9氨基吖啶霉素的作用-氨基吡啶作用

答案：RNA生物合成的主要抑制剂有：

RNA生物合成的抑制剂根据其作用性质的不同，分为三类：第一类是嘌呤和嘧啶类似物，它们作为嘌岭和嘧啶的抗代谢物而抑制核酸前体的合成；第二类是通过与DNA模板结合而改变模板功能；第三类是通过与RNA聚合酶结合而影响其活性。

(1)嘌呤和嘧啶类似物

有些人工合成的碱基类似物能抑制和干扰核酸合成，其中重要的有：6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，8-氮鸟嘌呤，5-氟尿嘧啶和6-氮尿嘧啶等。这些碱基类似物在体内有两方面的作用：它们或者作为抗代谢物，直接抑制核苷酸合成有关的酶类；或者通过参人核酸分子，形成异常DNA或RNA，从而影响核酸的功能并导致突变。

(2)DNA模板功能的抑制物

有些化合物能与DNA结合，使其失去模板功能，从而抑制其复制和转录。一些重要的抗肿瘤(抗癌)药和抗病毒药属于这类抑制物。现举例如下：

①烷化剂如氮芥、磺酸酯和氮丙啶类的衍生物等。它们使DNA烷基化，从而破坏DNA的正常生物功能。

②放线菌索D

放线菌素D是由全羊毛链霉菌产生的一种抗生素，具有抗癌作用。它能特异地与双链DNA非共价结合，使之失去作为RNA合成的模板功能。其作用机制是放线菌素D能特异地插入双链DNA中两个相邻的G-C碱基对之间，从而破坏DNA的模板作用。放线菌素D对DNA的复制也有一定的抑制作用。

③嵌入染料

某些具有扁平芳香族发色团的染料，可插入双链DNA相邻碱基对之间，称为嵌入染料。例如吖啶橙、原黄素和吖啶黄素等吖啶类染料分子均含有吖啶稠环。这种三环分子的大小与DNA的碱基对大小差不多，可以嵌入到DNA的碱基对之间，导致复制时产生核开酸的插入或缺失，引起突变。

(3)RNA聚合酶的抑制物

①利福霉素

利福霉素是一组由地中海链莓菌产生的抗生素。利福平是-种半合成的利福霉索B的衍生物。利福霉索，特别是利福平是细菌RNA聚合酶的特效抑制剂，它们专门抑制转录的起始，强烈抑制结核杆菌，是结核病的特效药。

②利迪链菌素

利迪链菌素与细菌RNA聚合酶β亚基结合，抑制转录过程中链的延伸。

③a-鹅膏草碱

a-鹅膏覃碱是从毒覃鬼笔鹅膏中分离出的一个八肽化合物。它抑制真核细胞的RNA聚合酶I但对细菌的RNA聚合酶抑制作用极微弱。

共价结合药物的设计与开发转载

DNA损伤修复(repair of DNA damage)在多种酶的作用下，生物细胞内的DNA分子受到损伤以后恢复结构的现象。 DNA损伤修复的研究有助于了解基因突变机制，衰老和癌变的原因，还可应用于环境致癌因子的检测。

DNA分子的损伤类型有多种。UV照射后DNA分子上的两个相邻的胸腺嘧啶(T)或胞嘧啶(C)之间可以共价键连结形成环丁酰环，这种环式结构称为二聚体。胸腺嘧啶二聚体的形成是 UV对DNA分子的主要损伤方式。

Χ射线、γ射线照射细胞后，由细胞内的水所产生的自由基既可使DNA分子双链间氢键断裂,也可使它的单链或双链断裂。化学物中的博莱霉素、甲基磺酸甲烷等烷化剂也能造成链的断裂。

丝裂霉素C可造成DNA分子单链间的交联，这种情况常发生在两个单链的对角的鸟嘌呤之间。链的交联也往往带来DNA分子的断裂。

DNA 分子还可以发生个别碱基或核苷酸的变化。例如碱基结构类似物5-溴尿嘧啶等可以取代个别碱基，亚硝酸能引起碱基的氧化脱氨反应，原黄素（普鲁黄）等吖啶类染料和甲基氨基偶氮苯等芳香胺致癌物可以造成个别核苷酸对的增加或减少而引起移码突变（见基因突变）。

