML28-144 α，β-二芳基丙烯腈类发光材料的合成及发光性质的研究

ML28-145 L-乳醛参与的Wittig及Wittig-Horner反应立体选择性的研究

ML28-146 亚砜为催化剂和酰亚胺氯为氯化剂的醇的氯代反应的初步研究

ML28-147 功能性离子液的合成及在有机反应中的应用

ML28-148 DMSO催化三聚氯氰转化苄醇为苄氯的新反应的初步研究

ML28-149 气相色谱研究β-二酮酯化合物的互变异构

ML28-150 二元烃的混合物过热极限的测定与研究

ML28-151 芳杂环取代咪唑化合物的合成及洛汾碱类过氧化物化学发光性能测定

ML28-152 卤代苯基取代的咪唑衍生物的合成及其荧光性能的研究

ML28-153 取代并四苯衍生物的合成及其应用

ML28-154 苯乙炔基取代的杂环及稠环化合物的合成

ML28-155 吸收光谱在有机发光材料研发材料中的应用

ML28-156 水相中‘一锅法’Wittig反应的研究和手性P，O-配体的合成及其在不对称烯丙基烷基化反应中的应用

ML28-157 苯并噻吩-3-甲醛的合成研究

ML28-158 微波辅助串联Wittig和Diels-Alder反应的研究

ML28-159 超声辐射下过渡金属参与的药物合成反应研究

ML28-160 呋喃酮关键中间体—3，4-二羟基-2，5-己二酮的合成研究

ML28-161 树枝状分子复合二氧化硅载体的合成及其脂肪酶的固定化研究

ML28-162 吡咯双希夫碱及其配合物的制备与表征

ML28-163 负载型Lewis酸催化剂的制备及催化合成2，6-二甲基萘的研究

ML28-164 PhSeCF2TMS的合成及转化

ML28-165 纳米管/纳米粒子杂化海藻酸凝胶固定化醇脱氢酶

ML28-166 多取代β-CD衍生物的合成及其对苯环类客体分子识别

ML28-167 多取代_CD衍生物的合成及其对苯环类客体分子识别

ML28-168 柿子皮中类胡萝卜素化合物的分离鉴定及稳定性研究

ML28-169 毛细管电泳研究致癌物3-氯-1，2-丙二醇

ML28-170 超临界水氧化苯酚体系的分子动力学模拟

ML28-171 甲烷和丙烷无氧芳构化反应研究

ML28-172 2-取代咪唑配合物的合成、晶体结构及表征

ML28-173 气相色谱研究β-二酮酯化合物的互变异构

ML28-174 DMSO催化三聚氯氰转化苄醇为苄氯的新反应的初步研究

ML28-175 二元烃的混合物过热极限的测定与研究

ML28-176 氨基酸在多羟基化合物溶液中的热力学研究

ML28-177 分子印迹膜分离水溶液中苯丙氨酸异构体研究

ML28-178 杯[4]芳烃酯的合成及中性条件下对醇的酯化反应研究

ML28-179 亚砜为催化剂和酰亚胺氯为氯化剂的醇的氯代反应的初步研究

ML28-180 双氨基甲酸酯化合物的合成及分子自组装研究

ML28-181 由芳基甲基酮合成对应的半缩水合物的新方法

ML28-182 取代芳烃的选择性卤代反应研究

ML28-183 吡啶脲基化合物的合成、分子识别及配位化学研究

ML28-184 丙烯（氨）氧化原位漫反射红外光谱研究

ML28-185 嘧啶苄胺二苯醚类先导结构的发现和氢化铝锂驱动下邻位嘧啶参与的苯甲酰胺还原重排反应的机理研究

ML28-186 酰化酶催化的Markovnikov加成与氮杂环衍生物的合成

ML28-187 多组分反应合成嗪及噻嗪类化合物的研究

ML28-188 脂肪酶构象刻录及催化能力考察

ML28-189 L-乳醛参与的Wittig及Wittig-Horner反应立体选择性的研究

ML28-190 烯基铟化合物与高碘盐偶联反应的研究及其在有机合成中的应用

