原料药生产厂房要和制剂厂房离多远-原料药生产的厂房可分为一般化工生产区

可以。医药工业洁净厂房是指药品制剂、原料药、生物制品、放射品、药用辅料、直接接触药品的药用包装材料等生产中有空气洁净度级别要求的厂房，药品厂房可以出租，出租（Renting），又名租、租借、租赁等，在合约或法律上，是一种商业交易。

兽药生产质量管理规范的附录

第一条根据《中华人民共和国药品管理法》规定，制定本规范。第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。第十三条洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。第十四条洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。第十五条进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。第十六条洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。第十七条洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%。第十八条洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。第十九条不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。第二十条生产青霉素类等高致敏品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产β?内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。放射品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。第二十三条中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。第二十四条厂房必要时应有防尘及捕尘设施。第二十五条与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。第二十六条仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。第二十七条根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。第二十八条质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。第二十九条对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。第三十条实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。第三十一条设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。第三十二条与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。第三十三条与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。第三十五条用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。第三十六条生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。第三十七条生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。第三十八条药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。第三十九条药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。第四十条药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。第四十二条待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。第四十三条对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。第四十四条品、精神药品、毒品(包括药材)、放射品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。第四十五条物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。第四十六条药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。第四十七条药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：1.标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。2.标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。3.标签发放、使用、销毁应有记录。第四十八条药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。第四十九条药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。第五十条生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。第五十一条更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。第五十二条工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。第五十三条洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。第五十四条进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。第五十五条洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。第五十六条药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。第六十一条药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：1.厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2.物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3.不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4.环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5.本规范和专业技术培训等制度和记录。第六十二条产品生产管理文件主要有：1.生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。标准操作规程的内容包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。2.批生产记录批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。第六十三条产品质量管理文件主要有：1.药品的申请和审批文件；2.物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；3.产品质量稳定性考察；4.批检验记录。第六十四条药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第六十五条制定生产管理文件和质量管理文件的要求：1.文件的标题应能清楚地说明文件的性质；2.各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；3.文件使用的语言应确切、易懂；4.填写数据时应有足够的空格；5.文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。第六十六条生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序修订、审批手续。第六十七条每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。第六十八条批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。第六十九条在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。第七十条为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6.拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。第七十一条根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。第七十二条产品应有批包装记录。批包装记录的内容应包括：1.待包装产品的名称、批号、规格；2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；3.待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；4.已包装产品的数量；5.前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；6.本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；7.生产操作负责人签名。第七十三条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。第七十四条药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。第七十五条质量管理部门的主要职责：1.制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；2.制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理法；3.决定物料和中间产品的使用；4.审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；5.审核不合格品处理程序；6.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；7.监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；8.评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；9.制定质量管理和检验人员的职责。第七十六条质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。第七十七条每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。第七十八条销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。第七十九条药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。第八十条企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。第八十一条对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。第八十二条药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。第八十三条药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性。第八十四条自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。第八十五条本规范下列用语的含义是:物料：原料、辅料、包装材料等。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理法。生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。第八十六条不同类别药品的生产质量管理特殊要求列入本规范附录。第八十七条本规范由国家药品监督管理局负责解释。第八十八条本规范自一九九九年八月一日起施行。

原料药生产与制剂生产的区别

1．本附录为《兽药生产质量管理规范》对无菌兽药、非无菌兽药、原料药、兽用生物制品、预混剂、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。

2．兽药生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别： 洁净度级别 尘粒最大允许数/立方米（静态） 微生物最大允许数（静态） 沉降菌/Ф90皿0.5h 换气次数 ≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/立方米 100级 3500 0 5 0.5 附注2 10000级 350000 2000 50 1.5 ≥20次/时 100000级 3500000 20000 150 3 ≥15次/时 300000级 10500000 60000 200 5 ≥10次/时 注：(1)尘埃粒子数/立方米，要求对≥0.5μm和≥5μm的尘粒均测定，浮游菌/立方米和沉降菌/皿，可任测一种。