一种 DNA损伤剂往往可以同时引起几种类型的损伤，其损伤效应的大小和类型与剂量及细胞所处的周期状态有关。

直接修复

光复活又称光逆转。这是在可见光（波长3000～6000埃）照射下由光复活酶识别并作用于二聚体，利用光所提供的能量使环丁酰环打开而完成的修复过程 (图2)。光复活酶已在细菌、酵母菌、原生动物、藻类、蛙、鸟类、哺乳动物中的有袋类和高等哺乳类及人类的淋巴细胞和皮肤成纤维细胞中发现。这种修复功能虽然普遍存在，但主要是低等生物的一种修复方式，随着生物的进化，它所起的作用也随之削弱。

切除修复

又称切补修复。最初在大肠杆菌中发现，包括一系列复杂的酶促DNA修补复制过程,主要有以下几个阶段：核酸内切酶识别DNA损伤部位，并在5'端作一切口，再在外切酶的作用下从5'端到3'端方向切除损伤；然后在 DNA多聚酶的作用下以损伤处相对应的互补链为模板合成新的 DNA单链片断以填补切除后留下的空隙；最后再在连接酶的作用下将新合成的单链片断与原有的单链以磷酸二酯链相接而完成修复过程(图3)。

切除修复并不限于修复嘧啶二聚体，也可以修复化学物等引起的其他类型的损伤。从切除的对象来看，切除修复又可以分为碱基切除修复和核苷酸切除修复两类。碱基切除修复是先由糖基酶识别和去除损伤的碱基，在DNA单链上形成无嘌呤或无嘧啶的空位,这种空缺的碱基位置可以通过两个途径来填补：一是在插入酶的作用下以正确的碱基插入到空缺的位置上；二是在核酸内切酶的催化下在空位的5'端切开DNA链，从而触发上述一系列切除修复过程。对于各种不同类型的碱基损伤都有特异的糖基酶加以识别。不同的核酸内切酶对于不同类型损伤的识别也具有相对的特异性。

切除修复功能广泛存在于原核生物和真核生物中，也是人类的主要修复方式,啮齿动物 (如仓鼠、小鼠)先天缺乏切除修复的功能。

1978 年美国学者 J.L.马克斯发现真核生物与原核生物间由于染色质结构不同,切除修复的过程也不相同。真核生物的DNA分子不象原核生物那样是裸露的,而是缠绕在组蛋白上形成串珠状的核小体结构。真核生物中的嘧啶二聚体的切除分两个阶段:快速切除期,约需2～3小时，主要切除未与组蛋白结合的DNA部分的损伤;缓慢切除期，至少要持续35小时而且需要有某种控制因子去识别这种损伤，使DNA受损部分从核小体中暴露出来,然后经过一系列步骤完成切除修复,然后修复的DNA分子再缠绕在组蛋白上重新形成核小体。

重组修复

重组修复从 DNA分子的半保留复制开始，在嘧啶二聚体相对应的位置上因复制不能正常进行而出现空缺,在大肠杆菌中已经证实这一DNA损伤诱导产生了重组蛋白,在重组蛋白的作用下母链和子链发生重组,重组后原来母链中的缺口可以通过DNA多聚酶的作用,以对侧子链为模板合成单链DNA片断来填补,最后也同样地在连接酶的作用下以磷酸二脂键连接新旧链而完成修复过程。重组修复也是啮齿动物主要的修复方式。重组修复与切除修复的最大区别在于前者不须立即从亲代的DNA分子中去除受损伤的部分,却能保证DNA复制继续进行。原母链中遗留的损伤部分,可以在下一个细胞周期中再以切除修复方式去完成修复。

重组修复的主要步骤有：

1．复制

含有TT或其他结构损伤的DNA仍然可以正常的进行复制，但当复制到损伤部位时，子代DNA链中与损伤部位相对应的位置出现切口，新合成的子链比未损伤的DNA链要短。

2．重组

完整的母链与有缺口的子链重组，缺口由母链来的核苷酸片段弥补。

3．再合成

重组后母链中的缺口通过DNA多聚酶的作用合成核酸片段，然后由连接酶使新片段与旧链连接，至此重组修复完成。

重组修复并没有从亲代DNA中去除二聚体。当第二次复制时，留在母链中的二聚体仍使复制不能正常进行，复制经过损伤部位时所产生的切口，仍旧要用同样的重组过程来弥补，随着DNA复制的继续，若干代以后，虽然二聚体始终没有除去，但损伤的DNA链逐渐“稀释”，最后无损于正常生理功能，损伤也就得到了修复。