ML28-191 α，β-二芳基丙烯腈类发光材料的合成及发光性质的研究

ML28-192 邻甲苯胺的电子转移机理及组分协同效应研究

ML28-193 负载型非晶态Ni-B及Ni-B-Mo合金催化剂催化糠醛液相加氢制糠醇的研究

ML28-194 含吡啶环套索冠醚及配合物的合成与性能研究

ML28-195 芳烃侧链分子氧选择性氧化反应研究

ML28-196 多组分复合氧化物对异丁烯制甲基丙烯醛氧化反应的催化性能研究

ML28-197 多孔甲酸盐[M3（HCOO）6]及其客体包合物的合成、结构和性质

ML28-198 纳米修饰电极的制备及其应用于蛋白质电化学的研究

ML28-199 对于几种蛋白质模型分子的焓相互作用的研究

ML28-200 氨基酸、酰胺、多羟基醇化合物相互作用的热力学研究

......

3-溴-4-甲基-1,2,4-三唑的合成路线有哪些？

科研奖励 序号 成果名称 第一

完成人 完成单位 奖项名称、等级 颁奖单位 获奖时间 1 药物制剂缓控释技术的开发与产业化 贺 芬 药物制剂国家工程研究中心 国家科技进步奖

二等奖 中华人民共和国 2011年 2 亚胺培南/西司他丁钠化学－酶法合成关键技术及产业化开发 郑裕国 浙江工业大学 国家技术发明奖

二等奖 中华人民共和国 2010年 3 高纯度井冈霉素生物催化生产井冈霉醇胺的产业化技术开发 郑裕国 浙江工业大学 国家技术发明奖

二等奖 中华人民共和国 2008年 4 替代光气、氯化亚砜等有毒有害原料的绿色化学技术开发及推广应用 苏为科 浙江工业大学 国家技术发明奖

二等奖 中华人民共和国 2007年 5 天然d-a-维生素E工艺技术创新 李春波 浙江医药股份有限公司 国家科技进步奖

二等奖 中华人民共和国 2000年 6 阿卡波糖生产关键技术及产业化 郑裕国 浙江工业大学 高等学校科学研究优秀成果奖一等奖 国家教育部 2011年 7 含氮、硫、氯污染物的生物净化及强化原理 陈建孟 浙江工业大学 高等学校科学研究优秀成果奖二等奖 国家教育部 2010年 8 生物法废气净化新技术及工业应用 陈建孟 浙江工业大学 高等学校科学研究优秀成果奖二等奖 国家教育部 2008年 9 浙江省科学技术奖重大贡献奖 沈寅初 浙江工业大学 浙江省科学技术奖

重大贡献奖 浙江省人民政府 2009年 10 典型污染物催化/生物降解强化机制研究 陈建孟 浙江工业大学 浙江省科学技术奖

一等奖 浙江省人民政府 2011年 11 多组分工业废气高效生物净化新技术及工程应用 陈建孟 浙江工业大学 浙江省科学技术奖

一等奖 浙江省人民政府 2009年 12 卡马西平、奥卡西平绿色合成技术开发及产业化 苏为科 浙江工业大学 浙江省科学技术奖

一等奖 浙江省人民政府 2009年 13 高纯度井冈霉素及其生物催化生产井冈霉醇胺的产业化技术开发 郑裕国 浙江工业大学 浙江省科学技术奖

一等奖 浙江省人民政府 2007年 14 替代光气、氯化亚砜等有毒有害原料的绿色化学技术开发及推广应用 苏为科 浙江工业大学 浙江省科学技术奖

一等奖 浙江省人民政府 2006年 15 安全、高效、广谱型新兽药大观霉素的研制及产业化 裘娟萍 浙江工业大学 浙江省科学技术奖

二等奖 浙江省人民政府 2008年 16 萘普生绿色合成技术开发及产业化 苏为科 浙江工业大学 中国石油和化学工业联合会科学技术奖

一等奖 中国石油和化学工业联合会 2011年 17 电氧化技术及其在工业废水处理中的应用 陈建孟 浙江工业大学 中国石油和化学工业联合会科学技术奖

一等奖 中国石油和化学工业联合会 2010年 18 亚胺培南/西司他丁钠化学－酶法合成关键技术及产业化开发 郑裕国 浙江工业大学 中国石油和化学工业协会科学技术奖

