原料药原料含量超过100-原料药含量超上限原因有哪些

审评尺度和处理原则

一、通用名称处理原则

二、处方和工艺

三、结构确证

四、质量研究与质量标准

五、稳定性研究

六、处理建议

七、常见不批准

一、通用名称处理原则

同品种已经药典会核定，统一为核定的名称。

无同品种经药典会核定，要求申报单位与药典会接洽进行通用名称核定。

二、处方和工艺

（一）注射剂该剂型品种的合理性审评

1、分类：大容量注射剂（≥50ml）

小容量注射剂（≤20ml）

2、评价剂型选择合理性考虑因素

由稳定性优先考虑转变为无菌保证水平为首先考虑因素

改变剂型没有明显益处的品种不批准。

3、剂型选择的一般原则

首先要考虑备选剂型可采用灭菌工艺的无菌保证水平的高低，原则上首选剂型能采用终端灭菌工艺。

对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床上必须注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。

大容量、小容量注射剂和粉针剂之间互改，所该剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

（二）规格设计合理性审评

以药典收载或已经上市规格为合理性依据。

按照用法用量判断不合理的规格。

严格按照说明书的用法用量判断规格的合理性。

已完成临床试验，如规格不合理，不批准生产，要求修订规格。

按照公斤体重给药或速度给药批中（单词用药的剂量存在不确定性），原创药品上市规格（常指进口或国外上市规格）如能满足用法用量基本需求，应视为规格设置的重要依据，如不能满足用法用量基本需求，一临床应用的实际需要出发，一般按照成人体重（60公斤）计算临床用量，据此判断规格的合理性。

注射剂一般不主张开发成大输液，如果原发厂家有输液剂型，其规格严格按照已上市的规格确定，不增加新的规格。

（三）原料药合成工艺审评

1、反应步骤要求

欧盟要求3步反应，美国要求至少1步反应（均不包括成盐/酸和精制）。

CDE原料药合成中至少应包括3步反应（包括成盐/酸和精制），即申报工艺至少提供一步合成步骤（有共价键形成的反应）。

外购粗品直接精制到原料药的方式不认可。（无机盐除外）

2、 一步合成工艺审评原则

对于申报生产的品种，应以补充资料的形式要求提供一步工艺中起始原料详细资料，如详细工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，并对起始原料制定严格的内控标准，其中有机溶媒、有关物质和含量测定需经方法学验证。如不能提供相关的资料，则建议修改合成路线。

对于申报临床的品种，在对终产品进行了严格的质量研究的前提下，可以将此问题留在批件中。

3、文献处理原则：一般工艺资料应提供文献依据

4、外购中间体处理原则：含多个手性中心药物的手性中间体、一部合成的复杂中间体、或者动物组织体液提取的多组分生化药的中间体，需要结合工艺过程来控制，这种情况下，一般要求提供上述中间体的制备路线，工艺、所用有机溶媒情况，质控方法等。

5、原料药批准生产后改变工艺（常为缩短）

首先，要求提供外购中间体的详细制备工艺，并与原申报的工艺进行比较。

如果工艺没有改变，则为保证该外购中间体的质量，申报单位应制订详细的质量标准，对工艺设计的有关物质及残留做必要的控制，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

如果工艺有改变，则除以上要求外，还应对该外购中间体或终产品进行结构确证。

其次，为保证外购中间体质量的稳定，申报单位应固定外购中间体的生产厂家与制备工艺，如有变更，则应以补充申请的形式进行申报。

（四）制剂中原料药来源审评要求

因历史原因，一些已批上市的制剂采用了按内控标准批准的原料药（甚至无合法来源），后续仿制的制剂如采用需同时申报原料药。

如采用原料的前体为原料，通过制剂过程制得目标制剂，根据相关法规要求，上述研究不能获准，而应采用直接的原料制备制剂，并提供原料的合法来源。

制剂（含复方制剂）中含有无机盐类原料药，但这些原料药有些无合法来源（国内为批准或者已经上药典，但国内无厂家生产），如未注射剂，应同时申报原料药，如不同时申报，则不批准。如为口服制剂暂不作要求。

在注册过程中，不得更换原料来源：确需更换的，申请人应当先撤回原注册申请，更换原料药后，按原程序申报。

直接采用口服用原辅料生产注射剂：应对原料药进行精制，按照注射用的要求，对标准进行提高，制订内控标准。

（五）制剂中辅料来源审评要求

辅料的来源应包括：

生产企业（来源证明——购、供货协议等）

质量标准

检验报告

批准文号（非强制要求）

1、避免使用不常见的特殊辅料和有活性作用的辅料，如必须使用均需提供相关的支持性资料（证明在所选用量下，辅料不表现出特定的生理活性）。

2、无药用标准的辅料，首先关注是否有在该给药途径、用量的确切依据，然后再审核其内控标准是否可行，并将这些评价意见清晰地反映在专业审评报告中。

3、一般有食品添加剂标准的辅料可以作为口服药用辅料。

4、对注射剂中的辅料更应重视。有使用依据但尚无符合注射用标准的辅料，需提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。

