原料药含量测定首选办法是什么-原料药的含量测定范围标准

按照ICH的相关要求和中国药典的要求，在制定药品质量标准时候应对该方法进行方法学验证。本人对其中一些原则理解不清，还请各位大虾、战友能够给予解释，谢谢。

1、关于原料药含量测定的回收率问题

（1）制剂的含量测定回收率方案容易制定，一般采用加样回收率做法。但是原料药（一般含量大于98.5%）的回收率也采用加样做法吗？使加杂质对照吗？加多少？还是用已知含量的原料配制成含量测定浓度的80%、100%和120%。后直接测定？希望能够针对滴定法、UV法和HPLC法分别距离说明下。

（2）ICH和中国药典都要求回收率是高中低三个浓度，每个浓度测定三次；请问，对于HPLC法，按三个浓度梯度，每个浓度测定三次要求，一共需要配制三份样品，每份样品进样三次，共九次，计算这九次含量结果进行评价呢还是一共配制9份样品，每个浓度梯度三份，，每份进2针，计算这9次含量结果进行评价？

2、检测限

HPLC检测限可根据信噪比确定，滴定法和UV法检测限如何做？

3、重复性试验

（1）第一种做法（3浓度/每浓度三次）

请问配制供试品液时，需要配制供试液3份，每份连续测定三次（HPLC法就是连续进样3针），这样做法是否正确，与原料药的回收率有什么不同？

（2）第二种做法（用100%浓度测定六次）

是配制1份100%浓度溶液，连续测定6次（HPLC法就是连续进样6针）还是配制6份100%溶液，每份测定一次（HPLC法就是每份进2针）？

4、准确性可在精密度、线性和专属性建立后推论而得，如何推论？

硫酸阿托品原料药的含量测定的方法

滴定法的优势在于精密度和分析速度/成本，HPLC法的优势在于专属性。我认为当API总杂质小于0.5%时，由于HPLC法本身的误差就有1%左右，选择滴定法更好;杂质大于1%时，选择HPLC法更好。所以开发原料药含量测定方法时，我会把滴定法和HPLC法都做一遍，在合适的时间节点选择合适的方法。

滴定分析法，通常适于组分含量在1%以上的常量组分的分析，有时也可以用于测定微量组分。该法快速、准确、仪器设备简单、操作简便，可适用于各种化学反应类型的测定。分析结果的准确度较高，一般情况下，测定的相对误差可达0.1%左右。

但是对滴定的要求比较高需满足四个条件：(1)反应必须能定量地完成。即所测物质与标准溶液之间的反应要严格按一定的化学方程式进行，无副反应发生。反应的完全程度通常要求达到99.9%以上，这是定量计算的基础。(2)反应要迅速。(3)共存物不干扰主药反应或用适当的方法消除其干扰。(4)有比较简便的方法确定化学计量点。如指示剂法或其他方法。

非水溶液滴定法。硫酸阿托品是一种抗胆碱药，用于胃肠道、胆绞痛，散瞳检查验光，角膜炎，有机磷农药中毒、感染性休克等综合症的治疗，其贮存条件为易吸潮，硫酸阿托品原料药的含量测定的方法为非水溶液滴定法，非水溶液滴定法是质子传递反应为基础的在水以外的溶剂中滴定的方法。