一等奖 中国石油和化学工业协会 2009年 19 含硫氮污染物废气生物净化新技术及工业应用 陈建孟 浙江工业大学 中国石油和化学工业协会科

一等奖 中国石油和化学工业协会 2008年 20 卡马西平、奥卡西平绿色合成技术开发及产业化 苏为科 浙江工业大学 中国石油和化学工业协会科学技术奖

一等奖 中国石油和化学工业协会 2008年 21 替代光气、氯化亚砜等有毒有害原料的绿色化学技术开发及推广应用 苏为科 浙江工业大学 中国石油和化学工业协会科学技术奖

一等奖 中国石油和化学工业协会 2006年 22 一种高纯度井冈霉素粉剂的制备方法 郑裕国 浙江工业大学 第十三届中国专利奖优秀奖 中国知识产权局 2011年 23 N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐的化学合成方法 苏为科 浙江工业大学 第十届中国专利奖

优秀奖 中国知识产权局 2007年 24 难降解有机废水处理的新技术 集成开发及应用 陈建孟 浙江工业大学 国家环境保护科学技术奖三等奖 国家环境保护部 2007年 25 中药代谢分析技术平台建立与应用 曾 苏 浙江大学 浙江省科学技术奖

二等奖 浙江省人民政府 2010年 26 靶向抗肿瘤药物的设计和发现 刘 滔 浙江大学 浙江省科学技术奖

二等奖 浙江省人民政府 2010年 27 基于作用靶点的抗肿瘤药物活性评价方法的建立及其应用 杨 波 浙江大学 浙江省科学技术奖

二等奖 浙江省人民政府 2008年 28 盐酸麻黄碱的生产新工艺 周后元 上海医药工业研究院 上海市技术发明

一等奖 上海市人民政府 2009年 29 药物临床前安全性评价综合技术的建立与应用 宣尧仙 浙江省医学科学院 浙江省医药卫生科技一等奖 浙江省卫生厅 2012年 30 病毒性载体基因药物（产品）临床前安全评价技术与方法研究 宣尧仙 浙江省医学科学院 浙江省医药卫生科技创新二等奖　　发明专利（部分） 序号 发明专利名称 第一