首次应用于注射途径辅料，要求同时进行辅料注册。

5、对于已有国家药用标准的辅料，应采用已批准的药用辅料，不采用其他途径批准的产品（化工试剂或食品等）

6、可允许未提供用于调节pH值的盐酸、氢氧化钠的来源和质量标准（仅限上述两个），如用磷酸或碳酸氢钠等调节pH均需发布要求提供相关资料。

（六）注射剂工艺中活性炭吸附处理原则

活性炭的用量一般为溶液总量的0.1%～1.0%（g /ml），对于最低使用浓度， CDE没有强制规定。

一般注射液工艺中均要求活性炭处理步骤，如活性炭吸附较大，导致不采用活性炭吸附步骤，常需发补。

1、 为采用吸附工艺的处理原则

（1） 活性炭处理比较困难（脂肪乳注射液）或吸附非常大，通过对原、辅料的控制达到注射剂要求（鞥加细菌内毒素），也可以达到对终产品的控制。

（2） 经过试验研究，确定一定浓度的活性炭对主要存在吸附，可以先用适量的注射用水溶解其他辅料后脱碳，再在脱碳的溶液中加入主药溶解后精滤（一般对小规格注射剂认可）

（3） 如果主药需要脱色或活性炭的浓度和用量又不能降低，可根据吸附量，适当增加主药投料量，确保中间体和成品含量在质量标准规定的范围内。增加主要投料量一般不超过标准中含量限度的上限。

2、 不认可的处理原则

（1） 通过终产品细菌内毒素/热原控制工艺：规格较小且临床用量低，如样品经细菌内毒素或热原控制合格，工艺曾被认可，现在这个处理原则已被否定。

（2） 超滤控制：超滤膜孔径为0.001～0.02μm，能除去热原，但对主药成分截留较严重，不经济，局限性打。化学药品注射液中一般不认可。

（3） 工艺中若未采用活性炭处理的，为保障终产品的热原符合要求，需补充完善工艺增加除热原的工艺步骤。

（七）配伍稳定性试验审评要求

根据临床说明书进行配伍稳定性研究。如果根据已上市产品的信息，已经可以确定主药同常规的输液之间无相互作用，并且产品处方中用到的也是注射制剂的常规辅料，可不必补充进行配伍稳定性研究。其他条件下，可根据评价的需要考虑。

（八）审评要求处方合理

1、对比原料药和制剂制备及储存过程中有关物质变化情况，如制剂明显的增加，或制定限度或测定结果明显高于已批同品种的有关物质，常被认为本品处方和工艺过程不合理，建议对处方进行适当修改以增加产品的稳定性。

2、申报生产处方与申报临床处方不一致，一般采用非书面补充资料。

（九）增加规格处理原则

1、判断增加规格的合理性。

2、需提供原规格和新增规格处方工艺的对比资料。

3、增加规格产品的处方和工艺与原规格基本一致，可不进行质量研究（必须进行稳定性考察）

三、结构确证

说明结构确证测试样品的来源（精制）和纯度

对照品的来源：是否合法

对含多个手性中心的原料药需确定本品的立体结构，长要求补充进行NOE谱 或其他图谱的测定，或提供本品详细的同样测试条件下的核磁共振文献图谱和数据以进一步确定本品的立体结构。

晶型研究发补原则。对于难溶性化合物，制剂为口服固体制剂，同时从文献报道已知晶型对生物利用度或稳定性有明显影响，这种情况应在临床研究前要求进行晶型研究，其它情况可不要求。

四、质量研究与质量标准

（一）有关物质

一般原料药都需进行有关物质研究，对于供注射用的原料尤其要关注。

仿制药一般不鼓励修订国家标准有关物质方法。

方法学验证中，要求进行主成分同关键中间体和破坏性降解产物分离情况。如未进行可结合影响因素试验考察情况确定，对于破坏性试验，可结合药物本身的稳定性，选择较为敏感的破坏条件即可，不必要求所有破坏条件下的考察。

对于3.1类杂质限度首先要遵循尽可能低的原则（即尽可能通过合成工艺、精制、制剂手段将有关物质的量降到最低），爱审评过程中，其限度的确定应尽可能借鉴已有的文献数据；同品种质量标准和审评意见对该3.1类药品的审评也具有重要的参考价值。如果没有以上的信息，则该类药物应按创新药的审评原则和思路进行审评，对于首家审评的品种，要求应更加严格一些。