SOS修复

是SOS反应的一种功能。SOS反应是DNA受到损伤或脱氧核糖核酸的复制受阻时的一种诱导反应。在大肠杆菌中,这种反应由recA-lexA系统调控。正常情况下处于不活动状态。当有诱导信号如 DNA损伤或复制受阻形成暴露的单链时，recA蛋白的蛋白酶活力就会被激活，分解阻遏物lexA蛋白,使SOS反应有关的基因去阻遏而先后开放,产生一系列细胞效应。引起SOS反应的信号消除后，recA蛋白的蛋白酶活力丧失，lexA蛋白又重新发挥阻遏作用。

SOS 反应发生时, 可造成损伤修复功能的增强。如uvrA、uvrB、uvrC、uvrD、ssb、recA、recN和ruv基因发达从而增强切除修复、复制后修复和链断裂修复。而recA和umuD.C则参与一种机制不清的易错修复，使细胞存活率增加，突变率也增加。

除修复作用外,SOS反应还可造成细胞分裂受阻、溶原性噬菌体释放和DNA复制形式的改变。后者指DNA聚合酶I*的形成,使DNA复制的准确性降低并可通过损伤部位。此时，DNA复制的起始也无需新合成蛋白。

在真核细胞中,虽然还不清楚具体过程,但肯定存在可诱导的易错修复。酵母RAD6系统就是一种易错修复系统。在哺乳类细胞中,DNA损伤可诱导细胞内病毒的释放、病毒转化作用的加强、染色体重组增强和细胞纤溶酶激活物的形成等。并且还发现了和大肠杆菌相似的ω-复活效应和ω-诱变效应。由于这种反应可增强突变、染色体重排和病毒的活动，以及对 DNA复制形式的影响，可能与癌基因激活和肿瘤形成有直接的关系。因而,SOS反应可作为检测药物致癌性的指标,而抑制SOS反应的药物则可减少突变和癌变。这类物质被称之为抗变剂。

适应性修复

1977年美国学者L.萨姆森等在大肠杆菌中发现的不同于SOS修复的又一种诱导反应，它可以修复鸟嘌呤碱基的甲基化。如先以每毫升培养基 1微克的诱变剂N-甲基-N'－硝基－亚硝基胍(MNNG)培养大肠杆菌两小时，就能使大肠杆菌对MNNG浓度高几百倍的环境产生抗性。这是由于 MNNG引起的DNA链上的鸟嘌呤甲基化诱导合成甲基受体蛋白，这种甲基受体蛋白分子的半胱氨酸能和甲基基团结合形成S-甲基半胱氨酸，从而使甲基化的鸟嘌呤碱基得以修复。

链断裂修复

包括DNA分子的单链断裂修复、双链断裂修复和染色体的断裂重接修复。在连接酶的参与下这些断裂能够迅速地以重接的方式修复。这种修复有两个特点：一是不稳定性，重接后又可以再度离解；二是不正确性，经常发生随机的重接错误。

链交联修复

起始步骤是在糖基酶的催化下解开交联的一条臂, 通过碱基切除的方式先修复合成其中一条单链，然后再在内切酶的催化下，以核苷酸切除修复的方式从相反的方向修复对侧的单链片断。

大部分DNA损伤修复都依赖于DNA的修复合成,所以对修复合成的测定常用来作为DNA修复的检测方法。常用的有以下几种：

放射自显影法

在细胞培养物中加入氚标记的胸腺嘧啶核苷等放射源,用放射自显影方法计数银颗粒数来测定修复合成过程中参入到DNA分子中的量。

液体闪烁计数法

用液体闪烁计数器测定培养物中的放射源因修复合成而参入到DNA分子中的量。这一方法适用于大批量样本。

超速离心法

一种应用比较广泛的方法，可应用于切除修复、复制后修复及链断裂修复方式的检测。一般是用氚标记溴脱氧尿嘧啶核苷等参入到修复合成的DNA分子中去以改变DNA分子的重量(BrdU的分子量比尿嘧啶核苷大),通过超速离心可以从沉降系数不同的各组分中收集修复合成中参入量不同的DNA片断,然后分别测定其放射性的强度来判断修复合成的多少。

病毒宿主细胞复活法

以SV40病毒、腺病毒、疱疹病毒、噬菌体等感染培养的人体细胞或细菌，然后以紫外线等处理以造成病毒DNA分子的损伤，因为病毒DNA分子损伤的修复是靠宿主细胞的修复酶系统，所以受损伤的病毒能否继续生存繁殖可间接地反映宿主细胞的修复功能。

