原料药认证程序-原料药认证程序包括

GMP制定目的是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。

GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。

简要的说，GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。

新版认证

根据中华人民共和国卫生部部长签署的2011年第79号令，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（下称新版GMP）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。

中国新版GMP与98版相比从管理和技术要求上有相当大的进步。特别是对无菌制剂和原料药的生产方面提出了很高的要求，新版GMP以欧盟GMP为基础，考虑到国内差距，以WHO2003版为底线。

新版GMP认证有两个时间节点：药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求；其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。

以上内容参考：百度百科-GMP认证

什么是COS认证和EDMF注册

土耳其原料药出口注册流程

原料药是我国医药产业参与国际竞争的优势长板，新冠疫情发生以来，全球医药产业链受到冲击，使得我国原料药产业的战略地位进一步提升。据国家发改委统计，我国几乎可以生产全部品种的原料药，种类高达1500多种，其中60%产量用于出口。截止到2019年，我国原料药共出口到189个国家和地区，主要集中于亚洲、欧洲和北美洲三大市场，国际认证是出口必不可少的一道手续。原料药出口需要递交大量的产品相关资料给当地政府或相关机构获得认证后才能出口，如果不是相同语言的国家出口原料药，所递交的资料和各类说明文件还要进行翻译。原料药认证所需的相关资料对格式要求非常严格，并且专业术语多、难度大。

原料药认证翻译拥有以下资质能更快更好地获得认证：

翻译人员是药学或医学相关专业

熟悉各国的认证流程和相关政策

熟悉认证资料格式和相关术语

国际上常见的三种原料药认证分别为美国的FDA认证、欧洲EDQM认证和日本PMDA认证

FDA认证

美国FDA认证分为五类：I型-生产地点和厂房设施、II型-中间体、原料药和药品、III-型包装物料、IV-型辅料、着色剂、香料、香精及其他添加剂、V-型非临床数据资料和临床数据资料

一般情况下中国厂商的申报认证程序如下：

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EDQA认证

欧洲的CEP 只适用于已有《欧洲药典》( EP) 标准的原料，即 EP 收载的原料药品种。

申请CEP的基本程序包括：

PMDA认证

日本的PMDA认证只能通过日本国内的管理人将MF申请递交给PMDA官方，不能由自己直接递交。

申请MF的基本程序包括：

无论是哪一个国家的申请都离不开CTD文件、GMP检验报告、官方提出的修改意见及问题和补充文件及回复说明。各国文化背景的不同使语言成为了横亘在中间最急需攻克的难题。

国家

修改意见及问题

补充文件及回复说明

美国

483表问题

现场检查及483表的回复说明

欧洲

EDQM提出的修改意见

GMP检查的回复补充说明

日本

PMDA提出的缺陷问题

对PMDA提出的缺陷进行回复

CTD的排版要求

CTD中信息的表达要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。

纸张大小：欧洲和日本-A4，美国letter纸（8.5X11``）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响

字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用Time New Roman,12的字符。

缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。

每页必须有编号页码。

美国DMF文件M1要求

CUVER LETTER(首页）

STATAMENT OF COMMITMENT（声明信）

Administrative Page(行政信息）

US Aent Appointment Letter(美国代理人的指定）

Letter of Authorization（授权信）

Holder Name Transfer Letter(证书持有人转移）

New Holder Acceptance Leeter（新持有人接受函）

REQUEST TO(WITHDRAW,CLOSE) a DMF（DMF的取消与关闭）

Paten satement(专利声明）

欧洲CEP申请文件M1要求

申请表

letter ofAuthorisation(授权信）

declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability(证书持有人与生产厂商不同的声明信）