(2)100级洁净室(区)0.8米高的工作区的截面最低风速：垂直单向流0.25米/秒；水平单向流0.35米/秒。

(3)洁净室的测定参照JGJ 71-90《洁净室施工及验收规范》执行。

3．洁净室(区)的管理需符合下列要求：

(1)洁净室(区)内人员数量应严格控制，对进入洁净室(区)的临时外来人员应进行指导和监督。

(2)洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。

(3)100级洁净室(区)内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，手部应及时消毒。

(4)传输设备不应在10000级的强毒、活毒生物洁净室(区)以及强致敏性洁净室(区)与低级别的洁净室(区)之间穿越，传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。

(5)100000级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。

(6)洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。

(7)洁净室(区)鉴定或验收检测，要求两种粒径的尘埃粒子数以及浮游菌数或沉降菌中任一种结果均必须符合静态条件下的规定数值，此外还应定期监测动态条件下的洁净状况。

(8)洁净室(区)的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

(9)洁净室(区)的噪声不应高于60分贝(A)，其中局部100级的房间宜不高于63分贝(A)，局部百级区和全室100级的房间应不高于65分贝(A)。

(10)洁净室的换气次数和工作区截面风速，一般应不超过其级别规定的换气次数和截面风速的130%，特殊情况下应按设计结果选用。

(11)空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

4．兽药生产过程的验证内容必须包括：

(1)空气净化系统

(2)工艺用水系统

(3)工艺用气系统

(4)生产工艺及其变更

(5)设备清洗

(6)主要原辅材料变更

无菌兽药生产过程的验证内容还应增加：

(1)灭菌设备

(2)药液滤过及灌封(分装)系统

5．水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

6．印有与标签内容相同的兽药包装物，应按标签管理。

7．兽药零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

8．兽药放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。 无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂。

1．无菌兽药生产环境的空气洁净度级别要求：

(1)最终灭菌兽药

10000级背景下的局部100级：大容量静脉注射剂(≥50毫升)的灌封。

10000级：注射剂的稀配、滤过；

大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封；

直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。

100000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配；

直接接触兽药的包装材料的最后一次精洗。

(2)非最终灭菌兽药

10000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；

注射剂的灌封、分装和压塞；

直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。

10000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

100000级：轧盖，直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。

(3)其它无菌兽药

2．无菌灌装设备应定期用微生物学方法检查，并定期验证，结果纳入记录。

3．灭菌设备宜选用双扉式灭菌柜，并具有自动监测、记录装置功能，其他灭菌器内部工作状态应用仪表检测，其选型、安装、使用应与生产要求相适应，并定期验证。

4．与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连(焊)接。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。

禁止使用含有石棉的过滤器材。

5．直接接触兽药的包装材料不得回收使用。

6．批次划分原则：

(1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

(2)粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

(3)冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

7．直接接触兽药的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。

8．应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。

9．直接接触兽药的包装材料、设备和其他物品的清洗、平燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。

10．药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。

11．物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。

12．成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。

13．原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。 非无菌兽药是指法定兽药标准中未列无菌检查项目的制剂。

1．非无菌兽药特定生产环境空气洁净度级别要求：

(1)100000级：非最终灭菌口服液体兽药的暴露工序；

深部组织创伤外用兽药、眼用兽药的暴露工序；

除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

(2)300000级：最终灭菌口服液体兽药的暴露工序；

片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体兽药的暴露工序；

表皮外用兽药的暴露工序；

直肠用药的暴露工序。

2．非无菌兽药一般生产环境基本要求：

厂房内表面建筑需符合非洁净室(区)的标准，门窗应能密闭，并有除尘净化设施或除尘、排湿、排风、降温等设施，人员、物料进出及生产操作和各项卫生管理措施应参照洁净室(区)管理。

