原料药不得委托生产是否合理-原料药可以进行委托生产正确还是错误

2024-10-26 11:56:58

CMO。药品委托加工，简称CMO，主要是接受制药公司的委托，进行定制生产服务，所覆盖的业务包括药品外包工艺、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产（如粉剂、针剂）以及包装等服务。

原料药批件可以转移到子公司么

第十三届常委会第十二次会议于2019年8月26日表决通过新修订的《中华人民共和国药品管理法》(以下称“《新法》”)。《新法》将于2019年12月1日起施行。作为国家鼓励创新、加快新药上市的重要改革措施之一，药品上市许可持有人制度将在全国范围内全面推行。

在药品上市许可持有人制度(MarketingAuthorization Holder或MAH)施行以前，我国药品监管思路采用上市许可与生产许可捆绑的模式，即药品上市许可(药品批准文号)只颁发给具有药品生产许可证的生产企业，而且药品生产企业取得的药品批准文号亦无法转让。在鼓励医药创新的大背景下，2015年11月4日，第十二届常委会第十七次会议通过了《关于授权在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》(以下称“试点方案”)，自2015年11月5日起在北京、上海等十个省市开展为期三年的药品上市许可持有人制度试点，迈出了探索建立药品上市许可持有人制度的第一步。此后，第十三届常委会第六次会议决定将药品上市许可持有人制度试点工作的期限延长一年。

经过在试点省市对试点品种长达三年多的经验累积，药品上市许可持有人制度终于随着《新法》的出台而正式确立成为我国药品基本管理制度之一，将为全国范围内的医药企业带来重大的机遇与挑战。本文旨在根据《新法》中有关药品上市许可持有人的规定整理分析该制度的基本架构，并在此基础上结合业界实践，提出《新法》规定尚不明确而亟待后续完善的制度空白。

一、药品上市许可持有人

1. 持有人的资质要求

《新法》第三十条规定，药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。从文义上理解，该条规定在《试点方案》的基础上进一步放宽对药品上市许可持有人的资质要求。药品上市许可持有人的身份不再局限于药品研发机构，可以是任何类型的企业，对企业的经营范围也没有提出特别要求。但是，我们目前无法预测监管机关是否会在后续的实施细则或其他配套法规中对药品上市许可持有人的企业作出限制性规定。

如果是药品上市许可持有人是非企业性质的机构，那么该机构必须是药品研制机构。在最初的《试点方案》中，药品上市许可持有人可以是科研人员，但是按照《新法》的规定，自然人无法成为药品上市许可持有人，原因可能是立法机关对自然人的风险管控和责任承担能力有所顾虑。

2. 持有人的注册地

《新法》第三十八条规定，药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任。根据本条规定，我们可以理解为《新法》对药品上市许可持有人的注册地亦不作限制，境内企业和境外企业均可以成为药品上市许可持有人。但是，为监管所需，如果药品上市许可持有人是境外企业，其必须指定一家在境内注册的企业代理履行其作为药品上市许可持有人的义务。如果该境内企业未能按照《新法》要求履行相关义务，应承担《新法》下适用于药品上市许可持有人的法律责任。

二、适用的药品性质

根据《新法》第三十条，药品上市许可持有人获得的是药品注册证书。同时我们注意到，《新法》取消了对国产药的“药品批准文号”和进口药的“进口药品注册证”(对港澳台地区厂商申请注册的药品，为“医药产品注册证“)的区分，而统一称为“药品注册证书”。因此，从文义上理解，药品上市许可持有人制度适用的药品既包括国产药也包括进口药。

三、受托生产企业

在药品上市许可持有人制度下，药品的上市许可与生产可以分离，即药品上市许可持有人可以委托药品生产企业(以下称“受托生产企业”)生产。《新法》并没有对受托生产企业做出详细规定，比如药品上市许可持有人是否可以同时委托多家受托生产企业，以及受托生产企业发生变更的情况应如何处理。

1. 受托企业变更

我们理解药品上市许可持有人应当可以申请变更受托生产企业。根据《新法》第七十九条，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经药品监督管理部门批准，其他变更应当按照药品监督管理部门的规定备案或者报告。对受托生产企业的变更应当属于重大变更，从而需要监管机关批准。那么，监管机关审查会适用何种标准?比如，是否需要对新受托生产企业的技术转让(technology transfer)进行实质性审查?