姐妹染色单体互换(SCE)法

姐妹染色单体互换率的检测也能反映一部分DNA修复功能。人类中的某些先天性DNA修复缺陷疾病如布卢姆氏综合征患者的自发SCE显著增高;另一些如着色性干皮病则诱发SCE增高。这是由于DNA修复功能的缺陷导致染色体稳定性减弱所致。

实践意义DNA修复与肿瘤各种原因引起的DNA损伤可以通过各种方式修复。如果修复功能有缺陷,DNA损伤就可能造成两种结果：一是细胞亡；二是发生基因突变,或进而恶性转化为肿瘤细胞。先天性DNA修复缺陷疾病患者容易发生各种恶性肿瘤，例如人类的着色性干皮病患者的皮肤对阳光过度敏感, 照射后出现红斑、水肿,继而出现色素沉着、干燥、角化过度,结果可导致黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮癌及棘状上皮瘤的发生。通过细胞融合的研究表明具有不同临床表现的该病患者有明显的遗传异质性,可以分为A、B、C、D、E、F、G七个互补群及变种,A-G互补群表现为不同程度的核酸内切酶缺乏引起的切除修复功能缺陷，变种的切除修复功能正常，但复制后修复的功能有缺陷。又如范可尼贫血临床主要表现的特征如再生障碍性贫血、生长迟缓、易患白血病等是由于先天性链交联等修复缺陷所致。其他如布卢姆氏综合征和毛细血管扩张共济失调患者都易患白血病和淋巴肉瘤，也是先天性DNA修复缺陷造成的。

值得注意的是DNA修复功能缺陷虽可引起肿瘤的发生,但已癌化细胞本身的DNA修复功能并不低下,相反地却显著地升高，并能够充分地修复化疗药物引起的DNA损伤, 这也是大多数抗癌药物不能奏效的原因。地鼠细胞的DNA损伤修复的方式以复制后修复为主, 如果在地鼠的浆细胞瘤细胞的培养物中加入环磷酰胺等抗癌药后，瘤细胞照样生长，如果加入环磷酰胺的同时再加入咖啡因（复制后修复的抑制剂），则瘤细胞的生长受到了明显的抑制。所以DNA修复的研究可为肿瘤联合化疗提供方案。

什么是抗生素？

共价结合药物的设计与开发

前言

图1 经典的共价结合药物

长久以来，亲电性基团是药物开发中的雷区，因而在以往经典的药物化学教材中，总会建议避免在药物分子结构中引入此类官能团，如环氧、吖啶、Michael受体等，因为其具有的高反应性，可能会与多种生物大分子相互作用，引起严重的毒副作用。早前的阿司匹林、兰索拉唑、氯吡格雷(图1)等在近年来的研究中发现，均以共价键形式与靶点作用。受此启发，共价型药物的开发慢慢进入人们的视野，在抗癌、抗病毒、糖尿病等多个领域内显现出了非共价结合药物难以匹及的优势，如疗效更为持久、治疗剂量更低等、不易产生耐药性等。

由于共价结合和非共价结合的作用机制不同，因而在研发过程采用传统的评价指标，如解离常数、IC50、EC50等，难以真正体现其效能与安全性，这主要是因为药物分子与靶点形成共价键受反应速率的影响，而非共价结合作用则仅是一个热力学平衡过程，在短时间内就能显现出化合物的活性，采用传统的评价指标往往会造成误判。

共价结合药物和天然产物

图2 具有亲电活性的天然产物

从天然产物中发现新的药物是新药开发项目中常见的策略，而且有很多药物都是基于这一方式发现的，如紫杉醇、喜树碱、吗啡等，另外一种方式则是对天然产物进行结构修饰，得到效果更佳的化合物，如从水杨酸到阿司匹林，从吗啡到，据统计，临床上约占60%的药物都是基于上述策略得到的。虽然共价结合药物是近几年才热门起来，在自然界中，这一概念却并不罕见，青霉素、焦土霉素、磷霉素等一些抗生素都是以共价键的形式与细菌中的目标靶点相互作用。 利普斯他汀 是一种从链霉菌中分离出来的胰脂酶不可逆抑制剂，基于此天然产物，Roche开发出新型减肥药 奥利司他 ，诸如此类的例子还有很多。