注射剂有关物质单个杂志超过0.1%，就应该按照创新药的要求提供详细研究资料（推进这项工作，考虑从首家开始）。

自检与药检所结果了两者差别较大，如审评怀疑方法不合理或较难评价产品质量，可发补要求申报单位请分析原因（检测方法或产品质量问题）。

（二）溶出度

自拟溶出度方法与进口复核标准不一致，不一定要求申报单位补充多种条件下的溶出度对比研究，但是可以提醒申报单位关注体外溶出度对比。

主药为难溶于水的软胶囊（常见内容物为油或混悬液），需将溶出度订入标准。

水难溶物制备颗粒剂，如溶化性检查无法达到符合药典中“全部溶化或轻微浑浊，不得有异物”的规定，补做溶出度检查，提供详细方法学研究资料，并建议将溶出度检查订入质量标准中。

一般药理学研究的观察指标有哪些

红周刊 编辑部 | 齐永超

春节小长假期间，海外主要股指纷纷迎来强势上涨，基于此，市场预期兔年的A股也将迎来“开门红”行情。那么，哪些方向有望成为开市之后的核心关注焦点呢？

当前，A股上市公司正在披露2022年的业绩预告，事实上，在春节小长假之前，上市公司已经开始批量“抢先”披露，而一些“靓女先嫁”的绩优股已提前被资金密切关注。有观点认为，业绩超预期的主线和个股有望成为市场焦点。那么，哪些个股的业绩正在呈现超预期增长？哪些行业的“钱包”更满呢？

业绩预增股行情升温

“十倍股”频出、新能源“抢镜”

2022年年报披露工作正式拉开帷幕之前，A股上市公司的年报业绩预告正在密集发布中。在年报窗口期，绩优股成为了市场关注的焦点，而一些业绩超预期增长的公司显然已是市场中“最靓的仔”。

1月20日，节前最后一个交易日，锂电池公司天齐锂业股价大涨超5%，而在1月月内，公司股价已上涨近20%。天齐锂业股价持续上涨，与其发布的2022年业绩预增的利好消息不无关联。天齐锂业在1月19日公告表示，预计2022年全年实现净利润2310000万元~2560000万元，比上年同期增长1011.19%~1131.45%。

据观察，节前披露年报业绩预增公告的公司中，股价迎来显著上涨的不在少数。 1月7日，在电子城发布2022年净利润预增47000万元至68000万元、同比增加1388.52%至2053.60%的消息之后，公司股价连续收出4个一字涨停。

据Wind数据不完全统计显示，目前共有1015家A股上市公司披露了2022年全年业绩预告，其中，业绩预增（按照上限统计，下同）公司为627家，占比为61%，业绩预减公司为388家，占比为38%。如果从披露节点来看，有超过一半的公司是集中在春节小长假的前三天集中披露，2023年1月19日~1月21日，共有532家公司披露2022年全年业绩预告。

我们注意到，在目前披露2022年业绩预告的公司中，不少预增超过10倍， 除了上述提及的天齐锂业、电子城，还包括沧州大化、融捷股份、嘉应制药、吉翔股份、九安医疗、龙源技术、新日股份等。

此外，还有多家公司业绩预增幅度超过500%，如天华超净、永兴材料、盛新锂能、西藏矿业等（见表1）。

仔细观察不难发现， 2022业绩预增较高且股价涨幅居前的公司中，锂电池等新能源类公司占据最多数量。 如沧州大化、融捷股份、吉翔股份、天齐锂业、科瑞技术、天华超净、永兴材料、盛新锂能、西藏矿业等，它们涉及锂矿、锂电池设备等细分领域。

进一步来看，锂电池企业之所以业绩大幅预增，与行情景气背景下的产品量价齐升有关。

融捷股份主业为锂矿、锂盐以及锂电设备等，其于1月20日公告称，预计2022年1月至12月归属于上市公司股东的净利润盈利220000万元~260000万元，比上年同期增长3121.58%~3707.33%。就在1月20日当天，公司股价大涨超8%。对于业绩预增原因，融捷股份表示，业绩预增，与新能源行业景气度持续提高、锂电池行业上游材料产品价格持续大幅上涨以及锂电材料和锂电设备的需求持续增加等多重因素有关。

业绩预增610.19%~644.01%的锂电材料企业永兴材料表示，业绩大幅预增主要得益于锂盐价格持续走高和公司锂盐二期项目的放量。

对于A股年报的投资机会，中金公司认为， 随着疫情影响高峰逐渐过去，高频数据显示经济活动正在修复，叠加当前市场在反弹之后整体估值仍不高，当前A股仍处于较好的布局期。 其同时表示，当前市场对于年报整体不佳的预期可能已充分计入，关键在于结构性可能超预期的领域。在2022年业绩预告和快报披露阶段，可以重点关注以下三个领域：

