原料药合成工艺流程设计-原料药合成工艺流程设计论文

抗生素发酵工业在生物工程中占据重

要比重。由于它又是一个高能耗，大排放

量的产业，因此许多企业在随着发展大顿

位发酵罐组，建立多个发酵生产线，以适应

多品种和规模化的过程中，都将遇到土地、

能源、排污处理等方面的突出矛盾，上一个

新发酵车间，需要增加很多的动力配套，如

按照常规的单一功能块进行平面布局设

计，势必投人大笔资金扩改建空压站、供排

水等等辅助厂房及设施，放大或增加许多

远距离的输送管网，而这些工程的实施无

不受到多种条件的制约。其一，工程总投

资加大，施工涉及面广，工期拉长;其二，土

地、水资源、环境保护是国民经济可持续发

展的重要素，扩容量受限制。欲实施涉及

到方方面面棘手的社会问题不易解决。

寻找发酵工程综合功能模式设计的研

究变成了十分有意义而现实的课题，笔者

依据工艺总平衡设计与配套的辅助工程有

机结合，统筹总平方案，在有限的空地上建

造一座多功能、立体布局的发酵工程综合

厂房。该厂房集发酵、供配电、空压站、循

环水、集污处理分流排放等多个功能块边

叠一整体，使得在同等生产规模下，达到建

筑占地最少，节省能耗，排水排污量最小，

工艺管线最短，调控方便，投资较省之目

的。为今后建立“全能量”工程设计进行初

步尝试。

2多功能模式的理论依据

现以设计八个100砰发酵罐，三级发

酵工艺的四环类抗生素发酵车间技改项目

为例，经平衡计算，高峰期需要:

空气量:750耐/min(标准)

O

.

25MPa表压

冷却量:790万kcal(其中发酵410万

keal/h，

压缩空气380万keal/h)

排水量:约2000t小(指使用江水冷却

时)

2

.

1关键设备的选型与设计对策

(1)本项目拟选用国内外先进可靠的

空气透平机420耐/min的二台和200时/

min的双螺杆压缩机一台(自动调压，1忍

调量)，因为这二种机型无脉冲震动，基础

简单，对发酵厂房及设备不会产生破坏性

影响，所以空压站可与主车间连体。

三台机组不同组合，能提供每分钟

100至1040立方米的多个分档供气量，以

适应发酵生产的不同需要。该系统因工艺

条件要求，选择排气压力较高的空压机，若

空气有余量，可提供给临近用气单位，或降

压与旧空气系统并网。

(2)由于新扩建车间不在旧厂区，远离

江边水源，更无大排水量设施，因此供排水

问题欲加突出。南方气候炎热，本地区夏

季水温高在达30一30℃，持续时间很长，

此时期江水和自来水均不可用于发酵罐冷

却，应改用冷冻水。到了冬天，自来水温度

只有10一巧℃，故可选用温差5一4℃，补

·

25·

药工程设计1999年第2期

充水量只有1%的喷射式低温冷却塔(新

型设计)二台，每台循环量为1000m3八，即，

二台总冷量大于8000万kcal小，能满足冷

天发酵车间和空压站空气后冷器的总需冷

量;热天循环水出水温度28一29℃，只能

用于发酵物料消后冷却，压缩空气一级冷

却及氨机冷凝器冷却。

在选择循环水冷却塔系统时，不就忽

视水质处理技术，只有辅以先进的水处理

技术，支持在线监控，才能保证优质的循

环水不被污染。循环水取代江水之后，各

系统冷却器管内长期不积垢，稳定了传热

系数。

循环水取代江水，实现了发酵工程闭

路循环冷却(见图1)，减少了生产排水量

95%以上，解决了排放系统的难题。从工

程需冷量平衡计算已知，高峰期发酵系统

410万keal/h，压缩空气系统380万keal/h

(其中一级冷却200万kcal八，二级冷却

115万kcal小，其余为油冷及压缩机冷

量)。水的调配方案是，冬天(冷天)全部采

用巧℃以下的循环水冷却;夏天(热天)除

了发酵罐物料消后冷却降温和压缩空气一

级冷却用循环水外，其它的均采用由氨机

制冷站提供的零上低温水，此时正好将有

大量富余的循环水提供给氨机氨冷凝器冷

却之用。如图1所示，该闭路系统全部由

阀门切换控制。但必须说明的是，由于发

酵车间随罐批数的以及生周期的不同，用

水量变动大，同时冷热季节过渡期间动力

用水量变化也大，最终直接影响了循环水

的供应量频繁波动。设计中将热水泵电机

附加变频调速器，并以冷水池的水位控制

信号平滑地调节热水泵电机转速，达到平

稳运行，平衡供水，据实测，该措施比起用

手动阀门截流调节，单机节电在50%以

上。

注:

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(3)确保发酵空气的无菌是发酵工程

设计至关重在的任务，笔者特此全面选用

精度等级0.01um的高分子膜过滤器，革

除庞大的总过滤器，取消车间内复杂的无

·

26。

菌气公共管网，设计发酵单体罐空气净化

系统(见图2)。该设计的实施可减少空气

阴力降O.03MPa;节省多个总过滤器及其

公共管道的占用平面。

医药工程设计1999年第2期

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(一，二级)

图2

2

.

2总平设计的原则

综合功能厂房根据各厂允许建设的空

地面积和地形，可以设计成长短形，“门”

或“L’’状。本项目为“L’，形，如图3所示，

其具体布置分述如下:

(l)空压站:靠东面，位于本地区主风

向头，远离锅炉和运输干道，环境干净，空

压机安装在二楼，辅机在底层。

(2)空压机吸气口:利用螺旋梯空心中

佳柱及厂房内墙角建3个20米高的吸气

通道(超过10米高的设计标准)，吸口尽量

远离发酵高空排气(汽)管，本图相距25

米。依附于构筑物的吸气风道十分牢固，

并且可以建得很高，测试表明空气细菌浓

度比地面下降2乃，为发酵空气净化创造

了极有利条件。

(3)空压站毗连发酵主车间，压缩空气

经冷却、加热直接接人车间空气总管，路程

大幅度缩短。这不仅减少管道阻力，更重

要的是使压缩空气不因四季间或昼夜间环

境气温的急剧变化的影响，稳定了空气的

湿度的调控。

(4)循环水:在西面高楼顶建造大型凉

水塔和冷水池，它与空压机吸口距离务必

拉大，本图二者相距50米。热水池、泵房

及控制中必设在底层。

高层建塔，大气对流强烈，同时冷水池

的高位落差14米的重力能减少了冷水泵

的动力耗，可取得事半功倍的经济效益。

(5)集污分流:预防发酵染菌污染源扩

散，制止活菌体的肆意排放，尤其染噬菌体

的排放，也是发酵工程设计的中心内容之

一。这在过去常被设计者忽视的“GMP”

对原料药生产，尤其抗生素生产的环境污

染提出很高标准。对此我们采取的设计措

施正如图3所示，发酵罐的排气分离器各

自独立，一二级罐用补料罐各自集中排放，

让分离的废液和取样口排液注人南北集污

池，待消毒灭菌后汇流到污水处理站。这

种设计方案虽然分离系统多，管路敷设相

对复杂，但它却保证了各种发酵罐在消毒

排汽或发酵气时候十分畅通，不会因为由

于罐与罐之间，管路与管路之间差压所引

起的倒压和交叉污染，实践证明它比集中

总管总排气分离的设计优越。

3设计效果

依照以上构想方案和理论根据所设计

的大型发酵工程已连续运行四年，各类设

备运行平稳，各大工艺参数均达到设计水

平，水、电、气等调控灵活方便，所有冷却水

管都不积垢，环境、地沟干净，空气净化可

靠，发酵生产工艺稳定。

.

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药工程设计1999年第2期

该工程综合设计有效的解决了土地不

足，水源匾乏，排放困难、环境污染等技改

项目所面临的重大难题，使工程施工得以

顺利进行。

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图3北向立面图

4遗留的课题空。

大部分耗气(氧)菌的发酵热高，发酵假设各排汽出口处为0.IMPa表压，

罐温多在28一32℃之间，要求冷却水温度计得热量为4900kcal八，平均204万kcal/

一般不低于15℃。南方高温季节很长，平h。若将热量集中回收，制备成85℃的热

均气温高，水温也高，一年间真正发酵生产水，提供给热水型澳化锉吸收式制冷机，热

能全程使用循环水的时间只有四个月，其力系数取0.4，则能产生10℃的冷水81.6

它时间则改用零上冷冻水冷却。此阶段循万kca!小，占发酵需冷量的20%，相当于

环水只供作物料消后冷却，压缩空气后冷节约一台44kcal小标准制冷量氨机进行

及氨冷之用。因该车间习惯于实罐消毒，零上工况调节的效果，所以节能效益十分

故消后冷却热常使循环水回水瞬间增加巨可观。

大的热负荷，若能改为连消式艺，则可避免纵然废热蒸汽回收制冷不足于解决发

热荷的波动幅度，全程使用循环水的时间酵车间的需冷量，但若使其10℃的冷水在

将延长。冷天与循环水并网，或在热天时候与冷冻

从全能量利用着想，本项目依据理论水站提供的6℃的冷冻水并网使用，其方

计算和实际运行记录，发酵消耗蒸汽高峰案是完全可行的，此乃实现发酵工程综合

约8t小，日平均耗汽量150吨。按照提供功能全能量设计之目的，其主要工艺流程

0

.