在现行法律法规框架下，非药品上市许可持有人制度试点地区，药品生产企业之间在有限的情况下可以依据2009年颁布的《药品技术转让注册管理规定》(以下称“《技术转让规定》”)实现药品品种转让。根据《技术转让规定》，转让方应当将所涉及的药品的处方、生产工艺、质量标准等全部资料和技术转让给受让方，指导受让方完成样品试制、规模放大和生产工艺参数验证实施以及批生产等各项工作，并试制出质量合格的连续3个生产批号的样品。受让方生产的药品应当与转让方生产的药品质量一致。同时，受让方的药品处方、生产工艺、质量标准等应当与转让方一致，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺和工艺参数等影响药品质量的变化。受让方的生产规模应当与转让方的生产规模相匹配，受让方生产规模的变化超出转让方原规模十倍或小于原规模十分之一的，应当重新对生产工艺相关参数进行验证，验证资料连同申报资料一并提交。我们目前无法预测，监管机关审批受托生产企业发生变更是否会适用类似的审查原则和要求。如适用严格审查标准，药品上市许可持有人更换受托生产企业将花费巨大的时间和财务成本。如果后续制度不能很好解决这个问题，可能会降低在设计药品上市许可持有人制度时希望达到的灵活性以及对药品创新的激励效果。

2.跨境委托生产

《新法》未能明确药品上市许可持有人是否可以跨境委托生产。如果可以，监管机构会根据什么标准判断药品上市许可持有人持有的是国产药的上市许可还是进口药的上市许可?进一步，跨境委托生产的药品，在药品的招标采购中，将被视为国产药还是进口药?

理论上，跨境委托生产存在两种形式:

(1)境外的药品上市许可持有人委托境内受托生产企业

《新法》没有禁止境外的药品上市许可持有人委托境内受托生产企业进行生产。在我国药品生产企业质量水平逐步提高而面临剩余产能的环境下，监管机关有动力允许甚至应该鼓励境内药品生产企业承接来自境外企业的生产委托。

如果按照药品的生产场地为标准来判断药品是国产药还是进口药，那么境外企业委托境内受托生产企业生产的药品应为国产药。也就是说，一家境外企业可以持有国产药品注册许可证，只要其委托境内企业生产即可，此外，这家境外企业必须指定一家境内企业履行其作为药品上市许可持有人的义务。

如果按照药品上市许可持有人的注册地来判断，那么该药品应为进口药。但是，这意味着境内受托生产企业在生产全过程完成后可能还需要将所生产的药品运出境外，从而完成针对进口药品的海关进口手续。从商业角度考虑，这样的操作模式非常不合理，会造成巨大的成本浪费。

(2)境内的药品上市许可持有人委托境外受托生产企业

《新法》第三十二条要求受托生产企业应当是符合条件的药品生产企业，但是并没有要求受托生产企业必须取得《药品生产企业许可证》。按照这种理解，受托生产企业可以是符合生产条件，但是无法获得我国药品监管机构颁发的《药品生产企业许可证》的境外企业。

如果按照药品的生产场地为标准来判断，境内企业委托境外受托生产企业生产获得的药品批准文件应当为进口药品注册证。但是，根据我国目前的药品注册管理法规，在这种情况下，境内企业可能无法提供为取得进口药品注册证而需要提交的某些文件，比如该药品在境外的上市许可。

如果按照药品上市许可持有人的注册地为标准，即使境内企业委托境外企业生产，其获得的药品注册证仍然是国产药品注册证，那么在药品进口时是否还需要符合针对进口药品的要求，比如药品检验?

无论如何，如果药品上市许可持有人制度允许跨境委托生产，将对现行的药品注册和管理体系带来巨大的挑战，从而可能推动进一步的制度改革，进口药和国产药的界限将不再泾渭分明。

四、对药品上市许可持有人的利好

作为鼓励药品研发创新的改革措施，药品上市许可持有人制度在以下两方面为药品上市许可持有人提供了重大利好:

1. 自动获得药品的经营权

《新法》第三十四条规定，药品上市许可持有人可以自行销售其取得药品注册证书的药品，也可以委托药品经营企业销售。该条明确了，即使药品上市许可持有人不是一家药品生产企业或药品经营企业，只要其取得了药品的注册证书，即自动获得该药品的经营权，可以自己(限于批发)或通过第三方进行销售。只有药品上市许可持有人从事药品零售活动的情况下，其应取得药品经营许可证。

在《新法》施行前，只有药品生产企业可以经营其自己生产的药品，以及药品经营企业可以经营自己或其他企业生产的药品。《新法》从根本上解决了药品上市许可持有人没有生产或销售能力的重大经营限制，使得那些有技术有产品的企业和药品研发机构不必投入大量的人力和财务成本建设生产或经营设施就可以将产品推向市场，实现销售。

参考目前已有的试点经验，药品上市许可持有人可以在其营业执照的经营范围中加入委托生产或类似内容，然后向税务机关申请开具药品销售的发票，从而在财务上实现将其开票金额计为经营收入(book revenue)的目的。并且，在两票制的要求下，药品上市许可持有人向经销商开具的发票应相当于药品生产企业开具的第一票，而受托生产企业向药品上市许可持有人开具的发票不应计入。