第一，受益经济修复和政策支持，并且对政策相对敏感的领域；第二，年报业绩超预期或环比明显改善的高景气领域；第三，基本面面临拐点并逐渐触底回升的板块。

外资大笔增仓绩优股

布局重点锁定新能源龙头

当前阶段，绩优股也正在成为外资的重点关注目标。统计显示，1月以来，不少业绩预增的绩优股获得北上资金（陆股通）大笔增仓，增仓金额动辄过亿，甚至有头部公司被爆买近百亿元。

据不完全统计，目前发布2022年业绩预告的公司中，业绩预增超过50%的公司有487家，在其中近200家陆股通标的中，有121家即占比达6成公司在1月月内被北上资金净买入，合计参考买入金额为261亿元，占1月以来累计净流入A股1125亿元总额超过2成。

进一步来看，近40家公司被买入均超过亿元， 如宁德时代、隆基绿能、阳光电源、晶澳科技、天合光能、杰瑞股份、神火股份、天齐锂业等（见表2）。

具体到个股来看，宁德时代、隆基绿能、阳光电源被买入金额居前三，分别为83亿元、36亿元与11亿元。进一步来看，北上资金对于三者的增仓现象存在一个相同特征，即都是在1月以来“快速发力”。如1月以来净买入宁德时代接近2000万股，净买入隆基绿能超过8000万股（见图1、2）。

从发布的2022年业绩预增上限来看，宁德时代、隆基绿能、阳光电源分别预增97.72%、71.00%与140.00%。而在外资增仓、业绩预增的同时，上述头部公司的股价也开启了“触底反弹”模式，1月以来，上述三家公司的股价涨幅均超过10%，其中，宁德时代、阳光电源涨幅均接近15%。

在重点增仓目标中，北上资金也是有所“选择”的。其主要锁定在了新能源汽车、光伏领域的头部公司。 除了宁德时代、隆基绿能、阳光电源，北上资金增仓居前的公司还包括多家新能源公司，如晶澳科技、天合光能、固德威、晶盛机电等。据统计，2023年1月以来，北上资金净买入电气设备（主要为新能源领域公司）431亿元，为申万28个大类行业第一（见图3）。

新能源头部公司如今的集体反弹是建立在此前长达1年甚至2年的持续调整基础上的。如今，在业绩大幅预增、外资加持下，新能源板块的机会是否已经“重新”出现？

对于新能源板块，券商的态度是相对乐观的。1月以来，电气（力）设备、电新（电力设备与新能源）行业被中信证券、兴业证券、海通证券、天风证券、银河证券等在内的数十家券商扎堆推荐。

对于新能源汽车方向，西南证券表示，宁德时代等公司业绩预告喜人，短期看新能源车板块估值处于低位，有望进一步反弹。但其同时指出，长期看，锂供应仍存在瓶颈，板块机会可能性较低，建议关注技术更替及产能紧张环节的机会。

银河证券表示，随着硅料进入下行周期，光伏产业链利润进入再分配阶段。2023年绝大多数公司的盈利能力都将出现不同程度的改善。

林园也关注绩优与新能源

刚刚布局以下7只业绩预喜股

近日，多家上市不久的新股也披露了2022年的业绩预喜公告，如福斯达、英方软件、鑫磊股份，预计实现全年净利润预增上限分别为12.38%、42.94%、49.02%。此外，尚太科技与川宁生物也分别预增147.30%与269.00%。

在这些绩优股公布业绩预喜的背后，就有投资大佬林园的身影。

据不完全统计显示，近三个月，林园投资共动用200余只基金参与打新。其中，林园投资21号获配金额最高为219.36万元，共获配42只股。进一步来看，林园投资21号在最近一个月共获配8只股，并且均发布了2022年业绩预告，从预告上限来看，7只股业绩预增，其中就包括上述提及的福斯达、英方软件、尚太科技与川宁生物等（见表3）。

在林园投资21号参与打新的上述公司中，获配川宁生物的金额最高超过10万元，川宁生物也是其中业绩预增预增幅度最高的公司。川宁生物主业为生物发酵产业，据其表示，受益于主要产品销售价格维持高位、经营业绩呈稳定增长，2022年业绩预增38191.5万元至41100.19万元，同比增长243%至269%。公司近日透露，目前生产熊去氧胆酸粗品，产能约为120吨/年，正在申请熊去氧胆酸的注册GMP 认证，待认证通过后将成为原料药。

