原料药影响因素试验-原料药的稳定性试验中影响因素试验包括

2024-11-03 06:41:01

影响因素试验，加速试验，长期试验。其中影响因素试验用一批原料药进行，加速试验与长期试验用三批供试品进行。

《中国药典》2005版，对稳定性试验的指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。原料药进行全部三种试验，而药物制剂只需进行后两种。

我是一个制药企业生产合成原料药，大生产时含量偏低

第10章药物制剂的稳定性

　重点内容

　1.药物制剂的稳定性的概念及研究目的

　2.药物制剂降解的影响因素及解决方法

　次重点内容

　药物制剂稳定性试验方法

　考点摘要

　1. 概述

　1）药物制剂的基本要求：安全、有效、质量可控。

　2）药物制剂稳定性研究的意义：为了科学地进行剂型设计；提高制剂质量；保证用药

　安全与有效。

　3）化学动力学应用于药物制剂稳定性的研究，①药物降解机理的研究；②药物降解速度的影响因素的研究；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（或延缓）药物降解的措施与方法的研究。

　4）化学动力学中反应级数的概念：可以用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。大多数药物的降解反应可用零级、一级（或伪一级）反应进行处理。

　K ：为反应速度常数，单位为时间的倒数。

　t1/2 ：为药物降解50%所需的时间（即半衰期）。

　t0. 9 ：为药物降解10%所需的时间（即有效期）。

　2. 制剂中药物的化学降解途径

　1）水解水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有酯类（包括内酯）和酰胺类（包括内酰胺）等。

　1. 酯类药物：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易发生水解，生成相应的醇

　和酸。盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸的水解是此类药物水解反应的代表。由于酯类药物水解产生酸性物质，会使溶液的pH下降，所以某些酯类药物灭菌后pH下降，即提示我们可能有水解发生。

　与酯类药物相同，内酯在碱性条件下很易水解开环，例如毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，易发生水解反应。

　（2）。酰胺类药物：酰胺类药物易水解生成相应的胺与酸（有内酰胺结构的药物，水解后易开环、失效），这类的药物主要有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。

　2）氧化：氧化也是药物降解主要途径。药物在催化剂、热或光等因素的影响下，与氧形成游离基，然后产生游离基的链反应。所以对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响。

　氧化作用与药物化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。

　1. 酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具

　有酚羟基，极易被氧化。如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色素。

　2. 烯醇类药物分子中含有烯醇基的药物，极易氧化，维生素C（抗坏血酸）是这类药

　物的代表。

　（3）其它类药物易发生氧化降解反应的药物还有：芳胺类（如磺胺嘧啶钠），吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）和噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）等。

　3）其他反应

　1. 异构化：异构化一般分为光学异构化和几何异构化。

　① 光学异构化又可分为外消旋化和差向异构化，如左旋肾上腺素具有生理活性，水溶注解在pH<4时的外消旋化速度较快，生理活性降低50%.毛果云香碱在碱性条件下发生差向异构化生成活性较低的异毛果云香碱。

　② 几何异构化。维生素A的活性形式是全反式，发生几何异构化

　2. 聚合：聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应，氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物。

　3. 脱羧：在光、热、水分存在的条件下，对氨基水杨酸钠很易发生脱羧现象生成间硝基酚，并可进一步氧化变色

　3、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法掌

　1）处方因素药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入了各种辅料，处方组成对制剂的稳定性影响较大，

　1. pH值的影响：药液的pH值不仅影响药物的水解反应，而且影响药物的氧化反应。

　许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH－的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。

　当pH值很低时，主要是酸催化。当pH值较高时，主要是碱催化。

　反应速度常数与pH关系的图形，称为pH－速度图，曲线最低点对应的pH值即为pHm（该pH值条件下液体制剂中的药物最稳定）。在较高温度下求得的pHm，一般也适用于室温条件。

　（2）广义酸碱催化：按照Br－nsted－Lowry酸碱理论，受广义酸碱催化的反应称为广义酸碱催化或一般酸碱催化。常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱。

　（3）溶剂的影响：溶剂的介电常数ε与反应速度常数k，介电常数对药物稳定性的影响，如果进攻离子与药物离子的电荷符号相同采用介电常数低的溶剂如甘油、乙醇、丙二醇等，能够降低药物的水解速度如巴比妥钠注射液常用60%丙二醇作溶剂。

　若进攻离子与药物离子的电荷符号相反（异号反应），采用介电常数低的溶剂不能达到提高稳定性的目的。

　（4）离子强度的影响：离子强度对药物降解速度的影响，相同电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受OH-催化降解），加入盐（离子强度μ增大）会使反应速度增大。

　相反电荷离子之间的反应（如药物离子带负电，受H+催化降解），则离子强度增加，降解反应速度降低。

　药物是中性分子，则u↗对k无影响。

　（5）表面活性剂的影响：溶液中加入表面活性剂可能影响药物稳定性。一些易水解的药物加入表面活性剂可使稳定性提高，药物被增溶在胶束内部，形成了所谓的"屏障".