2.可以转让药品上市许可

《新法》第四十条规定，经药品监督管理部门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。这是对于我国目前药品注册管理制度的重大突破。在此之前，特别是国产药品的批准文号，一经获得，无法转让。因此，对于国内的药品品种，买方无法通过资产收购的形式实现购买，而只能通过股权收购的形式，购买药品生产企业的股权，其中也可能包括非目标资产。这使得资产收购交易不得不采取迂回措施，即使是全球性的资产收购也需要针对中国的特殊情况设计不同于其他国家和地区的交易结构，比如约定漫长的过渡期，并在过渡期内通过外包推广服务等形式来实现经济利益的转移，增加了交易成本和风险。这种制度缺陷使我国医药行业内的资产并购行为在战略和执行层面都受到重大阻力，降低了行业内资产交易的数量和频率。

在药品上市许可持有人制度下，药品上市许可持有人可以通过资产转让的形式，针对单个品种的药品完成出售，使得交易形式更加灵活简便，大大有利于行业内的资产重组和并购。但是，由于药品上市许可持有人制度是一项新的制度，必然存在新旧制度衔接以及配套法规完善的问题。

(1)《新法》之前取得的药品批准文号和进口药品注册证

在《新法》施行之前，已经获得的药品批准文号或进口药品注册证的企业是否会自动成为该药品的上市许可持有人，从而可以转让其已获得的药品上市许可?还是需要这些企业重新申请成为药品上市许可持有人?如果需要重新申请，适用什么样的标准?

(2)跨境转让

与跨境委托生产的情况类似，药品上市许可是否可以实现跨境转让?比如一家境外企业是否可以将其持有的药品上市许可转让给境内企业?在这种情况下，相关药品的性质是否会从进口药自动转变为国产药?如果监管机关能对此给出肯定性的答案，相信会有大量的进口转国产的交易产生，使我国境内药品生产企业能够有更多机会获得已有的进口药品品种，并以其自身的名义将药品推向市场。

五、上市许可持有人的责任与义务

《新法》第三十条要求药品上市许可持有人应当按照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。也就是说，药品上市许可持有人作为药品注册证书的所有人，需要对药品的整个生命周期全面承担责任，必须具备保障药品的安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控体系和责任赔偿能力。特别是，药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。

1. 质量保证体系

首先，药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。

在委托生产的情况下，药品上市许可持有人应当:(1)对药品生产企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力;(2)与受托生产企业签订委托协议和质量协议;(3)建立药品上市放行规程，对受托生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。在委托销售的情况下，药品上市许可持有人应当:(1)对药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力;(2)与受托经营企业签订委托协议。除此以外，药品上市许可持有人委托储存、运输药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托协议。

2. 年度报告

药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省级药品监督管理部门报告。未按照规定提交年度报告的，责令限期改正，给予警告;逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款。

3. 药品追溯制度

药品上市许可持有人应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，保证药品可溯。未按照规定建立并实施药品追溯制度的，责令限期改正，给予警告;逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款。

4. 药品上市后风险管理

药品上市许可持有人应当制定上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。未指定药品上市后风险管理计划的，责令限期改正，给予警告;逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款。

对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。未按照规定开展药品上市后研究的，责令限期改正，给予警告;逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款。

5. 药品生产过程变更

药品上市许可持有人应当按照药品监督管理部门的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并根据其影响程度取得药品监督管理部门的批准，或完成备案或报告。

6. 不良反应监测

药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施，发现疑似不良反应的，应当报告。药品上市许可持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告;逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处十万元以上一百万元以下的罚款。

7. 召回

药品存在质量问题或者其他安全隐患的，药品上市许可持有人应当立即停止销售，告知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，及时公开召回信息，必要时应当立即停止生产，并将药品召回和处理情况向省级药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。药品上市许可持有人在省级药品监督管理部门责令其召回后，拒不召回的，处应召回药品货值金额五倍以上十倍以下的罚款;货值金额不足十万元的，按十万元计算;情节严重的，吊销药品批准证明文件，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处二万元以上二十万元以下的罚款。

8.上市后评价

药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。未按照规定开展药品上市后评价的，责令限期改正，给予警告;逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款。

尽管《新法》对药品上市许可持有人的上述责任和义务仅作出原则性规定，而缺乏细节性要求，但是，比照和参考现有法规对药品生产企业和药品经营企业的要求，我们不难想象这些责任和义务对一家研发型、轻资产的药品研发企业而言将是一项沉重的负担。在实践中，如何降低这些责任和义务对药品上市许可持有人带来的负担和风险，从而真正实现对药品创新的激励目标，需要监管机关、全行业以及企业自身的全方位努力。比如，药品上市许可持有人在委托生产和委托经营的过程中，可以通过合同在受托生产企业和受托经营企业之间合理分担责任和风险。举例而言，不实际参与销售的药品上市许可持有人可以在与受托经营企业签订的委托合同中明确规定，由受托经营企业负责实施药品召回、采取风险控制措施等。如果因为受托经营企业违反约定，未能按要求及时履行召回、未能适当控制风险，由此对药品上市许可持有人造成损失，应当对药品上市许可持有人承担赔偿责任。另一方面，保险机构可以尝试针对药品上市许可持有人可能产生的风险提供相关的责任险，一旦发生承保范围内的损害，能够及时保障药品使用者的利益，同时缩小药品上市许可持有人的风险敞口。

