欧盟原料药白名单-欧盟原料药委员会

COS

认证和

EDMF

注册的比较

EDMF

和

COS

证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，

二者都是用于证明

制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申

请（

MAA

）；它们之间究竟有什么不同呢？

首先，是评审方式上的不同。

EDMF

是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许

可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制

剂，不同的评审机构有不同的侧重，

因而会对文件有不同的要求，

提出不同的问题。无论原

料药物用于哪个制剂的生产，也无论该

EDMF

是否已进行过登记，都要进行重新评审，因

而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而

COS

申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，

评审结果将决定是否发给

COS

证书。

一个原料药一旦取得

COS

证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制

剂生产厂家的制剂生产。

其次，针对的情况不同。

EDMF

与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（

MAA

）

不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而

COS

证书则是直接将证书颁发给

原料药的生产厂家，

因此可由原料药生产厂家独立申请

,

并不需要现成的中间商和终端用户，

因而生产厂家在申请过程中更加主动。

第三，适用的范围不同。

EDMF

程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是

否已收载入欧洲药典，

都可以通过

EDMF

文件的方式进入欧洲市场，

而

COS

证书只能处理

欧洲药典已收载的物质，

当然不仅是原料药，

也包括生产制剂所用的辅料，

我国的药用辅料

也可以申请

COS

证书。

第四，所要求提供的资料不同。比如

EDMF

文件必须包括药物的稳定性研究资料，而

COS

证书的申请文件并不强求这些资料。

第五，申请的结果不同。申请

COS

证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证

书，

只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，

对方就可以购买我们的

原料药，而

EDMF

文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个

EDMF

文件的登记号，欧洲

评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，

原料药的生产厂家只能从负责申请登记

的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。

CoS

（

Certificate

of

Suitability

）指的是欧洲药典适用性认证，目的是考察欧洲药典是否能

够有效地控制进口药品的质量，

这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注

册方式。

这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，

可以由原料药生产厂商独立地提出申请。

中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（

EDQM

）提交产品的

CoS

认证文

件（

CoS

Dossier

），申请

CoS

证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格

遵循

GMP

标准，

在文件审查和可能的现场考察通过之后，

EDQM

会向原料药品的生产厂商

颁发

CoS

证书。

如果作为最终用户的欧盟成员国制剂生产企业准备采用中国生产的原料时，

只要在注册文件或变更文件中附上该产品的

CoS

证书复印件即可非常容易地获得批准。

欧洲药典适应性认证证书（

CEP

）不仅被所有欧盟成员国所承认，而且被很多承认欧

洲药典地位的国家所认可，如很多欧盟以外的欧洲国家、澳大利亚和中国。

CEP

证书能够

替代

EDMF

文件用于药品上市申请和原料药来源的变更申请。

要求

随着美国、

欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，

欧盟在进口的原料药

注册中逐步接近美国

FDA

的偏重现场

GMP

检查的办法，

今后有可能对每一家提出

COS

认

证的生产厂家进行现场的

GMP

检查。

自

1999

年开始，原料药生产企业在申请

COS

认证的技术文件后面必须要附加两封承

诺信，

一封信承诺说产品是按照

GMP

规范进行生产的，

另一封信要承诺同意欧盟的相关审

查机构进行现场检查。如果欧盟

EDQM

的

GMP

审查越来越频繁，甚至最终变成为一种必

要的审查手段，

生产厂家就应当对此做出充分的准备，以使自身的

GMP

管理状况能够适应

欧盟的检查。

欧盟的

GMP

检查与国内的

GMP

认证有以下差别：首先，欧盟的

GMP

检查依据的

IC

H

Q7A

的指导纲要，厂家要参照此指导进行自身检查；其次，所有的质量管理文件、操作

规范（

SOP

）和各种生产管理表格、标牌、标签和生产记录都应当具备中英文对照，能够