该环境适用于以下兽药制剂的生产：

(1)预混剂；

(2)粉剂；

(3)散剂；

(4)浸膏剂与流浸膏。

3．外用杀虫剂、消毒剂生产环境要求：

厂房建筑、设施需符合《规范》要求，远离其他兽药制剂生产线，并具有良好的通风条件和可避免环境污染的设施。

4．直接接触兽药的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其兽药生产环境相同。

5．产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。

6．空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。

7．生产激素类兽药制剂当不可避免与其他兽药交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。

8．干燥设备进风口应有过滤装置，进风的洁净度应与兽药生产要求相同，出风口应有防止空气倒流的装置。

9．软膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应方便清洗和消毒。

10．批次划分原则：

(1)固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。

(2)液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

11．生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专人专柜保管。

12．兽药上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。

13．生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

14．液体制剂的配制、滤过、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。

15．软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。

16．配料(外用杀虫剂、消毒剂除外)工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准。

17．外用杀虫剂、消毒剂工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合饮用水质量标准。 1．从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。

2．易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。

3．原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：

(1)法定兽药标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10000级背景下局部100级；

(2)其他原料药的生产暴露环境不低于300000级。

(3)外用杀虫剂、消毒剂原料药生产需符合其制剂生产条件的要求。

4．中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。

5．原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。

6．难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。

7．企业可根据工艺要求、物料的特性以及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。

8．物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。

9．批次划分原则：

(1)连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

(2)间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准。且有可追踪的记录。

10．原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。

11．不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。

12．更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。

13．难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产和储存。

14．物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。

15．无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准，其他原料药精制工艺用水应符合纯化水质量标准。

16．应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。

17．对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。

18．原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。 1．从事生物制品制造的全体人员(包括清洁人员、维修人员)均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行卫生学、微生物学等专业和安全防护培训。

2．生产和质量管理负责人应具有兽医、药学等相关专业知识，并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

3．生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：

(1)10000级背景下的局部100级：细胞的制备、半成品制备中的接种、收获及灌装前不经除菌过滤制品的合并、配制、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；

(2)10000级：半成品制备中的培养过程，包括细胞的培养、接种后鸡胚的孵化、细菌培养及灌装前需经除菌过滤制品、配制、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；

体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原—抗体分装；

(3)100000级：鸡胚的孵化、溶液或稳定剂的配制与灭菌、血清等的提取、合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗、消毒等；发酵培养密闭系统与环境(暴露部分需无菌操作)；酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；

4．各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。

5．生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。

6．操作烈性传染病病原、人畜共患病病原、芽孢菌应在专门的厂房内的隔离或密闭系统内进行，其生产设备须专用，并有符合相应规定的防护措施和消毒灭菌、防散毒设施。对生产操作结束后的污染物品应在原位消毒、灭菌后，方可移出生产区。

7．如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽孢菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。

8．生物制品的生产应避免厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。

9．聚合酶链反应试剂 (PCR)的生产和检定必须在各自独立的环境进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

10．生产用菌毒种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，并只允许指定的人员进入。

11．以动物血、血清或脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备，并与其它生物制品的生产严格分开。

12．使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品等。

13．各种灭活疫苗(包括重组DNA产品)、类毒素及细胞提取物的半成品的生产可以交替使用同一生产区，在其灭活或消毒后可以交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施，但必须在一种制品生产、分装或冻干后进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。

14．用弱毒(菌)种生产各种活疫苗，可以交替使用同一生产区、同一灌装间或灌装、冻干设施，但必须在一种制品生产、分装或冻干完成后进行有效的清洁和消毒，清洁和消毒的效果应定期验证。

15．操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压。

16．有菌(毒)操作区与无菌(毒)操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环或仅在同一区内再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，对外来病原微生物操作区的空气排放应经高效过滤，滤器的性能应定期检查。