发明人 专利权人 授权

时间 1 一种利用超支化聚合物对平板膜进行亲水改性的方法 魏秀珍 浙江工业大学 2012.08.22 2 管道化连续生产2-乙基蒽醌的装置及工艺 苏为科 浙江工业大学 2012.08.22 3 氯乙烯基环丙烷的合成方法 李坚军 浙江工业大学 2012.08.22 4 乙酰乙酸乙酯微生物转化制备（S）-3-乙酯的方 欧志敏 浙江工业大学 2012.08.22 5 一种脂肪酶催化合成蔗糖-6-乙酸酯的方法 钱俊青 浙江工业大学 2012.08.22 6 管道化方式生产正丁基硫代磷酰三胺的方法及专用设备 陈志卫 浙江工业大学 2012.08.08 7 一种从银杏叶中提取银杏提取物的方法 王 平 浙江工业大学 2012.08.08 8 红球菌ZJPH1003及其在制备S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸 王 普 浙江工业大学 2012.08.08 9 不对称还原制备(R)-1,3-丁二醇的方法及菌株 郑裕国 浙江工业大学 2012.07.25 10 一种铝-铁联用的有机废水高级氧化处理方法 林坤德 浙江工业大学 2012.07.25 11 5-氨基-1，2，4-噻二唑乙酰胺衍生物的制备方法 钟为慧 浙江工业大学 2012.07.25 12 一种二苯基瞵甲基取代的杯[4]芳烃的应用 钟为慧 浙江工业大学 2012.07.25 13 高通量筛选三氮唑类单胺氧化酶抑制剂的方法及化合物 朱 勍 浙江工业大学 2012.07.04 14 一种柑橘精油及其制备方法和应用 钱俊青 浙江工业大学 2012.07.04 15 一种用于废气处理的螺旋形光反应器及废气处理工艺 陈建孟 浙江工业大学 2012.06.27 16 生物催化与分离耦合法生产R-扁桃酸 郑裕国 浙江工业大学 2012.06.27 17 一种甘油脱水酶基因.载体.工程菌及其应用 郑裕国 浙江工业大学 2012.06.27 18 具有17β-雌二醇降解能力的芽孢杆菌E2-Y及其应用 姜理英 浙江工业大学 2012.06.27 19 能够高效降解二氯甲烷的罗得西亚甲基杆菌H13及其应用 陈建孟 浙江工业大学 2012.06.27 20 高活性高耐受甲醛降解菌及其应用 钟卫鸿 浙江工业大学 2012.06.27 21 新型水溶性壳聚糖衍生物及其制备和应用 应国清 浙江工业大学 2012.06.27 22 一种新戊二醇的高效回收方法 苏为科 浙江工业大学 2012.06.27 23 一种2-环己烯类化合物的制备方法 崔冬梅 浙江工业大学 2012.06.27 24 一种从陈皮中提取橙皮苷的方法 谢 捷 浙江工业大学 2012.06.27 25 一种多取代烯丙基氯衍生物的合成方法 钟为慧 浙江工业大学 2012.06.27 26 一种2-吡咯磺酰胺类化合物的制备方法 崔冬梅 浙江工业大学 2012.06.27 27 一种利用硫铁矿废水及处理污泥制备聚合硫酸铁铝的方法 林春绵 浙江工业大学 2012.05.30 28 亚氨基二乙酸的液相分析方法 郑裕国 浙江工业大学 2012.05.30 29 一种利用鞘氨醇单胞菌发酵萃取耦合制备辅酶Q*的方法 钟卫鸿 浙江工业大学 2012.05.30 30 生物催化法生产R-扁桃酸及其衍生物的方法 郑裕国 浙江工业大学 2012.05.30 31 一种环氧化物水解酶基因、载体、工程菌及其应用 郑裕国 浙江工业大学 2012.05.30 32 一种多取代苯类化合物的合成新方法 陈志卫 浙江工业大学 2012.05.30 33 2-杂芳基取代喹啉类化合物的化学合成方法 李振华 浙江工业大学 2012.05.30 34 一种固定化酶整体毛细管色谱柱及其制备方法和应用 钱俊青 浙江工业大学 2012.05.30 35 一种2-氯烟酸的合成方法 苏为科 浙江工业大学 2012.05.30 36 一种酰胺类除草剂降解产物ESA的降解方法 徐 超 浙江工业大学 2012.05.23 37 一种资源化处理硫铁矿废水制备氧化铁黑颜料的方法 林春绵 浙江工业大学 2012.05.23 38 一种应用高速逆流色谱分离香豆素类化合物的方法 王 鸿 浙江工业大学 2012.05.23 39 一种利巴韦林缩合物的化学合成方法 李永曙 浙江工业大学 2012.05.23 40 4-溴-2,3,5,6-四氟苯乙酸的制备方法 俞传明 浙江工业大学 2012.05.23 41 一锅法制备二苯并噻唑二硫醚和三苯基膦 钟为慧 浙江工业大学 2012.05.23 42 一种二乙酰大黄酸的制备方法 苏为科 浙江工业大学 2012.05.23 43 玫瑰杆菌zjut及其在制备琼胶寡糖中的应用 梅建凤 浙江工业大学 2012.05.23 44 一种螺环化合物的合成方法 李坚军 浙江工业大学 2012.05.23 45 一种葫芦素B的提取分离方法 单伟光 浙江工业大学 2012.05.23 46 一种2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的化学合成方法 苏为科 浙江工业大学 2012.05.23 47 N-磺酰酮亚胺类化合物及其制备方法 崔冬梅 浙江工业大学 2012.05.23 48 生物催化法生产2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的提纯方法 郑裕国 浙江工业大学 2012.05.16 49 能够高效降解尼古丁的申氏杆菌HZN1及其应用 马 云 浙江工业大学 2012.05.16 50 叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯的 张兴贤 浙江工业大学 2012.05.16

组合化学的定义及特点

基本信息：

中文名称

3-溴-4-甲基-1,2,4-三唑

中文别名

3-溴-4-甲基-1,2,4-噻唑;