以上诸多天然产物的实例证明，共价结合作用是药物设计中被忽视的宝地！药物靶点大多数都是蛋白质，其中丝氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、组氨酸等残基中含有亲核活性官能团(羟基、巯基、氨基等)，因而，蛋白质可以作为一个优良的亲核体，可以与具有亲电活性的基团发生作用，形成共价键。对于此类化合物的设计，最大的难点在于选择性，否则容易引起严重的副反应，造成开发失败。

图3 已上市共价结合药物(标黄处为活性反应位点)

目前，约30%以酶为靶点的药物采用共价结合形式，主要是因为这一设计理念是近几年才被接受，在此之前，活性反应基团是药物设计中尽可能避免的结构。 特拉匹韦 由Merck开发，在2011年获得FDA上市许可，通过与HCV蛋白酶中具有催化作用的丝氨酸残基(羟基)形成半缩醛，抑制其活性，从而实现抗病毒作用。最初该化合物在标准的IC50测试中，活性很差，几近放弃，然而在特别设计的活性测试中，则表现优异，特拉匹韦的研发历程深刻体现了在共价结合药物的研发中，需要一套与传统非共价结合药物开发不同的评价方法。

另外一个比较经典的例子是EGFR受体不可逆抑制剂 阿法替尼 的开发(2013年上市)，其结构中的亲电活性基团丙烯酰胺与EGFR受体活性位点中的半胱氨酸残基(巯基)形成共价键，克服了第一代EGFR(吉非替尼、厄洛替尼等)受体抑制剂出现的耐药性问题，同时对非耐药性EGFR受体也表现出良好的活性。以上两个成功的例子证明了共价结合药物具有的潜力，另一方面，其研发过程也为共价结合药物的发展提供了宝贵的经验！

药物-靶点结合历程

图4 共价药物结合历程

与非共价结合药物相同的是，共价结合药物首先与靶点相互作用，形成药物-靶点结合物，由于此历程属于热力学过程，因而能够很快的达到平衡，其亲和力可以用解离常数Ki或者IC50等参数进行描述。不同之处在于，第二步共价键的形成，与第一步相比，共价键的形成速率相对较慢，且存在一个反应平衡常数Ki*，因而，共价结合物药物的总体结合情况需要考虑两个参数：Ki以及Ki*。当krea远远大于krev-rea时，反应平衡常数趋向无穷大，可视为不可逆共价结合，当krea与krev-rea相差并不是很大，即Ki*在一个合理的数值范围内，可视为可逆共价结合。

结合机理

图5 常见活性官能团

药物靶点大多数都是蛋白质，由于其结构中富含羟基、巯基、氨基等官能团，因而本质上可以作为亲核试剂，共价结合化合物通常在结构中含有亲电性官能团，如Michael受体，环氧、卤素、羰基、异氰等结构(图5)，可作为亲电体，两者相互反应形成新的共价键，其涉及到的反应类型主要有以下几种： 酰化反应、烷基化反应、Michael加成、二硫键化、Pinner反应等 ，采用哪种共价键形成方式，取决于靶点结合位点的性质，总的来说，可以选择的余地较大。

图6 埃索美拉唑作用机理

2014年，美国十大畅销药中，其中之一为 埃索美拉唑 (消旋体为奥美拉唑)。奥美拉唑在1970年代被开发出来，经过若干优化和临床研究后，于1988年上市，两年后才发现其质子泵抑制作用是基于共价键形式的，奥美拉唑在靶点附近经在酸性条件下活化，形成活性亚磺酰胺衍生物活性产物，然后与靶点中的半胱氨酸残基(巯基)形成共价键，抑制胃酸的分泌。

图7 氯吡格雷作用原理

另一个畅销共价药便是 氯吡格雷 ，它需要在肝脏内经P450氧化酶活化，生成含硫化合物，然后与P2Y12受体中的半胱氨酸残基形成二硫键，抑制血小板凝聚。上述两个药物目前应用非常广泛，而且在最初设计的时候并不是以共价键作用形式，只是在后来的机理研究中发现，是以共价键作用与靶点结合，产生不可逆的抑制作用。

图8 沙格列汀作用机理

含有氰基的化合物，通常在与蛋白中的亲核性官能团如羟基、巯基发生Pinner反应，形成亚胺酯键，通常该类共价键是可逆的，比较成功的例子如DPP4抑制剂沙格列汀和维格列汀等，用于II型糖尿病的治疗。除此之外还有奥当卡替，用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，但由于其潜在的中风风险，2016年Merck宣布放弃该化合物。