17．使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物应有有效的消毒设施。

18．用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

19．用于生物制品生产、检验的动物室应分别设置。检验动物应设置安全检验、免疫接种和强毒攻击动物室。动物饲养管理的要求，应符合实验动物管理规定。

20．生物制品生产、检验过程中产生的污水、废弃物、动物粪便、垫草、带毒尸体等应具有相应设施，进行无害化处理。

21．生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

22．管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器(如发酵罐)应用蒸汽灭菌。

23．生产过程中污染病原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

24．生物制品生产用的主要原辅料(包括血液制品的原料血浆)必须符合质量标准，并由质量保证部门检验合格签证发放。

25．生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量和稳定性。

26．动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。用于疫苗生产、检验的动物应符合《兽用生物制品规程》规定的“生产、检验用动物暂行标准”。

27．需建立生产用菌毒种的原始种子批、基础种子批和生产种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。

28．生产用细胞需建立原始细胞库、基础细胞库和生产细胞库系统，细胞库系统应包括：细胞原始来源(核型分析，致瘤性)、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件控制代次等。

29．从事人畜共患病生物制品生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫苗并定期进行体检。

30．生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择使用一种以上的消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。

31．在生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域进入到操作其他制品或微生物的区域。与生产过程无关的人员不应进入生产控制区，必须进入时，要穿着无菌防护服。

32．从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。

33．生物制品应严格按照《兽用生物制品规程》或农业部批准的《试行规程》规定的工艺方法组织生产。

34．对生物制品原辅材料、半成品及成品应严格按照《兽用生物制品规程》或《兽用生物制品质量标准》的规定进行检验。

35．生物制品生产应按照《兽用生物制品规程》中的“制品组批与分装规定”进行分批和编写批号。

36．生物制品的国家标准品应由中国兽医药品监察所统一制备、标定和分发。生产企业可根据国家标准品制备其工作标准品。

37．生物制品生产企业设立的监察室应直属企业负责人领导，负责对物料、设备、质量检验、销售及不良反应的监督与管理，并执行《生物制品企业监察室组织办法》的有关规定。 1．主管中兽药生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。

2．中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训，具备鉴别药材真伪、优劣的技能。

3．用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等生产操作的厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理。

其它中药制剂生产环境及空气洁净度级别要求同无菌兽药、非无菌兽药中的相关要求。

4．中药材储存条件应能保证其产品质量要求，原料库与净料库，毒材、贵细药材应分别设置专库或专柜。

5．中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。

6．净选药材的厂房内应设拣选工作台。工作台表面应平整、不易产生脱落物。

7．中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。

8．中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。

9．中药材筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕吸尘等设施。

10．与兽药直接接触的工具、容器应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物。

11．购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源、采收(加工)日期。毒材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志。

12．批的划分原则：

(1)固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。

(2)液体制剂、浸膏剂与流浸膏以灌装(封)前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。

13．生产中所需贵细、毒材、中药饮片，应按规定监控投料，并有记录。

14．中药制剂生产过程中应采取以下防止交叉污染和混淆的措施：

(1)中药材不能直接接触地面。

(2)含有毒材的兽药生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施。

(3)不同的药材不宜同时洗涤。

(4)洗涤及切制后的药材和炮制品不得露天干燥。

15．中药材、中间产品、成品的灭菌方法应以不改变质量为原则。

16．中药材、中药饮片清洗、浸润、提取工艺用水的质量标准应不低于饮用水标准。

尘埃粒子计数器在新版《药品生产质量管理规范》有什么要求和变化？

原料药是我国发明的词汇，在国外其不能称之为“正式的药品”，而是药品活性成分！

原料药药厂主要应用化工合成或者应用生物技术来合成这些原料药（还有一部分天然药物提取），然后交付给制剂药厂，经过添加辅料制成普通制剂（注射剂、片剂、胶囊、口服液、外用制剂。。。）以及缓控释制剂、靶向制剂等。只有制作成制剂药品，才能真正应用于广大人民群众。