英文名称

3-bromo-4-methyl-1,2,4-triazole

英文别名

5-Brom-4-methyl-1,2,4-triazol;4-Methyl-3-brom-1,2,4-triazol;PYMVKLCRJYMSGC-UHFFFAOYSA;3-Brom-4-methyl-1,2,4-triazol;4H-1,2,4-Triazole,3-bromo-4-methyl;3-Brom-4H-4-methyl-1,2,4-triazol;3-bromo-4-methyl-4H-1,2,4-triazole;2-bromo-1-methyl-1,3,4-triazole;

CAS号

16681-73-5

合成路线：

1.通过4-甲基-1,2,4-三唑合成3-溴-4-甲基-1,2,4-三唑，收率约19%；

更多路线和参考文献可参考组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手结合一体，并在短时间内将不同构建模块用巧妙构思，根据组合原理，系统反复连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库（compound library），然后，运用组合原理，以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。

组合化学与传统合成有显著的不同。传统合成方法每次只合成一个化合物；组合合成用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到n×n个化合物；若进行m步反应，则得到（n×n）m个化合物。有人作过统计，一个化学家用组合化学方法在2～6周的工作量，十个化学家用传统合成方法要花费一年的时间才能完成。所以，组合化学大幅度提高了新化合物的合成和筛选效率，减少了时间和资金的消耗，成为20世纪末化学研究的一个热点。

组合化学的合成技术及对传统药物合成化学的冲击　组合化学合成技术

组合化学合成包括化合物库的制备、库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤。化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术，一般模块的制备以液相合成为主，而库的建立以固相合成为主。

固相技术 液相技术

优点 纯化简单，过滤即达纯化目的，反应完全；合成方法可实现多设计；操作过程易实现自动化 反应条件成熟，不需调整；无多余步骤；适用范围宽。

缺点 发展不完善；反应中，连接和切链是多余步骤；载体与链接的范围有限 ；反应可能不完全；纯化困难；不易实现自动化。

1多针同步合成

多针同步合成是固相合成的基该方法。将96只带有载体针的小棒固定在同一块板上，其位置与96孔滴度板相对应，然后在96个孔中分别加入不同的反应物及试剂，即可同步合成96个样品。

Dewitt等对此法进行改进，使用下图装置（装置图 动画），在玻璃管的上端加一个硅橡胶垫片，可用注射器加样，管的外面有一个列管式夹层，可对反应物加热或冷却。

他们以此装置合成40个乙酰脲衍生物和具有生理活性的1，4-苯并二氮卓衍生物。（反应式6-43 动画）

2混合-分离随机合成法

1991年Lam等报道了以树脂为载体，进行随机合成，可以同步合成上百万个分子，并提出一珠一肽的概念。首先将19种保护的天然氨基酸分别连在树脂上，混合脱除保护，再分成19份分别与19种保护氨基的氨基酸进行偶联反应，可以得到19×19种连在树脂上的二肽，如此进行五次，可合成出195=

2,476,099种连在树脂上的侧链保护的五肽，脱除侧链保护但不从树脂上切下，可得到由近2.5万连在树

脂上的不同肽段的五肽组成的肽库。此法保证同一树脂上的肽段序列是相同的，即“一珠一肽”。

用该肽库与受体分子反应，可形成显色络合物的肽段树脂就会由无色变为有色，在显微镜下把显色的树脂拣出，用8摩尔/升的盐酸胍洗掉络合物后，用微量多肽测序仪即可测出该肽序列。

Lam等用该法合成的五肽库对抗β-内啡肽的单克隆抗体进行了亲和性研究，找到天然抗原位点肽的六个有效类似物，还用该肽库进行了结合抗生蛋白链菌素的研究，找到一些有结合作用的肽段。

（混分法示意图）

一珠一肽法的优点是可以同步合成大量的化合物，并可对多种受体进行筛选，但只适合于合成能微量测定的样品，如多肽和寡核苷酸，应用范围不广。

3编码确定结构的同步合成

编码确定结构的同步合成法在同步合成时，引入另一个容易合成且在合成后可以通过微量分析测定结构的分子，以该分子作为密码来确定与其同时合成的目标分子的结构。

Mikolaiev 等在1993年报道了Selectide编码合成方法，即在一个树脂上合成一个非肽类化合物或其它不可测序的化合物时，在其上合成一个作为编码用的多肽。