经方是否可以委托药品生产厂家加工进行生产？

可以。母公司和子公司都拥有药品生产许可证，且子公司需要生产与母公司相同的原料药品种和规格，那么母公司可以将原料药批件转移到子公司。原料药批件是指药品生产企业获得的药品生产许可证上所列明的原料药品种和规格，是药品生产的重要凭证。

2020版药品生产监督管理办法主要变化有

药品异地生产仅指药品生产企业集团内部为调整产品结构、增加产品产量,而在本集团内其它药品生产企业异地生产,并使用同一药品批准文号;药品委托加工是指拥有药品批准文号的企业委托其它药品生产企业进行药品代加工,药品批准文号不变。药品异地生产和委托加工必须经国家药品监督管理局审批。二、异地生产和委托加工的药品应是生产工艺成熟、质量稳定、疗效可靠、市场需要的,由中国药典或局颁正式标准及中国生物制品规程收载的制剂品种。原料药、血液制品、菌疫苗制品不允许异地生产和委托加工;特殊药品的异地生产和委托加工按国家有关规定办理。三、异地生产和委托加工的药品不得低于原质量标准,产品处方、生产工艺、包装规格、标签、使用说明书、批准文号应与原药品保持一致。异地生产的药品其包装及标签除执行有关规定外,还应标明集团名称、生产单位、生产地点。委托加工的药品其包装及标签除执行有关规定外,还应标明委托双方单位名称、加工地点。委托加工的药品须由委托方销售。异地生产和委托加工的药品法律责任由药品批准文号拥有者负责。四、接受异地生产和委托加工的药品生产企业应是药品生产证照齐全的合法企业,并具有与所生产产品相适应的证照许可范围内的条件,且该车间已取得“药品GMP证书”。五、委托加工药品的委托双方必须签订委托加工合同,合同须明确双方的责任和义务,且符合药品管理有关法规要求,并予以公证。六、药品异地生产由药品生产企业集团向拥有该药品批准文号生产企业所在地省级药品监督管理局提出申请(申请书格式见附件一),并报送有关资料,经初审同意后,转报国家药品监督管理局审批。

七、药品委托加工由拥有该药品批准文号的生产企业向所在地省级药品监督管理局提出申请(申请书格式见附件二),并报送有关资料,经初审同意后,转报国家药品监督管理局审批。

八、跨省、自治区、直辖市进行药品异地生产或委托加工的,受理申请的省级药品监督管理局在初审时,还应征得接收生产和委托加工的企业所在地省级药品监督管理局同意。九、省级药品监督管理局在初审过程中,应对接收生产的企业进行现场考核,检查样品来源、相应的生产设备、质量检测仪器、试制记录、检验记录等,并出具考核报告。跨省、自治区、直辖市进行异地生产或委托加工的,由接收生产和委托加工的企业所在地省级药品监督管理局负责现场考核,并将考核报告和审查意见送受理申请的省级药品监督管理局。

药品委托生产批件有效期

一、引言

药品生产环节直接决定药品的质量与安全。为落实药品生产质量责任,保证生产过程持续合规,加强药品生产环节监管,规范药品监督检查和风险处置,我国在结合本国监管实践且借鉴国际先进药品管理经验的基础上,2020年3月30日于国家市场监督管理总局官网公布了《药品生产监督管理办法》(“《办法》”),该《办法》将于2020年7月1日正式实施。

《办法》全面落实了2019年12月1日施行的《药品管理法》(“新版《药品管理法》”)中明确的药品上市许可持有人(“MAH”)制度、优化相关审批流程、强化药品全生命周期管理要求等,并对药品生产管理作出了进一步规范。本文将针对《办法》修订亮点内容进行解析,并对《办法》颁布和实施后的影响及MAH、药品生产企业的合规建议稍作总结。

二、 《办法》变化概述及修订亮点内容解读

(一) 《办法》体例和框架内容的主要变化

《药品生产监督管理办法》于2014年8月5日颁布,之后于2017年11月17日进行了修订(“旧版《办法》”)。在新《药品管理法》颁布后,为了与之适应,国家药品监督管理局(“药监局”)分别于2019年9月30日、10月15日、12月10日先后组织起草了三部《药品生产监督管理办法(征求意见稿)》,并通过药监局官网向社会公开征求意见。