让国外的审查官员看懂；其三，要对员工进行

GMP

的全员培训，了解并适应国外检查的特

点。

COS

认证过程对企业是有积极意义的，会使企业的

GMP

管理达到国际水平，而且随

着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的

GMP

检查和

COS

认证最终有可能直接

进入美国和日本市场，

至少会使美国

FDA

的注册变得更为容易。

因此，

尽管目前

EDQM

还

没有对

COS

认证的申请人全部进行

GMP

检查，但中国的原料药生产厂家在提出

COS

认

证申请的同时为欧盟

GMP

检查做充分的准备是值得的。

药包材出口欧盟需要什么资质

可在6个月之内办完。

CEP的有效期为5年，CEP持有者应在过期前6个月申请更新，如若企业能坚持不断更新档案资料，CEP将具有无限期的有效期。CEP持有者须及时通知客户有关变更内容，且将对应已修订的CEP提供给客户。CEP的修订类型主要包括通知、小变更、重大变更、更新（5年之后）、专论修订或条例变更后更新等。

目前，我国原料药出口至欧盟市场须通过欧洲药品质量管理局（简称EDQM）现场检查，获取CEP证书。据EDQM官方数据显示，截至2011年12月7日，我国原料药企业共获取367个CEP证书，其中，有效CEP证书335个，被取消、暂停及已过期的CEP证书32个，企业被暂停和吊销CEP证书的情况时有发生。2010年期间，EDQM在全球范围内对34家生产企业进行了现场核查，暂停了16个CEP证书，撤销了8个，检查中的不合格率非常高。

残留溶剂限度

FDA，COS，GOST。

医药一般都要到药监局办理药品方面的进出口许可证回复问题出口到不同国家都需要一些认证的美国FDA食品，药品，保健品，医疗机械，化妆品的监督检验欧盟COS中国主要是针对中草药这样的原料药，欧洲通过该认证，通过欧洲药典来审核该药品是否合法俄罗斯GOST俄罗斯的对药品进口的强制认证，不通过海关都过不了国际通用的GMP国际药品生产通用准则，不过一般国家都根据自己的标准确定标准HACCP美国鉴别，评价和控制对食品安全至关重要的危害的一种体系。

怎样查询原料药在欧盟递交了dmf

药品的三个性质为安全、有效和质量可控。杂质的研究应从对药品安全性和质量可控性两个方面的影响来考虑。化学试剂作为广义概念上的杂质的一部分，也需要评估其残留对药品安全性和质量可控性的影响，其残留限度的制定也是如此。如某化学试剂有基因警示结构，其限度应根据相应指导原则（《ICHM7》）制定。如为无机盐，应根据无机盐的控制策略及相应指导原则制定，在API成品检测炽灼残渣，研究元素杂质（《ICHQ3D》）等。某些有机试剂如残留溶剂中的四类溶剂的限度则应该先查找相应的安全性的数据，如动物毒理研究数据、职业环境暴露量研究数据等，然后根据安全性的数据计算相应的残留限度。

通过PDE计算限度：

ICHQ3C中收载了PDE的计算方法：

PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5]

其中PDE为允许日暴露量，单位为mg/天；NOEL为该杂质的最大无作用的剂量，单位为mg/kg/天。

Mass Adjustment为体重调整系数，一般取为50kg。F1…..F5为各种修正因子，其含义与应取的值请查阅ICHQ3C相应内容，不再细述。

通过以上公式得出PDE的值之后，然后除以药品的最大日剂量，即得出该化学试剂的限度。

从LD50计算NOEL

很多时候我们查找不到NOEL的数据，我们只能查到LD50（半数致量）。目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，其中收载了由LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。但这一公式却会误导PDE的计算，因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE，却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的mg/kg/天。原因就是公式中的70是欧洲人的评价体重。所以如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，则不应该乘以70，公式应该是NOEL=LD50/2000，2000是经验常数。该公式可参见文献《Layton D W，Mallon B J，Rosenblatt DH，et ．Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lackingchronic toxicity data[J]．Reg02To'xicol Pharm，1983，3(1)：224．》，

获得FDA认证的程序

对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段：一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。

其基本程序如下所示：

1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。

2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。

3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。

4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。

5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。

6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。

7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。

8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2~3年可能要接受一次复查。