该法常用含多功能团的化合物如Lys等作为目标分子与编码分子的连接点，每一个氨基酸代表目标分子中的一个组成部分，在混合-分离合成法中，每安装一个构建模块，就向目标分子的编码臂上偶联一个代表该构建模块的氨基酸，合成并测定活性后，活性分子结构可以通过测定同一树脂珠上多肽的序列而给出。

药物的开发是一个耗时耗费的过程，据报道，一种新药从开始研制到上市，需8～10年的时间，研究费用高达2～5亿美元。药物的研制历程之所以这样长，很重要的原因是先导化合物的发现与优化速度缓慢。组合化学能够大大加快化合物库的合成及筛选速度，从而大大加快了新药的研制速度。

应用

1新材料的开发

十年来，已报道许多以组合化学方法开发的新材料，如抗磁材料、磷光材料、介电材料、铁电材料、半导体、催化剂、沸石和聚合物及复合材料等。

2催化剂筛选

催化剂传统的筛选法是试凑法，工作量大，效率不高。

科学家们用各种方法设计和建立了催化剂库，对催化剂进行快速筛选，已取得不少成果。

美国Purdue大学开发一种自动制备并检测沸石分子筛的系统，每个式样板有8～19个反应室（150-300微升），每次可同时试验六块板，产品用离心方法回收，最后形成的组合库用X-射线散射技术检测或用电子显微镜筛选，仅消耗很少试剂就取得很多数据。

由于催化反应是放热反应，有活性的催化剂可红外成相。Steven J.Taylor和James P.Morken利用红外热谱仪对载有3000多个潜在催化剂库的聚合物珠进行筛选，找出两个活性有机化合物作为亲核酰化的有效催化剂。

Wilhelm F.Maier 和助手组装了由37种氧化物组成的催化剂库，测定其在100℃对己烯-1氢化的催化活性，红外成相表明有四个点比衬底热，即表明这四个点有活性。活性与非活性点温差非常小，不到0.7℃，但像0.1℃的温差也能可靠地检测。

加州大学Selim M.Senkan教授发展了一基于激光的方法，以快速筛选环己烯脱氢成苯的固相催化剂库，筛选出由80%铂、10%钯和10%铟组成的三元混合物，比库中其他成员生成的苯多。66个成员库使用全自动装置制备，制备和筛选只需两天半时间。

3新药物的合成与筛选

迄今为止，组合化学最多的应用是新药物的设计、合成和筛选方面。R.F.Service在Science撰文，认为组合化学方法创制的新药将冲击21世纪的药物市场。美国及欧洲已涌现一批组合化学公司，杜邦制药公司的研究者将组合化学（随机设计，合理筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）两种不同的方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶（Coll-agenases），这些工作有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药。

Beatrice Ruhland 以组合化学法，把同手性氨基酸衍生的胺键合到Tenta GelS树脂上，并与非手性烯酮和芳香醛或α，β-不饱和醛发生环加成反应合成了一些3-氨基-2-氮杂环丁酮--制备α-酰胺基-β-内酰胺，包括许多重要的抗生素的前体。发现该反应有很高的cis选择性，二种非对映体cis β-内酰胺比率为1:1到3:1。

1994年，Ellman小组应用多针同步合成系统二次共合成192种结构不同的1，4-苯并二氮杂卓衍生物，并测定了这些化合物对缩胆囊肽（CCK）A受体的结合作用。

Haskell-Luevano,C.等1999年报道以组合化学法固态合成951个化合物，这些化合物用显色生物试验在10μM测试，显示对MC1R分型的活性。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，一种鉴定结构为2的，对鼠的MC1R分型EC50为42.5μM，为进一步研究非肽杂环兴奋剂提供新的起点。