其中,《办法》相比于旧版《办法》,字数从7章60条变为6章81条,在章节体例内容上也做出了以下变更:

(二) 《办法》明确药品生产监管机构的职责和分工

《办法》在坚持属地监管原则的基础上,细化了药监部门在药品生产环节的监管事权,各部门具体分工如下[1]:

(三) 《办法》修订亮点内容解读

《办法》修订内容亮点颇多,本文以下主要从明确MAH全生命周期管理责任、强化药品生产监督检查、全面落实“最严厉的处罚”三个亮点作具体分析。

明确MAH全生命周期管理责任

随着我国市场经济体制逐步完善、药品生产质量管理水平不断提高、药品创新研发能力不断增强,推行国际通行的MAH制度的产业环境日趋成熟,从2015年开始,MAH制度在北京等十个省、直辖市开展了试点,实践证明可行并取得了积极成效,由此在新版《药品管理法》中,明确写入了MAH制度。
《办法》的本次修订,全面落实了MAH制度,包括明确MAH为能够承担相应责任的企业或药品研制机构等,要求建立药品质量保证体系[2],对药品的全生命周期进行管理,包括对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责,对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测、报告及处理等全过程、各环节都要负责[3]。具体来说,《办法》中的MAH全生命周期管理责任主要体现在以下内容:
部分药品自行和委托生产均需获得药品生产许可证
MAH无论是自行或委托生产药品均属于生产行为[4],而药品生产许可证的申领,有利于主体责任的落实,方便监管机关采取管理措施,以及解决MAH在招标、销售、税务等方面“最后一公里”问题。新版《药品管理法》规定,“药品上市许可持有人自行生产药品的,应依照本法规定取得药品生产许可证;委托生产的,应当委托符合条件的药品生产企业”[5],但新版《药品管理法》并没有明确规定委托生产的MAH也要取得药品生产许可证。而《办法》第7条第2款对MAH委托生产进行了补充,明确规定委托他人生产制剂的MAH也应当按照《办法》规定申请办理药品生产许可证,即,制剂类药品不管是自行还是委托生产,MAH都必须取得药品生产许可证。
除基本许可资质外,《办法》和新版《药品管理法》都规定,MAH和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议[6],MAH应监督受托方履行有关协议约定的义务,受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产[7]。此外,《办法》进一步明确经批准或者通过关联审评审批的原料药不得再行委托生产[8]。
全流程质量控制
药品生产的每一个节点质量控制不到位,都可能引发上市药品的质量和安全问题。由此,《办法》从MAH质量管理主体、质控义务设置、质量延伸检查等角度保证全流程质量控制。
从质量管理主体角度,《办法》规定了MAH的法定代表人、主要负责人应当对药品质量全面负责,履行包括配备质量负责人负责药品质量管理、配备质量受权人履行药品上市放行责任、监督质量体系运行、开展质量体系审核、制订风险管理计划等[9]。此外,MAH应在药品生产许可证中登记MAH关键人员。由此,在MAH出现违反《药品管理法》等法律的违规行为时,能精准处罚到人。
从MAH质控义务设置角度,《办法》也明确了MAH多项义务,主要包括持续更新药品生产场地管理文件(第24条)、年度自检(第38条)、年度报告(第39条)、上市后风险管理计划(第40条)、建立药物警戒体系(第41条)、工艺变更管理和控制(第43条)、关键人员变更登记(第15条、第45条)、短缺药品报告(第46条)、境外持有人代理人和境外场地检查(第47条、第48条)等。
此外,《办法》还进一步明确了MAH的质量审核和监管部门的延伸检查,要求原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业必须通过MAH的质量审核,确保药品质量保证体系持续合规[10]。
药品年度报告和短缺药品报告
实施药品年度报告制度,是新形势下我国加强对企业监管的重要措施,增强了MAH向药监部门披露信息的主动性和社会责任意识。新版《药品管理法》明确规定“药品上市许可持有人应当建立年度报告制度”,同年施行的《疫苗管理法》也明确规定了疫苗的年度报告制度,而《办法》第39条进一步明确MAH应当建立年度报告制度,按照规定每年报告药品生产工艺变更、生产销售、不良反应监测、上市后研究、风险管理等情况,并通过信息化手段汇总到药品品种档案。
此外,短缺药品供应保障一直是药品宏观调控的重要工作之一。近年来我国对短缺药品供应保障不断加强,但仍面临药品供应和价格监测不够及时灵敏,药品采购、使用、储备以及价格监管等政策有待完善,违法操纵市场抬高价格现象在一些地方仍较突出等问题。对于短缺药品的报告,在2019年9月25日就印发了《关于进一步做好短缺药品保供稳价工作的意见》,新版《药品管理法》明确规定了国家实行短缺药品清单管理制度。而《办法》则进一步细化短缺药品报告要求,其中对于列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品[11],应当遵循以下规定执行:
新增MAH跨境委托生产特殊规定
随着我国药品生产国际化合作和发展,涉及境内外MAH委托生产的情况越来越多,以往的法律法规并没有对前述委托情形的药品生产要求进行明确规定,导致监管实践中存在责任主体跨境追诉难度大、委托双方义务不明确等问题。由此,《办法》规定了MAH委托生产的两种特殊情形:一是境内MAH委托境外药品生产企业生产,二是境外MAH委托境内药品生产企业生产。不同的MAH跨境委托生产,根据《办法》第47条和第48条,对规范生产要求有所不同:
这就意味着,无论MAH是境外还是境内,都必须通过特定的形式来落实《办法》及新版《药品管理法》中关于MAH的全生命周期管理责任。但是,如果境内MAH企业委托境外企业生产,是否需要其具有境外的与境内药品生产许可证类似的资质,境外MAH委托境内企业生产情况下“MAH所在地省级药监部门”应该如何确定,以及是否根据境外MAH指定履行其义务的中国法人所在地确定等问题,《办法》未作说明,还有待其他法律文件予以进一步补充。
强化药品生产监督检查