letter of declaration of willingness to be inspected(愿意接受检查声明）

letter of declaration of substances of animal/human origin(TSE风险的声明）

letter of commitment to provide samples upon requert by the EDQM(愿意提供样品的声明

模块M2：质量综述

项目

2.3.S.1基本信息

2.3.S.1.1药品名称

2.3.S.1.2结构

2.3.S.1.3理化物质

2.3.S.2生产信息

2.3.S.2.1生产商

2.3.S.2.2生产工艺和过程制作

2.3.S.2.3物料控制

2.3.S.2.4关键步骤和中间体控制

2.3.S.2.5工艺验证和评价

2.3.S.2.6生产工艺的开发

2.3.S.3结构确证

2.3.S.3.1结构和理化性质

2.3.S.3.2杂质

2.3.S.4原料药的控制

2.3.S.4.1质量标准

2.3.S.4.2分析方法

2.3.S.4.3分析方法的验证

2.3.S.4.4批检验报告

2.3.S.4.5质量标准制定依据

2.3.S.5对照品

2.3.S.6包装材料和容器

2.3.S.7稳定性

2.3.S.7.1稳定性总结

2.3.S.7.2上市稳定性承诺和稳定性方案

2.3.S.7.3稳定性数据总结

模块M3： 质量部分

项目

3.1目录

3.2.S原料药

3.2.S.1一般信息

3.2.S.1.1命名

3.2.S.1.2化学结构

3.2.S.1.3一般特性

3.2.S.2生产

3.2.S.2.1生产商

3.2.S.2.2生产工艺和过程控制的描述

3.2.S.2.3物料控制

3.2.S.2.4关键工艺步骤和中间体的控制

3.2.S.2.5工艺验证

3.2.S.2.6生产工艺的改进与变更控制

3.2.S.3结构表征

3.2.S.3.1结构表征和其他特性

3.2.S.3.2杂质

3.2.S.4原料药控制

3.2.S.4.1质量标准

3.2.S.4.2分析方法

3.2.S.4.3分析方法验证

3.2.S.4.4批分析报告

3.2.S.4.5质量标准合理性分析

3.2.S.5对照品

3.2.S.6包装容器和密封方式

3.2.S.7稳定性实验

3.2.S.7.1稳定性实验概述和结论

3.2.S.7.2申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证

3.2.S.7.3稳定性实验结果列表

雅瑞思医学翻译一直专注于医药、医疗器械领域翻译，拥有上百名药学、医学、物理学、生物学、制造学、工程学专职翻译专家。医药翻译部由药理学、毒理学、生药学、药物化学、药物分析学、药剂学、临床医学、临床药理学背景的专业翻译人员组成，都曾在药厂或者大学药学院工作、学习过，对原料药DMF、IND、AND的全套文件翻译极为熟悉，多数成员都具备医学或者药学硕士及以上文凭。