4新农药的合成和筛选

1962年，美国女作家蕾切尔·卡逊撰写《寂静的春天》一书，提出农药野生动物、危害儿童健康、污染表土的问题，引起各国的关注。随后，一批高毒、高残留农药被禁用，并促使农药的研究和生产向提高原药固有的活性及其使用效率和效果，降低农药用量，提高农药对人、畜和作物的安全性，改善与环境的相容性，减少对非靶标生物和生态环境的负面影响的方向发展。

十年来，组合化学法结合高通量的筛选，大大加快农药研究开发的速度，如艾格福公司每年可合成5万个新化合物；诺华公司的筛选能力是每年10万个新化合物；捷利康公司1995～1997年，化合物的筛选能力从每年1万个提高到10万个，1998年为12万个，2000年为20万个。

John J.Parlow 利用分子反应活性的互补性/分子识别技术（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代杂环酰胺化合物，生物试验结果表明化合物3有一定的除草活性。（反应式6-46 动画）

他们把3（结构式3）分成两部分。先对A部分的杂环进行改造，改变环上的原子和取代基，得到56个化合物，但生物试验表明它们的活性不如3大；接着对B部分进行改造，以不同的取代基取代苯环C或D的不同部位，得到68个化合物，生物试验表明化合物4（结构式4）的生物活性是3的4倍。

展望

21世纪是绿色化学的世纪。绿色化学要求将原子重新巧妙组合，实现零排放的原子经济反应，生产环境友好产品。所以，组合化学是实现绿色化学的必经之路。

正如中国军事医学研究所胡文祥所长在《广义组合化学》一文所指出的：任何成功的事情或事物都是巧妙的合理的组合。1234567七个音符可以组合成最美妙的音乐旋律，赤、橙、黄、绿、青、蓝、紫七色光可以组合成美丽的画卷和五彩缤纷的世界；喜、怒、哀、乐、悲、恐、惊七种感情可以组合成斑斓的人生。我们相信元素周期表上109种元素的巧妙组合，将为绿色化学、为美化地球环境谱写不朽的篇章。组合化学从一诞生起，便显示出强大的生命力，十余年来，在有机（包括药物）领域得到了蓬勃发展。21世纪的化学将更多地向生命、材料领域渗透，对于这个领域内的合成化学家来说，组合化学提供了一条新的化学合成思路。虽然还面临着诸如缺乏系统有效的平行检测手段等困难，但随着电脑技术和自动化水平的提高及新型检测仪器的研制，这些困难将逐步被解决。

作者：吉民 定价：¥ 35.00 元

出版社：化学工业出版社 出版日期：2004年06月

ISBN：7-5025-5500-5 开本：16 开

类别：有机化学化工 页数：304 页

简介

本书从组合化学的角度出发，详细分析了合成策略，以此为基础着重介绍了固相组合和液相组合的合成方法、组合化学的筛选及低聚物的合成等内容。同时强调了组合化学在高通量筛选和新药发现中的作用，并且对组合化学的进展做了展望。