加强对药品生产企业的监督检查是保证药品质量的重要环节,也是实施药品生产监管的重要手段之一。凡是生产过程中对药品质量产生不利影响,威胁公众用药安全的各种违规行为都是监管重点。《办法》虽然取消药品生产质量管理规范(“GMP”)认证,但对GMP符合性检查的检查主体、频次、要求以及生产过程中不遵守GMP的法律责任等都进行了明确规定。《办法》基于属地监管原则,通过上市前的检查、许可检查、上市后的检查、行政处罚、药品安全信用档案、联合惩戒等措施,将执行GMP的网格织得更紧密,监管检查形式更加灵活,真正做到了GMP贯穿于药品生产全过程。
1) 检查主体:不仅包括MAH,制剂、化学原料药、中药饮片生产企业,还包括对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商或生产企业。
2) 检查方式:《办法》确定了监管机关可以属地开展日常检查、飞行检查、延伸检查三种模式:
3) 药品风险分级检查:值得注意的是,《办法》对不同风险级别药品的生产企业,规定了不同的检查频次和检查类型[12],特别突出对特药(品、一类精神药品、二类精神药品)和疫苗、血液制品、无菌制剂等高风险药品的管理:
此外,为了提高检查的专业性,《办法》延续了新版《药品管理法》对专业检查员制度的规定,要求明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定,提升检查员的专业素质和工作水平[13]。
全面落实“最严厉的处罚”
我国以往对于违法生产药品的处罚手段,更多是停留在罚款层面,且罚款金额较低不足以起到对企业的威慑和内控作用。自我国2013年提出药品监管工作“四个最严”——“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”的原则方针后,仅2018年一年各级监管机构就查处药品案件万件,货值金额亿元,罚款亿元,没收违法所得金额亿元,取缔无证经营1,037户,捣毁制假售假窝点148个,责令停产停业1,093户,吊销许可证197件,移送司法机关2,000件之多。[14]《办法》吸取之前实践经验,重过程、重监管、重责任,全面落实新版《药品管理法》要求的“最严厉的处罚”。
细化了新版《药品管理法》有关处罚的具体情形
《办法》与新版《药品管理法》处罚规定相互衔接,专设“法律责任”一章,进一步细化和明确了药品生产环节相关违法行为的情形和处罚。如《办法》对新版《药品管理法》第115条的处罚情形进行了细化,增加了“未经批准变更生产地址、生产范围和药品生产许可证过期生产”[15]两种违法情形。
而对于违反GMP的情形,《办法》新增了“未配备专门质量负责人独立负责药品质量管理、未监督质量管理规范执行、MAH未配备专门质量受权人履行药品上市放行责任”等在内的5种特定违规情形[16]作为新版《药品管理法》第126条补充的情节严重情形,同时还规定了辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产企业及供应商未遵守GMP要求也依据新版《药品管理法》第126条规定给予“警告、罚款、吊销资质”等行政处罚及对责任人员予以“没收违法收入、罚款、禁止从事生产活动”等相关处理[17]。
增设了相应罚则条款
《办法》根据MAH和药品生产企业在本法新增的义务,设置了“如有未按规定办理登记事项变更、直接接触药品工作人员未进行健康检查和建立健康档案、未进行短缺药品停产报告三种情形之一的,将予以金额为1-3万元行政处罚”[18]的罚则条款。
三、 《办法》出台和实施后的影响及企业应对
(一) 《办法》出台和实施后的影响
《办法》以“四个最严”要求为根本导向,通过精妙的制度设计、优化管理流程,保障公众用药安全、有效,全面推进药品监管体系和监管能力的现代化。《办法》中多处规定遵守GMP,特别强调了MAH、药品生产企业、供应商等主体保证药品生产全过程持续符合法定要求,也强调药品、原辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产等遵守GMP和药品标准。
此外,药监局于《办法》正式公布之日,发布了《关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》,明确企业药品生产许可的申请和药品委托生产应当按照如下方式与旧版《办法》进行衔接:
(二) MAH及药品生产企业合规应对建议
MAH合规应对建议
新版《药品管理法》和《办法》均明确了MAH在药品全生命周期中的重要责任,且要求MAH的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。由此,产品研发阶段MAH和CRO、CMO的关系,产品上市后MAH和CSO的关系,原本有些属于MAH的责任尝试以委托合同转嫁给受托方的情况将有所改变。此外,MAH应依法申领药品生产许可证,完善药品质量监管体系,包括建立完善对受托生产和销售商的监督机制、人员管理制度、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、不良反应监测制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等。
药品生产企业合规应对建议
相较于旧版《办法》,《办法》增设生产管理专章,强化了药品生产企业的主体责任,并大幅增加监督检查专章的内容,强调企业持续GMP合规和强化药物警戒,提升了药品生产企业对药品管理的标准和要求。由此,药品生产企业需要在以往风险监测的基础上拓展新的管理内容,及时改变传统管理模式,加强药品生产合规人员素质的提升和队伍培训,将合规生产作为企业发展的文化根基。
四、结语
《办法》对现行药品生产监督制度进行了重大修订,也与新版《药品管理法》的规定进行了有效衔接,对推动我国药品行业进一步发展、药品监管工作进一步完善以及与国际创新监管技术接轨等均具有重要意义。但是未来对于MAH制度落实、MAH专门质量负责人制度的细化、明确境内外委托生产要求、跨省监管及检查等问题等还需补充,药监部门机构改革后的职能调整、信息化药品追溯协同平台应用等在具体执行过程中还需完善。
最后,期待药监部门及时制定和发布配套技术指导原则,确保《办法》各项规定落到实处,真正从生产管理角度提升药品质量,保障药品的安全、有效、可及。