第三节 药品生产质量管理规范

（1998年修订）附录

一、 总则

1、附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）

对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。

2、药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：

洁净室（区）空气洁净度级别表

洁净度级别 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数

≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/立方米 沉降菌/皿

100级 3,500 0 5 1

10000级 350,000 2,000 100 3

100000级 3,500,000 20,000 500 10

300000级 10,500,000 60,000 — 15

3、 净室（区）的管理需符合下列要求：

（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。

（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。

（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。

（4）10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。

（5）100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。

（6）洁净室（区）内设置保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。

（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。

（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃子数、浮游数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。

（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

4、药品生产过程的验证内容必须包括：

（1）空气净化系统

（2）工艺用水系统

（3）生产工艺及其变更

（4）设备清洗

（5）主要原辅材料变更

无菌药品生产过程的验证内容还应增加：

（1）灭菌设备

（2）药液滤过及灌封（分装）系统

5、水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。

6、印有与标鉴内容相同的药品包装物，应按标签管理。

7、药品零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。

8、药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。

二、无菌药品

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目制剂。

1、无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）最终灭菌药品：

100级或10，000级监督下的局部100级：大容量注射剂（≥50毫升）的灌封；

10，000级：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。

100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。

（2）非最终灭菌药品：

100级或10，000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。

10，000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。

（3）其他无菌药品：

10，000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。

2、灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。

3、 药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安

装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。

4、 接接触药品的包装材料不得回收使用。

5、 批的划分原则：

（1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。

（2）粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

（3）冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

6、直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。

7、应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。

8、直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。

9、药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。

10、物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。

11、成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。

12、原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。

三、非无菌药品

非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检查项目的制剂。

1、非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求：

（1）100，000级：非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。

（2）300，000级：最终灭菌口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；表皮外用药品暴露工序；直肠用药的暴露工序。

（3）直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。

2、产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。

3、 空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。

4、生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理。

5、生产激素类、抗肿瘤类药品制剂当不可避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时，应采用有效的防护、清洁措施和必要的验证。

6、干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。

7、软膏剂、眼膏剂、栓剂等配制和灌装的生产设备、管道应方便清洗和消毒。

8、批的划分原则：

（1）固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批。

（2）液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

9、生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，设专人专柜保管。

10、药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。

11、生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

12、液体制剂的配制、滤过、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。

13、软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。

14、配料工艺用水及直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准。

四、原料药

1、从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。

2、易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。

3、原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10,000级背景下局部100级。

（2）其他原料药的生产暴露环境不低于300,000级。

4、中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。

5、原料药生产宜使用密闭设备；密闭的设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染措施。

6、 难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、

存、用应制定相应的管理制度。

7、企业可根据工艺要求、物料的特性及对供应商质量体系的审核情况，确定物料的质量控制项目。

8、物料因特殊原因需处理使用时，应有审批程序，经企业质量管理负责人批准后发放使用。

9、批的划分原则：

（1）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。

（2）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定时限度内的均质产品为一批。混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。

10、原料药的生产记录应具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。

11、不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。

12、更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。

13、难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。

14、物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。

15、无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水应符合注射用水质量标准；其它原料药精制工艺用水应符合纯化质量标准。

16、应建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。

17、对可以重复使用的包装容器，应根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。

18、原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。

五、生物制品

1、从事生物制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

2、生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

3、生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：

（1）100级：灌装前不经除菌过滤的的制品配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；

（2）10，000级：灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；

体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原—抗体分装；

（3）100，000级：原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终

容器的精洗等；口服制剂其发酵培养密闭系统环境（暴露部分需无菌操作）；酶联免

疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂（PCR）、

纸片法试剂等体外免疫试剂；深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、

灌装。

4、各类制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施还应符合特殊要求。

5、生产过程中使用某些特定活生物体阶段，要求设备专用，并在隔离或封闭系统内进行。

6、卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，其生产设备要专用。

7、芽胞菌操作直至灭活过程完成之前必须使用专用设备。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。

8、如设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时应集中生产。在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在规定时间内只能生产一种制品。

9、生物制品的生产应注意厂房与设施对原材料、中间体和成品的潜在污染。

10、聚合酶链反应试剂（PCR）的生产和检定必须在各自独立的建筑物进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