目录

第1章组合合成策略7

混合?裂分法7

树脂珠技术9

茶叶袋法10

平行合成法10

使用树脂珠的反应器械14

多中心合成法15

空间定位平行合成法15

混合试剂合成法16

参考文献16

第2章组合合成方法——固相组合合成18

载体19

树脂珠19

多针22

圆片24

薄片25

结合分子28

酸不稳定结合分子31

碱不稳定结合分子34

安全制动结合分子37

氨基甲酸酯结合分子38

硅结合分子/无痕迹结合分子40

光不稳定结合分子41

烯丙基官能团化结合分子42

多处可裂（多官能团）结合分子42

多中心结构库模板43

方酸44

经Baylis?Hillmann反应得到的模板45

2?溴乙酰基）吡咯作为模板51

用烯酮作为模板54

反应类型59

亲电和亲核取代反应60

取代反应63

杂环合成63

环加成反应66

缩合反应67

酰胺形成及相关反应69

及相关反应69

麦克尔加成69

烯烃形成69

氧化反应69

还原反应69

参考文献70

第3章组合合成方法——液相组合合成76

与固相组合合成相比较77

混合物的合成78

已用于液相组合化学的反应80

酰化反应80

胺的磺化80

脲、硫脲和氨基甲酸酯的制备81

烷化和加成反应81

还原胺化81

胺的芳基化81

经缩合反应形成碳?碳键81

钯催化的碳?碳键的形成81

氢化和还原81

多组分反应81

环化反应82

其他反应82

反应顺序83

纯化85

固相束缚试剂85

固相萃取86

液相萃取88

氟的合成89

在可溶性聚合物载体上的合成91

6树枝状载体93

高聚物试剂的使用94

参考文献95

第4章组合化学库的筛选97

混合物库97

在珠筛选法97

解缠绕法98

编码105

多处可裂的结合分子115

含单独化合物的库115

参考文献116

第5章组合化合物库的鉴定118

红外光谱法（IR)118

傅里叶?红外显微镜学118

衰减全反射光谱127

其他的红外光谱方法129

核磁共振法130

在珠分析法130

高分辨质子魔角旋转核磁共振133

3质谱138

组合化合物分析138

样品分析与纯化的高通量系统154

参考文献160

第6章组合合成的低聚物165

6?1类肽165

亚单体法165

单体合成法167

3拟肽物167

彻底烷基化多肽168

类肽169

低聚氨基甲酸酯169

磺酰肽和插烯磺酰氨肽170

聚?N?酰胺172

寡脲174

线性寡脲174

低聚环脲和环硫脲174

硫脲175

脲类肽175

含杂环低聚物175

聚甲基吡咯和咪唑175

含噻唑环和?唑环的多肽176

寡聚四氢呋喃176

聚异?唑啉177

寡聚噻吩177

含吡咯啉酮的低聚物177

其他合成低聚物178

反假肽178

插烯多肽179

氮杂化物和氮杂多肽179

多肽180

四取代氨基酸的多肽180

聚羟基化合物181

多肽核酸181

肽键在一个位置上的修饰182

硫代酰胺假肽182

酰胺键被还原的多肽182

羟基酰胺键的多肽183

羟乙胺肽键电子等排体184

参考文献184

第7章自动组合合成188

单个化合物的平行合成189

实验室制备效率189

实验室自动化设备190

分散型自动化系统191

中心控制和功能型多组分系统192

中心自动的样品导向多组分系统192

高通量纯化和分析193

自动纯化193

微反应系统简介194

参考文献195

第8章组合生物合成196

克隆生物合成功能基因簇196

遗传工程及新药研究197

1靶向基因失活197

单基因表达198

基因簇的表达202

合成起始单位变异203

酶亚基的重组装203

组合生物合成的应用212

寡糖类抗生素生物合成基因的运用212

其他来源基因的运用——地球上的新化合物212

对酶变换其底物特异性212

参考文献213

第9章用作化学传感器的分子接受器215

超分子识别部位215

大环肽类217

组合接受器库218

环肽作为化学传感器的超分子识别部位219

参考文献222

第10章高通量筛选与新药发现224

高通量药物筛选224

对高通量筛选的要求225

高通量药物筛选的组成226

化合物资源226

微反应系统227

筛选模型227

高灵敏度检测系统229

自动化操作系统230

数据采集传输处理系统231

高通量筛选的特点231

高通量药物筛选的过程232

高通量筛选系统简介233

虚拟筛选234

参考文献236

第11章催化反应的高通量实验238

1HTE技术用于催化反应238

库设计和试验策略240

合成方法242

测试方法243

多路径反应器244

参考文献246

第12章计算机辅助化合物库设计247

化合物库设计理论248

相似性原则249

分子描述250

二维指纹250

三点药效团251

其他描述251

分子相似性方法252

亲和力指纹252

特征树253

碎片的自动化结构重合254

描述有效性研究254

和3D描述的对比254

随机设计和合理化设计的比较255

三点药效团和2D指纹比较256

局部相似——相似性半径256

化合物选择技巧257

设计组合化合物库258

参考文献262

第13章组合化学进展264

丝氨酸及半胱氨酸蛋白酶抑制剂265

真菌I型蛋白香叶基转移酶（GGTase?1）抑制剂267

KDR受体酪氨酸激酶抑制剂268

自动形成靶向化合物库设计270

优先GPCR配体272

拮抗剂274

胺的合成277

多样性导向合成280

Katritsky苯并三唑固相合成法283

多组分缩合285