药品上市许可持有人制度(MAH)细节解读

不得超过3年。

药品生产许可证由原发证机关注销的情况：

1、主动申请注销药品生产许可证的；

2、药品生产许可证有效期届满未重新发证的；

3、营业执照依法被吊销或者注销的；

4、药品生产许可证依法被吊销或者撤销的；

5、法律、法规规定应当注销行政许可的其他情形。

药品上市许可持有人的法定代表人履行以下职责：

1、配备专门质量负责人独立负责药品质量管理；

2、配备专门质量受权人独立履行药品上市放行责任；

3、监督质量管理体系正常运行；

4、对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核，保证持续合规；

5、按照变更技术要求，履行变更管理责任；

6、对委托经营企业进行质量评估，与使用单位等进行信息沟通；

7、配合药品监督管理部门对药品上市许可持有人及相关方的延伸检查；

8、发生与药品质量有关的重大安全事件，应当及时报告并按持有人制定的风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时控制；

9、其他法律法规规定的责任。

药品委托申请需要满足以下四个条件：

1、品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂；医疗用毒品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得委托生产。

2、委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的药品生产质量管理规范认证证书的药品生产企业。

如何保障受托方的药品生产过程符合GMP标准，除了检查GMP认证，CIO还可接受委托人的需求，对受托方生产现场进行GMP审计，评估其GMP符合性。

3、委托方应当取得委托生产药品的批准文号。

CIO包办委托双方的药品生产许可证，为药品生产企业，定制药厂筹建方案、GMP图纸审核、施工监理、申请等一站式合规方案，尽可能保持现有设施设备和文件体系不变，解决GMP符合性问题。

4、委托生产药品的双方应当签订书面合同。

CIO指导企业草拟书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。

法律依据

《国家食品药品监督管理总局公告2014年第36号—关于发布药品委托生产监督管理规定的公告》

第十八条《药品委托生产批件》有效期不得超过3年。

委托生产双方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或委托生产药品批准证明文件有效期届满未延续的，《药品委托生产批件》自行废止。

药品上市许可持有人制度(MAH)的核心内容是药品批准文号和生产许可脱离，允许试点的药品研发机构和科研人员取得药品的批准文号，并且对药品质量承担相应的责任。MAH出台之前，我们国家实行的是上市许可和生产许可统一捆绑的管理模式，只有生产企业才可以来申请药品注册，取得最终的药品批准文号。