至于其他的几种共价结合机理，如烷基化、酰基化、Michael加成等，在此不一一列举，其本质都是生物大分子中的亲核性基团与药物分子中的亲电基团进行相互作用。

选择性的控制

图9 奥西替尼(泰瑞莎)的开发

共价结合药物的选择性至关重要！在选择性的问题上，目前比较常见的策略是，首先设计对目标靶点具有高度选择性非共价结合作用先导物，然后在此化合物的基础上，进行活性反应官能团的优化设计，即先找到合适的“弹壳”，然后再加装合适的“弹头”。比较典型的例子如奥西替尼的开发，最初得到的先导化合物1在体外靶点结合实验表现出了优异的结合性，但是在细胞实验中其亲和性骤降了近70倍之多，可能是因为细胞中高浓度ATP与其竞争性的靶点结合所导致的，因而采用不可逆的共价结合作用策略，成功开发出第三代肺癌靶向药奥西替尼，该药于2017年获得FDA和欧盟的上市许可，同年获得CFDA的上市许可。除上述提及的策略外，还可以通过人体不同组织的理化特性实现选择性，如奥美拉唑，由于其需要在强酸性条件下才能活化，因而可以选择性的作用于质子泵。

图10 非共价作用稳定的共价药物设计

另外，通过精心设计的亲电性基团也能实现选择性。如图10所示，α-氰基取代丙烯酰胺与巯基的Michael加成为可逆过程，在特定的靶点中，由于其他氨基酸残基的非公价作用，可以稳定该加成产物，而其他非目标靶点不能实现该效应，从而实现选择性，当然该策略需要有非常强的生物信息学支撑，否则难以实现。

毒性问题

虽然共价结合药物设计策略目前日趋成熟，但其风险仍然不容小觑，尤其是不可逆的共价结合作用。由于小分子化合物与靶点形成新的共价键，因而会导致蛋白结构的变化，存在免疫反应的可能性，但此类报道较为罕见。脱靶效应也是引起毒性的重要原因，针对此问题，提高化合物的选择性以及较低的治疗剂量是行之有效的解决方案。

小结

目前大多数的共价结合药物集中在抗癌领域，但是随着技术和理论的日趋成熟，此类药物将在越来越多的疾病领域大显身手。

参考资料

1、Cesco, Stephane De, et al. "Covalent inhibitors design and discovery." European Journal of Medicinal Chemistry 138(2017):96-114.

2、Rand M. Miller, Ville O. Paavilainen, Shyam Krishnan, Iana M. Serafimova, Jack Taunton. "Electrophilic Fragment-Based Design of Reversible Covalent Kinase Inhibitors." Journal of the American Chemical Society 135.14(2013):5298.

3、Baillie, Thomas A. "Targeted Covalent Inhibitors for Drug Design." Angewandte Chemie International Edition 55.43(2016):13408-13421.

4、Lagoutte, R, R. Patouret, and N. Winssinger."Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity." Current Opinion in Chemical Biology 39(2017):54-63.

5、Ward, R. A., et al. "Structure- andreactivity-based development of covalent inhibitors of the activating andgatekeeper mutant forms of the epidermal growth factor receptor (EGFR)." Journal of Medicinal Chemistry 56.17(2017):7025-48.

常见防腐剂有哪些

抗生素是一种由各种微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。抗生素分为天然抗生素和人工半合成抗生素，前者由微生物产生，后者对天然抗生素进行结构改造获得得半合成产品。

1941年，抗生素被真正用于临床中，1981年我国第四次全国抗生素学术会议上将抗菌素的定义应当为：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质。

扩展资料

抗生素的作用有四种机制：

1、抑制细菌细胞壁的合成。

细菌细胞壁位于细胞质膜外，而人体细胞无细胞壁，这也是抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。

2、改变胞质膜的通透性。

如制霉菌素与真菌细胞膜中的类固醇结合，破坏细胞膜的结构。抗菌药物两性霉素B能选择性地与真菌胞质膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质，氨基酸，核苷酸等外漏，造成细菌亡。

3、抑制蛋白质的合成。

细菌蛋白质的合成包括起始、，肽链延伸及合成终止三阶段。在胞质内通过核糖体循环完成。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的不同阶段。

4、影响核酸和叶酸代谢。

抑制核酸的转录和复制，可以抑制细菌核酸的功能，进而阻止细胞分裂和酶的合成。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶，利福平等。