11、生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，必须有符合相应规定的防护措施和设施。

12、生产用种子批和细胞库，应在规定储存条件下，专库存放，并只允许指定的人员进入。

13、以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品必须使用专用设备，并与其它生物制品的生产严格分开。

14、使用密闭系统生物发酵罐生产的制品可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品。

15、各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果应定期验证。

16、操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行，并保持相对负压。

17、有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区应有各自独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得再循环，来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放，滤器的性能应定期检查。

18、使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物应有有效的消毒设施。

19、用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

20、用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区各自分开。动物饲养管理要求，应符合实验动物管理规定。

21、生产用注射用水应在制备后6人小时内使用；制备后4个小时内灭菌72小时内使用，或者在80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

22、管道系统、阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）应用蒸汽灭菌。

23、生产过程中污染原体的物品和设备均要与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

24、生物制品生产用的主要原辅料（包括血液制品的原料血浆）必须符合质量标准，并由质量保证部门检验合格签证发放。

25、生物制品生产用物料须向合法和有质量保证的供方采购，应对供应商进行评估并与之签订较固定供需合同，以确保其物料的质量的稳定性。

26、动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。用于疫苗生产的动物应是清洁级以上的动物。

27、需建立生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。

28、生产用细胞需建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统，细胞库系统应包括：细胞原始来源（核型分析，致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。

29、生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫苗并定期进行体检。

30、患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对制品质量产生潜在的不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或进行质量检验。

31、生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择使用一种以上的消毒方式，定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。

32、在含有霍乱、鼠疫菌、HIV、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。

33、在生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的区域。与生产过程无关的人员不应进入生产控制区，必须进入时，要穿着无菌防护服。

34、从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。

35、生物制品应严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的工艺方法生产。

36、对生物制品原材料、原液、半成品及成品应严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。

37、生物制品生产应按照《中国生物制品规程》中的“生物制品的分批规程”分批和编写批号。

38、生物制品国家标准品应由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业可根据国家标准品标备其工作品标准。

39、生物制品生产企业质量保证部门应独立于生产管理部门，直属企业负责人领导。必须能够承担物料、设备、质量检验、销售及不良反应的监督与管理。生产质量管理及质量检验结果均符合要求的制品方可出厂。