背景

国内背景

MAH制度出台之前，我国也有相似的制度:委托生产制度和技术转让制度。

值得注意的是，委托生产制度并不是生产许可和上市许可唯一准入制度下面的一个产物，根据现在的委托生产的规定，只能委托生产企业有这个批准文号的企业来委外，也是委托方和受托方均为生产企业，而且本身的批准文号是不随委托进行变更的。可以说，委托生产本身只是在持有企业拥有技术改造等不具备生产条件下的暂时性的安排。

技术转让制度是以药品生产企业作为基础，药品技术转让的适用情形分为三种:1、部分新药、制剂和原料进行转让;2、进口注册转国产;3、包括一些兼并重组和共同控制体系下的转让，以及整体搬迁或者兼并后搬迁，乃至放弃自己的全部剂型。

国际背景

MAH在国际社会其实早已通行，主流的发达国家和地区普遍采取了药品上市许可持有人制度。

欧盟采取的上市管理分离制度，由MAH和PLH两个单独来作为申请，MAH也可以自行生产，也可以将产品委托给不同的生产商生产。生产企业只是申报当中

的一个部分，而且在接到申报以后，主管部门单独对生产企业进行现场核查和GMP不同情况的审查和认证。

美国与欧盟相似，任何有条件的主体都可以向FDA进行申报，生产者的单独规定是并不限制MAH来同时担任药品生产商。药品上市许可的审批过程当中，FDA也是单独对生产商进行审查，并且确定产品设施抽样等等方面的要求。

2005年后，日本也采取了上市和生产分离的上市许可制度，但它的特点是自己创新性创立了上市许可人执照的制度，也就是说他有一个MAH的准入前提，只有拿到首先取得行政许可资格以后，之后才能进行药品的上市申请。同时它也有一些特殊的规定，首先MAH必须有一些主要管理职责的岗位的设置，包括销售管理主观、质量保证主观、上市安全控制主观，三个有一定资质的全职管理职能人员。

MAH制度优势

一、调动药品研发机构和科研人员研究的积极性

MAH制度出台后，科学家研发药品的产权将用于归属于持有人，这也将吸引更多的科研人员投入到新药研发的队伍中，提高我国医药研发实力，改变以往仿制药"仿而不强"的尴尬局面。

二、有利于产业结构的调整和资源配置，促进专业分工，提高产业集中度，避免重复投资和建设

目前，我国国内药品生产企业多、小、散，这跟药品审批制度有很大关系。由于不舍得把自己的品种转手给别的厂家，同时又希望自己品种能够上市，很多药企往往会选择为了一个品种要建一个厂。MAH制度出台后，药企就可以委托具备生产条件的企业来生产，从而专注于各自擅长的专业分工。

三、有利于落实企业主体责任

在一些药害事件中，药品生产企业、经营企业、医疗机构甚至研发机构的责任都很难界定，从而出现互相牵扯、互相制约，受害者迟迟得不到公正的解决。MAH制度出台后，药品上市许可持有人就是该产品的责任主体，这个产品的任何问题，全部链条环节都由其负责。

四、有利于规避研发过程中的风险

药品研发存在着很多风险，甚至很多新药都已经上了三期临床，才被证明没有确切的疗效，这对药企和投资人而言，都是很沉重。因为，在目前注册管理办法下，前期投入需要:在报生产之前，整个研发在申请生产的时候要具备相应的药品生产条件，整个车间、设备都要安装到位，同时，也需要硬件的投入，包括软件、人员、设备的匹配等等。一旦在品种上市之前出现任何风吹草动，投资就要打水漂，这些设备也会因为没有及时投入生产而被轮空，等到下一轮药品审查的时候，设备极有可能已经需要更新换代，重新购置了。

五、有利于保障用药者的安全

在下发的方案里名曲规定，在药品使用过程中，患者只要出现不良反应或者不良事件，可以向生产企业或者持有人或者经营企业，向任何一方进行索赔、头数，最后由他们三方进行这个产品质量到底归属在哪一方，在持有人制度里面对用药者的合法权益是最大化的保障。

MAH试行细则解读

药品上市许可持有人制度的试行范围包括北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川10个省(市)，其中就按照整体部署方面，实际出台的是北京和上海，制度相对完善。

关键岗位

试点方案同时是有研发机构以及研发人员个人可以进行申请，但考虑到要和个人的匹配，征求意见稿当中本身提到的一些关键的人员设置，比如质量主管人

员、安全放行人等关键性岗位在试点方案最终稿当中都没有体现。

申请条件

北京要求有户籍居住证，但是上海只对工作地址要求。联合申请方面，北京要求如果有多个个人进行申请，一定要推举一个人作为持有人登记，有推举代表的规定。但是上海对这块目前没有明文的规定。

特殊药品

北京规定，特殊药品方制剂必须是本市企业进行生产，受托方不能是北京以外的地区。上海则要求对于无菌用品，反向制剂要求必须在上海市进行委托的。

义务责任