　（6）处方中辅料的影响：硬脂酸镁会加乙酰水杨酸的水解。聚乙二醇做基质会促进氢化可的松软膏中药物的降解。

　2）环境因素掌

　外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。

　（1）温度的影响：温度升高，反应速度加快。根据Van t Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2~4倍。粗略估计温度对反应速度的影响。

　Arrhenius公式定量地描述温度与反应速度之间的指数关系，是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。

　（2）光线的影响：光是一种辐射能，波长较短的紫外线更易激发药物的氧化反应，加速药物的降解。药物结构与光敏感性有一定关系，酚类和分子中有双键的药物，对光比较敏感。

　（3）空气（氧）的影响：空气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的最根本措施。一般在溶液中和容器窨内通入惰性气体（如二氧化碳或氮气）。

　另一重要抗氧化措施是加入抗氧剂，常用的水溶性抗氧剂焦亚硫酸钠、亚硫酸钠常适用于偏酸液，亚硫酸钠适用于偏碱液，硫代硫酸钠只能用于碱液中（在偏酸性溶液中会析出硫的沉淀。常用的油溶性抗氧剂有叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等。

　酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂。

　（4）。金属离子的影响：待微量金属离子对自氧化反应有显著的催化作用。

　避免制剂中金属离子的影响的措施： ① 使用纯度较高的原辅料：② 操作过程避免使用金属器具：③ 加入金属螯合剂如依地酸二钠、枸椽酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。

　5. 湿度和水分的影响：湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大。减少其影响的措施主要有：控制生产环境的相对湿度及物料的干燥程度，采用密封性能好的包装材料及控制贮存环境的相对湿度。

　6. 包装材料的影响药品：包装材料的选用应考虑药物的稳定性，应以排除光、湿度、

　空气等因素为目的，同时也要注意包装材料与药物制剂的相互作用。

　塑料的主要问题是：有透气性，可导致容器中的药物变质；有透湿性，导致药物吸湿降解；有吸着性，药液中物质可被塑料吸着。

　包装材料塑料容器也存在三个问题：①有透气性；②有透湿性；③有吸着性

　3）药物制剂稳定化的其它方法

　（1）改进剂型与生产工艺

　① 制成固体剂型：② 制成微囊或包合物： ③ 采用直接压片或包衣工艺

　（2）制成稳定的衍生物如易水解药物制成难溶性盐或难溶性酯，可以提高其稳定性。

　（3）。加入干燥剂及改善包装4、药物稳定性的试验方法熟目的：

　① 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据：② 通过试验确定药品的有效期。

　1. 影响因素试验（原料药及筛选处方，供试品一批）

　（1）高温试验 60℃温度下放置10天，于第五、十天取样按稳定性重点考察项目检测，若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。

　（2）高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度（75±5）%及（90±5）%条件下放置10天，于第五、十天取样检测。

　（3）强光照射试验供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500±500）1x的条件下放置10天，于第五、十天取样检测。

　2 ）加速试验通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，原料药和制剂均需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月。

　对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4℃~8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度（25±2）℃、相对湿度（60±5）%的条件下进行，时间为6个月。

　乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度（30±2）℃。相对施度（60±5）%的条件进行试验。

　3）长期试验

　长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，原料药与制剂均需进行长期试验。取供试品3批，按市售包装，在温度（25±2）℃、相对湿度（60±10） %的条件下放置12个月。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月以后，仍需继续考察，以确定药品的有效期。

　对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度（6±2）℃的条件下放置12个月，在药品标签及说明书中均应指明在何种温度下保存，不得使用"室温"之类的名词。

　4）经典恒温法：在实际研究工作中，采用经典恒温法，特别对于药物水溶液型制剂，预测结果有一定的参考价值。

　经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式，应用Arrhenius公式可求出室温时的降解反应速度常数K25 ，再由K25即可求得降解10%所需的时间，即有效期t 0.9 .

　药物的贮藏条件可分为冷处保存、阴凉处或凉暗处保存、遮光保存等，其中冷处系指2℃~10℃：阴凉处系指不超过20℃：凉暗处系指避光并不超过20℃。相对湿度均应保持在45%~75%之间。

　药物制剂的稳定性

　历年考题

　A型题

　1.关于药品稳定性的正确叙述是

　A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响，与PH值无关

　B.药物的降解速度与离子强度无关

　C.固体制剂的赋型剂不影响药物稳定性

　D.药物的降解速度与溶剂无关

　E.零级反应的反应速度与反应物浓度无关

　（答案E）

　2.下列有关药物稳定性正确的叙述是

　A.亚稳定型晶型属于热力学不稳定晶型，制剂中应避免使用

　B.乳剂的分层是不可逆现象 .