从已经上市交易的公司来看，尚太科技1月以来的股价涨幅最高，达到了近40%（见图4）。尚太科技主营业务为锂电池负极材料，属于当前密集披露业绩预喜的新能源领域。尚太科技在1月20日发布业绩预告称，受益于公司负极材料销售收入大幅提升、负极材料主要原材料价格上升等因素影响，2022年业绩预增128000万元~134400万元，同比上升135.52%~147.30%。

不过，林园投资21号打新获配尚太科技的股数与金额均较少。据尚太科技披露的首发网下配售结果显示，包括林园投资21号、林园投资24号、林园投资35号等多只基金获配，获配股数均为236股，获配投入资金均为0.8万元。

（文中提及个股仅为举例分析，不做买卖推荐。）

2022大型科技股有哪些

（1）一般药理学研究的基本原则 a) 试验管理：一般药理学研究中的安全理学一般应遵照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）执行。 b) 试验设计：试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。 （2）一般药理学研究的基本内容 a) 受试物：一般药理学研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。试验中所用溶媒或赋形剂应标明批号、规格、生产厂家。 b) 试验系统：为了获得科学有效的一般药理学信息，应选择最适合的动物或其他试验系统。选择试验系统的因素包括试验系统的药效学反应，受试物的药代动力学特点，试验动物的种属、品系、性别和年龄，试验系统的敏感度、灵敏度和重复性，以及受试物的背景资料。应说明选择特殊动物/模型和试验系统的原因。 ① 常用的实验动物：实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。常用清醒动物进行试验。小鼠、大鼠应符合国家实验动物标准Ⅱ级及其以上等级要求，犬应符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。如果使用麻醉动物，应注意物和麻醉深度的选择。 ② 常用的离体试验系统：离体系统可用于支持性研究（如，研究受试物的活性特点，研究在体试验观察到的药理作用的发生机理）。常用离体试验系统主要包括：离体器官和组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。 c) 样本数和对照：为了对试验数据进行科学和有意义的解释，一般药理学试验动物数和离体样本数应十分充分。每组小鼠和大鼠数一般不少于10只，犬一般不少于6只。试验设计应考虑采用合理的空白、阴性对照，必要时还应设阳性对照。 d) 给药途径：给药途径与临床拟用途径一致。如采用不同的给药途径，应说明理由。 e) 剂量或浓度 在体研究：在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系（如：不良反应的发作和反应时间），至少应设三个剂量组。低剂量组应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量应高于主要药效学的高剂量，以不产生严重毒性反应为限。离体研究：离体研究应尽量确定受试物的量效关系。受试物的上限浓度尽可能不影响试验系统的理化性质和其他影响评价的特殊因素。 f) 给药次数和测量时间：一般应采用单次给药。如果受试药物的药理作用仅在治疗一段时间后才出现，或者多次给药非临床研究和临床试验结果出现安全性问题时，应根据这些作用合理设计一般药理学研究的给药次数。应根据受试物的药效学和药代动力学特性，选择检测一般药理学参数的时间点。 g) 观察指标：根据组织系统与生命功能的重要性，可选用相关组织系统进行一般药理学研究。一般药理学研究的目的在于研究受试物对生命功能的影响。心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统是维持生命的重要系统，临床前一般药理学试验必须完成对这些系统的一般观察。当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测到对人和动物可能产生某些不良反应时，应进一步追加对前面重要系统的深入研究或对其他组织系统的研究，并在申请生产许可之前完成。 h) 结果及分析：应根据详细的试验记录，对结果进行定量和定性统计分析，说明具体的统计方法和选择理由，同时应注意对个体试验结果的评价。根据统计结果，分析受试物的一般药理作用，结合其他的安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。

中药药理的研究内容

2022大型科技股有哪些

所谓科技股，简单地说就是指那些产品和服务具有高技术含量，在行业领域领先的企业的股票。那么，大型科技股有哪些呢?下文小编就给大家简单的介绍两家龙头企业，希望可以给予大家一些帮助。

大型科技股有哪些

一、立讯精密。立讯精密工业股份有限公司始终坚持以技术导向为核心，集产品研发和应用服务于一体，并逐步实现从传统制造向智能制造跨越。公司拥有自主产品的核心技术和知识产权，发明专利、实用新型专利及外观设计专利超过千项。公司实验室于2007年通过国家认可委认证，并获“深圳市测试平台”称号。

二、海康威视。杭州海康威视数字技术股份有限公司是以视频为核心的智能物联网解决方案和大数据服务提供商，业务聚焦于智能物联网、大数据服务和智慧业务，构建开放合作生态，为公共服务领域用户、企事业用户和中小企业用户提供服务，致力于构筑云边融合、物信融合、数智融合的智慧城市和数字化企业。