六、放射品

1、负责生产和质量管理的企业负责任人、生产和质量管理的部门负责人应具有核医学、核药学专业知识及放射品生产和质量管理经验。

2、从事质量检验的人员应经放射品检验技术培训，并取得岗位操作证书。

3、从事生产操作的人员应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。

4、生产企业应设辐射防护管理机构，其主要职责为：

（1）组织辐射防护法规的实施，开展辐射防护知识的宣传、教育和法规培训；

（2）负责对辐射防护工作的监督检查；

（3）及时向有关部门报告放射性事故，并协助调查处理。

5、厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定，并获得放射性同位素工作许可证。

6、放射品生产环境的空气洁净度级别要求同无菌药品、非无菌药品和原料药中的规定；放射免疫分析药盒各组分的制备应在300，000级条件下进行。

7、操作放射核素工作场所的地面、工作台应使用便于去污的材料；操作放射性碘及其它挥发性放射性核素应在通风橱内进行，通风橱的技术指标应符合国家有关规定。

8、含不同核素的放射品生产区必须严格分开。放射性工作区应与非放射性工作区有效隔离。应在污染源周围划出监测区并定期监测。

9、生产区出入口应设置去污洗涤、更衣设施，出口处应设置放射性剂量检测设备。

10、贮存放射性物质的场所应安全、可靠、便利，有明显的放射性标志，具有防火、防盗、防泄漏等安全防护设施，并符合辐射防护的要求。

11、重复使用的放射性物质包装容器应有专用的去污处理场所。

12、必须具备与放射品生产和质量控制相适应的其它设施。

13、放射性核素、标准放射源应专库或专柜存放，专人保管，专册登记。

14、标签应按放射品的特殊规定印制。

15、放射品的外包装材料应符合国家有关辐射防护的规定。

16、从事放射品生产人员的体表、衣物及工作场所的设备、墙壁、地面的表面污染程序，应符合国家有关规定。

17、从事放射品生产人员，应根据不同工种需要，配备工作服、工作帽、手套和口罩。甲、乙级工作场所还应配备工作鞋、袜、附加工作服等防护用品。生产人员在可能受到放射性气体、蒸汽污染的工作场所工作时，应供给高效能的口罩；在严重污染的条件下，应根据需要供给呼吸面罩、隔绝式呼吸器、气衣等装置。

18、从事放射品生产人员的工作服清洗前应进行放射性污染检测，已被污染的工作服应作特殊处理或按放射性废物处理。

19、被放射性污染的场所应在防护人员监督下进行专业清理，检测合格后方可继续使用。

20、放射性工作区应设置盛放放射性废物的容器，放射性废物应按国家有关规定处理。

21、放射性废液、废气排放前应采取相应净化处理措施，排放标准应符合国家有关规定。

22、应按总则规定进行验证工作，并增加辐射防护效果、通风橱技术指标、废气、废液排放等验证工作。

23、必须建立批记录，内容包括：批生产记录、批包装记录、批检验记录等。

24、必须建立放射性核素的贮存、领取、使用、归还制度，并有记录。

25、必须建立严格的辐射防护监督检查制度，并有记录。

26、必须建立放射性废液、废气、固体废物处理制度，并有记录。

27、放射品分内、外包装。外包装应贴有标签和放射品标志，并附使用说明书；内包装必须贴有标签。

28、运输放射品或核素的空容器，必须按国家有关规定进行包装、剂量检测并有记录。

29、放射的包装和运输应具有与放射剂量相适应的防护装置。

30、放射品出厂前必须进行辐射防护安全检查。

31、即时标记放射品应配备专用运输工具。

32、发现射线对患者超剂量的危害，应及时向当地药品监督管理部门报告。

七、中药制剂

1、主管药品生产和质量管理的负责人必须具有中药专业知识。

2、中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训，具备识别材真、优劣的技能。

3、非创伤面外用药制剂及其它特殊中药制剂的生产厂房门窗应能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净（室）区管理。

用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房应能密闭，有良好的

通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净（室）区管理。

其它中药制剂生产环境的空气洁净度别级要求同无菌药品、非无菌药品中相关要求。

4、中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒材、贵细药材应分别设置专库或专柜。

5、非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整，易于清洁，不易脱落，无霉迹，应对加工生产不造成污染。

6、净选药材的厂房内应设拣选工作台，工作台表面应平整、不易产生脱落物。

7、中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。

8、中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应，并有良好的排风及防止污染和交叉污染等设施。

9、中药材筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕吸尘等设施。

10、与药品直接接触的工具、容器应表面整洁，易清洗消毒，不易产生脱落物。

11、进口中药材、中药饮片应有口岸药检所的药品检验报告。

12、购入的中药材、中药饮片应有详细记录，每件包装上应附有明显标记，标明品名、规格、数量、产地、来源、采收（加工）日期。毒材、易燃易爆等药材外包装上应有明显的规定标志。

13、中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。需要浸润的要做到药透水尽。

14、中药材、中药饮片的储存应便于养护。

15、批的划分原则：

（1）固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。

（2）液体制剂、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌装（封）前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。

16、生产中所需贵细、毒材、中药饮片，须按规定监控投料，并有记录。

17、中药制剂生产过程中应采取以下防止交叉污染和混淆的措施：

（1）中药材不能直接接触地面。

（2）含有毒材的药品生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施。

（3）拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同的药材不宜在一起洗涤。

（4）洗涤及切制后的药材和炮制品不得露天干燥。

18、中药材、中间产品、成品的灭菌方法应以不改变质量为原则。

19、中药材、中药饮片清洗、浸润、提取工艺用水的质量标准应不低于饮用水标准。希望对你有帮助