4MPa表压的蒸汽和现行实罐消毒工艺如图4所示，三种冷却水的并网操作主要

测算，每日真正用于物料直接加温来菌并是1阀常开(全年回收热制冷)，2、3阀随

附加设备热散失，总共只耗掉55吨蒸汽，使用期不同交换开关，回水阀也相应开关。

这意味着尚有95吨的蒸汽是用在各种物废热蒸汽回收利用在技术上的最大困

料消毒的保温(恒温维持);各种物料管路难是要求回收量的均衡性，实际生产过程

的消毒;各管口汽封保护等方面。这部分发酵消毒排汽是随机性。如果一个车间有

蒸汽约80吨呈饱和状态从排汽管白白排足够发酵罐，24小时内有计划地安排消

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医药工程设计1999年第2期

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图4

毒，则容易解决以上问题。但象本项目中

发酵罐大而数量不多，种子、补料罐用各种

管路的消毒次数相对较少而且集中，因此

首先应该解决高峰的低谷期余热回收调节

装置和庞大的蓄能(热水)贮罐。它的最终

目的是使澳化铿制冷机能够平稳运行，和

其它供冷水系统并网之后，能与发酵生产

工艺协调。这是本项设计的遣留课题，尚

待探索之中，其意义是不言而喻的。

原料药注册申报流程

一、非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。

二、质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。

三、质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

原料药GMP实验室设计（喜格）

如何让别人来中试原料药生产

我国实施纵向管理，原料药注册申报流程包括立项、研究开发、临床试验、注册申报等环节，需要经过多个部门的审批，并符合相关法律法规的要求。

我国原料药注册申报流程相对复杂，主要包括立项、研究开发、临床试验、注册申报等多个环节。立项阶段需要完成药品开发计划书、药品临床试验研究方案等申请书的编制和报送，以及对相关科研机构的审核。研究开发阶段则需要进行品种优化、指纹图谱分析、制剂工艺研究等工作，并提交质量控制资料和药物不良反应报告。临床试验阶段是个关键的环节，其实质是药品的安全性和有效性评价。药品临床试验必须按照国家临床试验管理规范进行，如《临床试验质量管理规范》、《临床试验报告内容与格式规范》等。该阶段需要提交临床试验方案、监测计划等资料，并通过相关机构的审批。临床试验完成后，还需进行数据整理、统计和分析，编制临床试验报告。注册申报是原料药上市前最后一个环节，需要向国家药品监督管理局递交注册申请，并通过审核才能获得注册证书。注册申请需要提交质量控制资料、药物不良反应报告、生产工艺及规程等内容的详细说明，并接受各级专家组的评审。

原料药注册申报时需要特别注意哪些事项？在原料药注册申报过程中，需要遵守相关药品法规，如《药品管理法》、《药品注册管理办法》等。同时，对于不同类别的原料药，还需要符合不同的管理规定，比如化学药物、生物制品等。另外，国家药品监督管理局要求申报材料必须真实准确、完整规范，如有虚假或变造情况，将面临严厉处罚。

原料药注册申报流程需要经过多个部门的审批，并符合相关法律法规的要求。申报过程中，需要编制和递交大量的申请书、方案、报告等材料，并接受各级评审。对于不同类别的原料药，还需要遵守特定的管理规定。为了顺利完成注册申报，建议咨询专业律师或顾问，确保申报过程合法合规，降低风险。

法律依据：

《中华人民共和国药品管理法》第七条 从事药品研制、生产、经营、使用活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

让别人来中试原料药生产步骤。

1、首先要对原料药进行检验，检验其化学成分，活性成分，指标分析，质量基准等。

2、然后根据原料药的质量标准确定生产过程和工艺流程。

3、接着根据生产工艺流程，确定设备和材料，确保所有原料都能够满足质量要求。

4、最后进行制药，对制备出的药品进行检验，以确保药品质量符合要求。