百度百科-抗生素

各种抗生素药物对那些细菌有杀灭或抑制的作用

1、苯甲酸及其盐类

白色颗粒或结晶粉末，无臭或略带安息香的气味。其防腐最佳PH为2.5—4.0，在PH5.0以上的产品中，杀菌效果不是很理想。因为其安全性只相当于山梨酸钾的1/40，日本已全面取缔其在食品中的应用。

2、山梨酸及其盐类

白色结晶粉末或微**结晶粉末或鳞片状。山梨酸钾为酸性防腐剂，具有较高的抗菌性能，抑制霉菌的生长繁殖，其主要是通过抑制微生物体内的脱氢酶系统，从而达到抑制微生物和起到防腐的作用。

3、脱氢乙酸及钠盐类

脱氢乙酸及其钠盐均为白色或浅**结晶状粉末，对光和热稳定，在水溶液中降解为醋酸，对人体无毒。是一种广谱型防腐剂，对食品中的细菌、霉菌、酵母菌有着较强抑制作用。广泛用于肉类、鱼类、蔬菜、水果、饮料类、糕点类等的防腐保鲜。

4、尼泊金酯类（即对羟基苯甲酸酯类）

产品有对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等。其中对羟基苯甲酸丁酯防腐效果最好。我国主要使用对羟基苯甲酸乙酯和丙酯。

扩展资料

作用机理：

①能使微生物的蛋白质凝固或变性，从而干扰其生长和繁殖。

②防腐剂对微生物细胞壁、细胞膜产生作用。由于能破坏或损伤细胞壁，或能干扰细胞壁合成的机理，致使胞内物质外泄，或影响与膜有关的呼吸链电子传递系统，从而具有抗微生物的作用。

③作用于遗传物质或遗传微粒结构，进而影响到遗传物质的复制、转录、蛋白质的翻译等。

④作用于微生物体内的酶系，抑制酶的活性，干扰其正常代谢。

百度百科-食品防腐剂

百度百科-防腐剂

抗生素概述

抗生素大家实际上不陌生了，严格意义上讲，抗生素就是在非常低浓度下对所有的生命物质有抑制和杀灭作用的药物。比如说我们针对细菌、病毒、寄生虫甚至抗肿瘤的药物都属于抗生素的范畴。但我们在日常生活和医疗当中所指的抗生素主要是针对细菌、病毒微生物的药物它的种类是相当多的。大概可以分成十余种大类。在临床上常用的应该有一百多品种，比如我们常用的青霉素一类有很多的品种。头孢菌素、红霉素类也有很多种。每一种类都有自己的特点，在使用时针对不同的的疾病、人群、细菌等，所以应该按照不同的人群、疾病来予以适当地选用。

抗生素按它的定义讲，是在很低的浓度下面能够杀灭生命体，比如细菌和病毒。能够杀灭生命体的东西是比较多的，比如家里使用的消毒的东西也能杀灭生命体但只能叫消毒剂，这种消毒剂不能用在人体里面，只能用在体外的环境消毒使用。抗生素是在很低浓度下并且能够在人体里面使用的毒性比较低安全性比较高的药物。抗生素的作用就是杀灭感染我们的微生物，目的是把病原体杀灭，控制疾病，以最终治疗疾病。

抗生素与抗菌药和消炎药的区别

抗生素的品种繁多使用广泛，在普通人群中间的知名度很高，这样就造成了它在名称方面比较混乱的状态。长期以来，不光在普通民众，甚至在一些专业人员对严格的抗生素的界定都不是非常有把握。老百姓一般所指的消炎药估计就是抗生素，但实际上严格意义上讲消炎药和抗生素应该是不同的两类药物。我们所用的抗生素不是直接针对炎症来发挥作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀灭微生物的，而消炎药是针对炎症的，比如常用的阿斯匹林等等非甾体类消炎镇痛药。抗菌药和抗生素是什么关系呢？他们是大范围和小范围的关系。抗生素是针对所有能够医治杀灭的生命体，包括细菌、病毒、寄生虫、肿瘤细胞等，抗菌药物主要是杀灭细菌的。因为能引起人体感染的，除了细菌以外还有很多的微生物，比如去年流行的非典，它是病毒感染，需要用抗病毒的药物，抗病毒和抗细菌的药物都可以算在抗生素的范畴里面去。抗生素是比较广义的，而抗菌药物是比较专一的。