　C.为增加混悬液稳定性，加人能降低ze诅电位，使粒子絮凝程度增加的电解

　D.乳剂破裂后，加以振摇，能重新分散，恢复成原来状态的乳剂

　E.凡受给出质子或接受质子的物质的催化反应称特殊酸碱催化反应

　（答案C）

　X型题

　1.影响固体药物氧化的因素有

　A.温度

　B.离子强度

　C.溶剂

　D.光线

　E.PH值

　（答案AD）

影响药物制剂稳定性的处方因素

因素很多，首先所用物料是否一样，大生产用的是否经过小试验证；第二，所用设备不一样，小试大多为玻璃瓶，而大生产为搪玻璃、不锈钢等，材质也会影响；第三，投料量不一样，这样在反应时间、搅拌速度等方面会有不同。小试之前最好做个kg级的中试，摸一下条件。

使用中的稳定性需要考察湿度和光照吗

影响该性质的处方因素是原料药的结构式、辅料的质量和种类。

1、原料药的结构式：如果药物结构式中含有酯键、酰胺键等，会受到酸、碱、湿、热环境的影响，发生水解反应，产生水解杂质。

2、辅料的质量和种类：辅料会与药物发生反应，产生杂质或影响药物的稳定性。例如，某些辅料具有还原性，会与药物中的某些基团发生反应，导致药物降解或变质。

哪些影响药物不良反应的因素——原料药杂质

使用中的稳定性需要考察湿度和光照。

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。

仪器测量

通常可以用以下两种方式：用计量特性变化某个规定的量所需经过的时间，或用计量特性经过规定的时间所发生的变化量来进行定量表示。例如：对于标准电池，对其长期稳定性(电动势的年变化幅度)和短期稳定性(3～5天内电动势变化幅度)均有明确的要求；如量块尺寸的稳定性，以其规定的长度每年允许的最大变化量(微米/年)来进行考核，上述稳定性指标均是划分准确度等级的重要依据。

分别从处方因素和工艺因素分析片剂脆碎度不合格的原因

最近，一个朋友的父亲，胃癌进行化疗，医院给开了A厂家的药，吃着不良反应特别严重，一天呕吐好几次，原本以为是对这个药不耐受，但是考虑到A厂家的这个药，市场份额特别小，就产生了怀疑，就换成了B厂家的，B厂家的这个药几乎处于垄断地位，结果患上之后，不良反应小了非常多。类似的案例其实很常见，这是什么原因导致的呢？

其实影响药物药效和不良反应的主要因素就两个，药物的制剂水平和原料药杂质，这次就重点讲讲原料药杂质。

一个药物的不良反应，有时候并不是药物本身引起的，还有可能是杂质引起的。不知道大家还有没有印象，去年的华海药业缬沙坦事件，当时就是因为原料药的杂质问题，导致大批使用他们原料药的厂家受到牵连。而当时查出来的就是一种杂质N-硝基二甲胺，而N-硝基二甲胺目前已确定为动物致癌物，靶器官主要为肝和肾。这种物质就属于基因毒性杂质。

再举一个比较典型的例子，大家都知道青霉素注射前需要做皮试，以防青霉素过敏，但其实，真正导致过敏的，并不是青霉素本身，而是青霉素中的杂质，青霉噻唑醛酸和青霉烯酸，这两种物质是青霉素的降解产物，在生产过程中，以及后期贮存过程中都有可能生成。像这种杂质属于抗生素杂质。

除此之外，最常见的杂质还有金属杂质，药物的合成和生产中试剂、催化剂、配位体等的残留以及与药物接触容器容易引入金属杂质，而其中一些杂质，铅、镉、汞都是大家比较熟悉的有毒物质。

降低杂质是每个原料药厂家都在绞尽脑汁去做的事，但是药品毕竟也是属于商品，还需要考虑成本，既保证原料药的纯度，又能降低生产成本，同时还要做到环保以及生产的安全性，这本身是多方矛盾的问题，但如何平衡这几点，那就是考验厂家的研发和管理水平了。

其实在原料药的生产这方面，国内的整体实力还是比较强的，而且考虑到原料药的生产，相对有一定的环保和安全性要求，国外的药企，很多时候也是用国内的原料药。是的，没听错，很多我们认为的进口药，其实原料药也是国产的。

至于为什么用同样的原料药，不同厂家生产的，药效和不良反应还是有巨大的差异，且等下期分析制剂对药物的影响。

影响药物制剂稳定性的因素一般可以分为处方因素和非处方因素，处方因素包括原料药、辅料；非处方因素包括温度、光、湿度、氧、包装等。

处方因素分析：

1、原料药的化学结构式对制剂的稳定性影响具有“决定性”作用。例如，如果药物结构式中含有酯键、酰胺键，那么这类药物就会受到酸、碱、湿、热环境的影响，可能发生水解反应，产生水解杂质。

2、辅料对主药稳定性的影响常见的是与药物直接接触发生反应。例如氨氯地平片USP标准中就规定了几种加合物杂质，这些杂质是主药与辅料相互作用产生的。

非处方因素：

1、热（温度）是制剂中杂质来源的常见因素，因为其不仅仅会引起杂质的产生，还会加速杂质的产生。

2、光反应是药物吸收阳光中的蓝紫光、紫光和紫外光引起的。其中紫外光影响最大，因为其波长短，能量大，容易激发化学反应。