华正发债什么时候上市

网上投资者申购可转债中签后，应根据中签结果履行资金交收义务，确保其资金账户在2022年1月26日(T+2日)日终有足额的认购资金，可以认购中签后的1手或1手整数倍的可转债，投资者款项划付需遵守投资者所在证券公司的相关规定。

本次可转债发行原股东优先配售日与网上申购日同为2022年1月24日(T日)，申购时间为T日9：15-11：30，13：00-15：00。那么，华正发债什么时候上市呢?据小编推测，华正发债很有可能会在2月中旬上市，中签收益还未得知。

诚达药业

诚达药业股份有限公司是一家生产医药中间体的国家级高新技术企业，目前主要生产环丙沙星系列中间体、替卡西林系列中间体、左旋肉碱系列产品、抗艾滋病系列中间体、合同制备等医药中间体。

据最新额度消息了解到，诚达药业今日上市，在深圳证券交易所创业板上市，公司证券代码为301201，发行价格72.69元/股，发行市盈率为83.1倍。首次登陆创业板的概念股诚达药业却表现强劲，盘中冲高大涨至188元，一度触发临时停牌，最高涨幅达到158.63%。

诚达药业主要为跨国制药企业及医药研发机构提供关键医药中间体CDMO服务，并从事左旋肉碱系列产品的研发、生产和销售。此次上市的保荐机构为光大证券股份有限公司。公司募集资金17.57亿元，将用于医药中间体项目、原料药项目及研发中心扩建项目、补充流动资金。

三元生物今日申购

三元生物今日申购，此次发行总数为3372.10万股，网上初始发行数量为961.00万股，发行市盈率63.39倍。申购代码301206，申购价格109.30元，单一账户申购上限为9500.00股，申购数量为500股的整数倍，顶格申购需配市值9.5万。

三元生物是国内较早开始工业化生产赤藓糖醇的专业厂商，公司一直聚焦于为消费者提供更加健康的新型甜味剂。本次募集资金扣除发行费用后，将用于年产50，000吨赤藓糖醇及技术中心项目、补充流动资金。

狗狗不爱吃东西是怎么回事

中药药理学研究主要包括主要药效学研究和一般药理学研究。 中药新药主要药效学研究应遵循中医药理论，运用现代科学方法，制定具有中医药特色的试验计划，根据新药的功能主治，选用或建立与中医“证”或“病”相符或相近的动物模型和试验方法，对新药的有效性做出科学的评价。主要药效学研究包括下面几个方面。

中药药理学 （1）主要药效学研究设计依据和要求

中药具有成分复杂，药理作用广泛的特点，在实验设计时应根据新药主治（病或证），参考其功能，选择能够反映其疗效本质的主要药效进行重点研究；间接证实其药效的辅助试验可酌情选作，要分清主次。如主治风湿痹证（类风湿性关节炎）的新药，应以免疫性关节肿、细胞免疫和镇痛作用为主要试验，特别是免疫性关节炎为重中之重。如新药对二型胶原(常用不完全性佐剂代替)性关节炎的继发肿胀没有抑制作用，其他试验结果再明显也是没有用的。此外、主要药效试验应从多方面进行论证，至少应选用两种或两种以上模型加以证实，且以整体试验为主。要求实验方法可靠、技术先进、操作规范、结果可信。

（2）选择实验方法

药理实验方法主要分为在体试验和体外试验两大类。两者互相补充，可以从不同角度，不同深度研究中药新药药效。两种方法各有所长。

体外试验包括离体器官、组织、细胞、酶、受体、细胞内信息及基因等实验。其可以按要求严格控制实验条件，具有重复性好，用药量少、节省动物等优点，且可排出体内神经体液等各种复杂因素的干扰，可进行直接观察，获得准确结果。所得结果较易分析。在1、5、7类中药新药的研制中，因含杂质较少，可以配合一定的体外试验。但在进行体外试验时，应充分估计到中药粗制剂中杂质和理化性质对实验结果的影响，如药液的酸碱度、各种电解质和鞣质等的干扰，所得结果常常不能反映临床疗效。例如在试管内抗菌作用较强的中药，常常在体内不一定表现出强大的抗菌作用；某些中药含有大量钾离子、钙离子，其粗制剂在麦氏浴槽中表现出对离体平滑肌、心肌有明显的药理活性，但口服后不一定产生相应作用。