我国抗生素的使用现状

临床上基本每一个科室，每一个专业的医生都在使用抗生素，它的使用率是非常高，对于感染，包括病毒感染，细菌的感染，寄生虫的感染，支原体、衣原体等微生物感染都需要使用抗生素。我们平常的很多疾病也确实属于感染性疾病，如普通的感冒，上呼吸道的感染，泌尿道的感染，皮肤的感染，但他们引起的感染原是不同的，上呼吸道80-90％是病毒感染，而泌尿道的是细菌感染。如果是病毒感染我们要用抗病毒的抗生素，如果是细菌感染就要用抗细菌的抗生素。在医院里抗生素的使用占总量的30-50％。其中一部分是需要使用的，另外一部分属于不合理使用。除了医院，老百姓的家里都会有抗生素存在，药店里的很大一部分也是抗生素。在我国抗生素的使用是非常广泛的，其中肯定有很多不合理之处，这就需要进行严格的、科学的指导管理。

在欧美的发达国家抗生素的使用量大致占到所有药品的10％左右。而我国最低的医院是占到30％，基层医院可能高达50％。抗生素滥用是我们不可回避的问题，究其原因有以下几方面：第一，由于处于社会初步发展阶段，国家的研究能力、原创能力不强，药品以仿制为主，众多的药厂都在生产抗生素。第二，同一种抗生素有上百家的药厂家生产，这样市场销售就可能存在恶性竞争，这种竞争会导致抗生素不合理使用的情况出现。第三，医学发展专业分工越来越细，每个医生都有自己专业方面的问题，抗生素是常用药专业性不如本专业那么强，这样就会存在误用或者滥用的情况。第四，患者和患者家属习惯性服用抗生素治病。比如感冒了，按照医学的观点，很多感冒都属于病毒感染，严格意义上来讲，没有什么有效的药物，只是对症治疗，不需要使用抗生素。但大家可能都有过这种经历，感冒以后习惯性在药店买一些感冒药，同时加一点抗生素来使用。实际上抗生素在这个时候是没有用处的，是浪费也是滥用。第五，我们国家药品规定方面的问题，很早以前就分了处方药和非处方药，抗生素应该属于处方药，但在药品销售过程中，大家去买药的时候有人需要出示处方吗？除了中药的药剂，西药只要讲出名字就可以买到，甚至有医药超市让自己选药，这样准确性会高吗？无疑会导致抗生素的滥用。第六，抗生素在畜牧业的大量使用。我们经常会听到我国出口的食物被检测出一些抗生素的残留而拒绝在海关之外的报道。据我了解，在畜牧业使用抗生素的量远远超过人类使用量的总和。在环境中有比较多的抗生素存在，那环境中的细菌早已接受过抗生素，已经产生耐药性了，人体如果再获得耐药菌的感染治疗就比较困难。这不光是我们国家的问题，也是个全球性的问题。

抗生素的不规范使用，一个方面是引起细菌耐药，细菌耐药产生的速度远远快于我们新药开发的速度。长此以往，我们可能会退回到七、八十年代以前的状态，没有抗生素使用，人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁。比如，结核病是结核杆菌引起的传染病，很多年前大家觉得控制得非常好，但是现在耐药的结核菌非常多，治疗起来就很困难。这就可能引起亡率的增加，而且治疗耐药性结核花费的社会资源是治疗一个非耐药结核的十倍以上，造成的社会负担是非常重的。第二个方面，抗生素也是药物，进入人体以后发挥治疗效果的同时也会引起很多的不良反应。用的药物越多，引起不良反应的机会越高。我国药物不良反应监测中心的记录显示，我们国家的药物不良反应三分之一是由抗生素引起的，这个比例和抗生素的使用比例是一致的。抗生素的种类比较多，引起的不良反应或者是严重的不良反应涉及到了身体的每一个系统，所以抗生素的合理使用是迫在眉睫需要解决的问题。

国家食品药品监督管理局已下发了关于开展抗菌药物合理使用的宣传活动的通知，号召民众不要自买抗菌药，在医生的指导下合理使用抗菌药。这是对人民负责任的举措，大家应该积极参与，不只是专业的医务人员需要合理地使用抗生素，普通的民众和患者也要有合理使用的意识，要在医生的指导下使用，不要盲目地自己购买抗生素使用。这样才能促进我们国家抗生素的合理使用，避免药物的不良反应，细菌耐药的不断加剧。