原料药车间GMP认证和药品GMP认证有什么区别，都需要什么程序

COS

认证和

EDMF

注册的比较

EDMF

和

COS

证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，

二者都是用于证明

制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申

请（

MAA

）；它们之间究竟有什么不同呢？

首先，是评审方式上的不同。

EDMF

是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许

可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制

剂，不同的评审机构有不同的侧重，

因而会对文件有不同的要求，

提出不同的问题。无论原

料药物用于哪个制剂的生产，也无论该

EDMF

是否已进行过登记，都要进行重新评审，因

而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而

COS

申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，

评审结果将决定是否发给

COS

证书。

一个原料药一旦取得

COS

证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制

剂生产厂家的制剂生产。

其次，针对的情况不同。

EDMF

与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（

MAA

）

不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而

COS

证书则是直接将证书颁发给

原料药的生产厂家，

因此可由原料药生产厂家独立申请

,

并不需要现成的中间商和终端用户，

因而生产厂家在申请过程中更加主动。

第三，适用的范围不同。

EDMF

程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是

否已收载入欧洲药典，

都可以通过

EDMF

文件的方式进入欧洲市场，

而

COS

证书只能处理

欧洲药典已收载的物质，

当然不仅是原料药，

也包括生产制剂所用的辅料，

我国的药用辅料

也可以申请

COS

证书。

第四，所要求提供的资料不同。比如

EDMF

文件必须包括药物的稳定性研究资料，而

COS

证书的申请文件并不强求这些资料。

第五，申请的结果不同。申请

COS

证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证

书，

只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，

对方就可以购买我们的

原料药，而

EDMF

文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个

EDMF

文件的登记号，欧洲

评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，

原料药的生产厂家只能从负责申请登记

的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。

CoS

（

Certificate

of

Suitability

）指的是欧洲药典适用性认证，目的是考察欧洲药典是否能

够有效地控制进口药品的质量，

这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注

册方式。

这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，

可以由原料药生产厂商独立地提出申请。

中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（

EDQM

）提交产品的

CoS

认证文

件（

CoS

Dossier

），申请

CoS

证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格

遵循

GMP

标准，

在文件审查和可能的现场考察通过之后，

EDQM

会向原料药品的生产厂商

颁发

CoS

证书。

如果作为最终用户的欧盟成员国制剂生产企业准备采用中国生产的原料时，

只要在注册文件或变更文件中附上该产品的

CoS

证书复印件即可非常容易地获得批准。

欧洲药典适应性认证证书（

CEP

）不仅被所有欧盟成员国所承认，而且被很多承认欧

洲药典地位的国家所认可，如很多欧盟以外的欧洲国家、澳大利亚和中国。

CEP

证书能够

替代

EDMF

文件用于药品上市申请和原料药来源的变更申请。

要求

随着美国、

欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，

欧盟在进口的原料药

注册中逐步接近美国

FDA

的偏重现场

GMP

检查的办法，

今后有可能对每一家提出

COS

认

证的生产厂家进行现场的

GMP

检查。

自

1999

年开始，原料药生产企业在申请

COS

认证的技术文件后面必须要附加两封承

诺信，

一封信承诺说产品是按照

GMP

规范进行生产的，

另一封信要承诺同意欧盟的相关审

查机构进行现场检查。如果欧盟

EDQM

的

GMP

审查越来越频繁，甚至最终变成为一种必

要的审查手段，

生产厂家就应当对此做出充分的准备，以使自身的

GMP

管理状况能够适应

欧盟的检查。

欧盟的

GMP

检查与国内的

GMP

认证有以下差别：首先，欧盟的

GMP

检查依据的

IC

H

Q7A

的指导纲要，厂家要参照此指导进行自身检查；其次，所有的质量管理文件、操作

规范（

SOP

）和各种生产管理表格、标牌、标签和生产记录都应当具备中英文对照，能够

让国外的审查官员看懂；其三，要对员工进行

GMP

的全员培训，了解并适应国外检查的特

点。

COS

认证过程对企业是有积极意义的，会使企业的

GMP

管理达到国际水平，而且随

着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的

GMP

检查和

COS

认证最终有可能直接

进入美国和日本市场，

至少会使美国

FDA

的注册变得更为容易。

因此，

尽管目前

EDQM

还

没有对

COS

认证的申请人全部进行

GMP

检查，但中国的原料药生产厂家在提出

COS

认

证申请的同时为欧盟

GMP

检查做充分的准备是值得的。

什么是DMF认证

都是药监局管理里的，现在都是省局来进行认证。国内是遵循一个gmp，原料药还遵循gmp的原料药附录。

制剂认证一般是按剂型进行认证，原料药是按产品进行认证。发证书时也是，制剂按剂型发gmp证书，原料是按产品发gmp证书。

国外一般原料药认证是遵循ich

的q7。

一、DMF概念

DMF即Drug Master File译为“药品主文件”，它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。

在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA一定会派人员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国CGMP（良好生产规范）要求进行。鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理，编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。

二、DMF类型

DMF文件共有五种类型：

（1）I型，生产地点和厂房设施、人员；

（2）II型，中间体、原料药和药品；

（3）III型，包装物料；

（4）IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；

（5）V型，非临床数据资料和临床数据资料。

三、DMF注册优势

1.简化了制剂厂家申请的内容，直接以DMF备案号来代替制剂申请资料中有关单元的具体资料，减少了因向众多制剂客户提供资料而造成企业技术秘密外泄的风险；

2.?取得DMF备案号的企业和其产品均会在FDA网站上公示，持有FDA给予的DMF备案号可以吸引更多的制剂客户共建合作发展关系，并在企业的竞争中被制剂客户优先考虑而获得竞争优势。

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