体内试验也称在体试验，其比较接近于临床状态，适于综合性研究，所得结果较为可信，可以直接反映临床疗效。中医药学以整体思想体系为基础，重视宏观调控。中药具有多成分多靶点的特点，整体试验能较全面的反映药物的作用。特别是中药新药2类药材、6类复方制剂大多属粗制剂，更应强调以体内试验为主。要证实新药具有某种药理作用必须通过体内试验证明有效。体外试验仅起辅助作用。具体试验方法请参考相关方法学书籍。近年来开展的中药血清药理试验方法是一种新的体外试验方法，其将受试药物经口给与动物后，取其血清作为药源加入体外反应系统中研究其药理作用。此种方法尽管目前仍存在很多问题，尚待解决，但对中药粗制剂的体外试验具有重要价值。严格说来，采用血清药理试验方法，给药方案需要进行大量的预试验，才能找出最佳给药方案。给药方案包括给药剂量，每天给药次数，连续给药时间，给药后采血时间以及血清中所含相关活性物质的灭活条件。李氏根据近些年来所掌握中药有效成分大量药代动力学数据，提出通法如下：将受试药物每天给药两次，连续给药3天，末次给药后1小时采血；给药剂量为临床等效剂量。按此通法方案进行，理论上中药或其复方所含80%以上的成分于给药后1小时处于达到或接近峰值。血清中活性物质对所含药物作用有干扰，如何排出干扰是一项十分复杂的问题。一般排出酶活性及补体干扰，常采用56℃条件下放置30min，这是最简便的方法。但不能列为通法。因为干扰因素不同，排出干扰的条件差异会很大。

（3）选择动物模型和指标

研究药物的作用仅仅在正常动物身上进行还不够，还需要制备各种动物病理模型，因为病理模型模拟疾病状态，比正常机体更接近病人的机能状态，有些药理作用在正常动物身上观察不到，如抗胃粘膜损伤药，抗菌、抗病毒药，抗恶性肿瘤药，解热、镇痛、抗炎药等均必须在相应的病理模型上才能观察到相应的作用。因此，病理模型在新药研究中占有重要地位。病理模型的选择应首选符合中医临床证或病的动物模型。如研究补虚药对免疫功能的影响，应首选免疫功能低下的虚症模型，按照中医辩证施治原则“虚则补之”，凡是正气虚衰病人，才有免疫功能低下表现，用补益药可使其免疫功能增强。进一步根据药物类型，选择相应病理模型。如治疗脾虚症的新药，宜选用脾虚症的动物模型，治疗血虚证的新药，应选择血虚证的动物模型。但目前制造完全模拟中医病或证的病理模型尚有困难。现有模型与临床证候相距甚远，故研究中药新药也常常采用一般化学药物所常用的病理模型，如高血压、糖尿病、中风、冠心病、肝炎、肝硬化等病理模型。观察指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观察。如在治疗冠心病心绞痛的中药新药进行疗效研究时，制备心肌缺血模型时，可供选择的方法很多，其中以阻断小型猪或犬冠状动脉所致的局限性心肌缺血模型与临床更为相似，较为合理，且可定位、定量、定性、较准确地评价药效，可作为首选的实验模型。

（4）对不同类别新药的药效学研究要求 药理实验中药新药第1-5类、6类及7类的主要药效研究，应从多方面证实其主要药效，以及较重要的辅助治疗作用。其中1类和5类和7类新药，含杂质较少，应在更高的技术水平上，通过体内、体外多种试验方法论证其药效。6传统中药复方及11类已有国家标准的中成药制剂，可免做主要药效学试验。

（5）实验动物

a) 应根据各种试验的具体要求，合理选择实验动物，对其种属、品系、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件及动物来源，合格证号，均应按试验要求严格选择，并详细记录。

b) 选用与人体的结构、机能、代谢、疾病特点相近似的实验动物。如研究催吐药宜选用鸽子、犬、猫等动物，它们对呕吐反应敏感；不宜选用家兔和鼠类，因后者无呕吐中枢或无呕吐反应；再如进行降压药研究时，宜选用犬、猫和大鼠，它们对降压药反应较敏感，与人类接近；不宜选用家兔，因家兔血压不稳定，对有些药物不敏感。

c) 选用遗传背景明确，指标稳定且显著，解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物。

d) 宜选用2—3种动物进行药效试验，动物模型与临床有区别，特别是中医证的模型与临床差异更大，因此“动物点头”临床不一定疗效就好。人与动物既有共性又有差异。如在不同种属动物身上均作出与临床疗效相似的结果，可信度就大。故在进行药效研究时不要只选用一种动物，用2—3种动物的实验结果可信度更大。

e) 此外，还应考虑实验动物品种、品系、质量，受试动物是否易得，是否经济、是否容易饲养和管理。

（6）受试药物对受试药物的要求应注意下列问题：

a) 受试中药药材应经过生药专家鉴定，确定品种、产地、药用部位和采收季节。饮片炮制方法要固定。

b) 中药制剂生产工艺条件要经过严格的选择，选用最佳工艺条件，制剂应合格，稳定性好，质量可控，剂型和质量标准应与临床用药基本相同。药效试验可选用不含赋形剂的中药提取物。

c) 6类中药复方制剂处方必须固定，处方组成药味必须符合法定标准，且组方符合中医药理论，对中西药合方或方中含天然药材者，应进行组方分析。

d) 此外，中药新药制剂应符合卫生标准，制剂来源、批号最好一致。

（7）对照组

a) 正常对照组，又称“空白对照组”或“阴性对照组”，指在正常条件下进行观察和对照。正常对照组必须与给药组进行相同的处理，如常用溶剂灌胃，用生理盐水注射。正常对照组设置目的，可用来观察造模是否成功；在药物作用下观察给药组指标是否恢复正常。

b) 阳对照组，阳对照组可选用药典收载的，正式批准生产的中药或西药，如.是中药则需注明批准文号，功能主治。西药可按试验的目的要求选用经典的，公认的药物，如抗炎试验常选用皮质激素类制剂或解热镇痛药；镇痛则选用颅痛定、阿斯匹林、吗啡等。中药应选用与受试新药主治、功效、给药途径基本一致的，每个实验可选用1-2个阳性对照药；每种阳可选用1-2个不同剂量。阳性对照药设置的目的，一是比较新药的作用特点，作用强度，起效快慢；二是验证所用方法和指标的可靠性，准确性，为此阳必须作出阳性结果，否则有理由怀疑所选方法和指标的可信度。

c) 模型对照组 除不用药以外，其他处理与给药组相同。如前所述，为证实药物的作用常需建立病和证的动物模型；如，欲观察清热药、解表药的解热作用，必须制备大鼠或家兔的发热模型。欲观察活血药的作用必须制备各种血瘀证的模型。在相应的动物模型身上观察药物作用，才能真正反映临床疗效。

如上所述，通常一个药效实验需设5-6个实验组，每组通常含10-14只动物（指大鼠或小鼠）。在进行分组时必须注意动物体重、性别的随机性。在需要分批进行实验时要注意各组动物之间的平行操作。主要药效实验常常需要重复。如抗肿瘤药物，其祛邪作用要求重复三批，降血糖实验也要求重复。主要药效重复性差，则该药开发没有前途。

（8） 给药剂量和给药途径

中药药理学 因为中药新药复方制剂有效成份含量低，口服生物利用度低，不易作出量效关系。根据技术要求各类新药主要药效试验至少应设三个剂量组。犬与猴等大动物可设2个剂量组，但每组动物数不少于6只，纯度比较高的1、5、7类中药新药应尽量作出量—效和时—效关系。

a) 剂量设计：合理的剂量设计在药效设计中占有重要的地位。在材料合格，模型和方法可靠的前提下，试验结果好坏在很大程度上取决于剂量设计是否合理。

b) 给药时间：主要参考临床用药疗程，镇痛药，退热药，治疗感冒的药物，有的疗程短，不超过3～5天，给药时间宜短，最好一次给药即见疗效。补益药，防治老年病的药物，给药时间宜长。因中药作用缓慢、温和，常在造模同时开始用药。如用D-半乳糖皮射制备模拟衰老的大鼠或小鼠模型，造模和给药常在42天-50天左右。

（9） 给药容量和给药方式

a) 给药容量：应适宜，容量过小容易产生误差；过大，动物难于耐受。一般最大给药容量参考如下：小鼠禁食不禁水12-16h，一次灌胃不超过0.4ml/10g体重；皮下(Sc)、腹腔(ip)和静脉注射(iv)不超过0.5ml/只。大鼠禁食不禁水12-16h，一次用量一般为1-2ml/100g体重，最大不宜超过5ml/只；腹腔注射1.5ml/只；皮下和静脉注射不超过1ml/只；肌内注射0.4ml/只。兔和猫最大用量：灌胃20ml/次，皮下、肌内注射2ml/次，腹腔5ml/次，静脉10ml/次。

b) 给药方式：分预防给药、治疗给药，或防治结合性给药。预防给药常先给药几天，使药物在体内达到有效浓度后再进行试验，观察药物的预防作用；治疗给药先制作动物模型，然后给药，观察药物的治疗作用，这种方式更符合临床。但对起效缓慢、作用温和、持续时间短暂的中药新药，治疗给药，常难以获得预期结果，只能采用预防给药的方法。有些实验也常采用预防和治疗相结合的方式，如体内抗感染实验，即先给药几日后，接种感染原后，再继续给药几日，观察中药新药的抗感染作用。

（10） 实验结果的表达和统计分析

无论定量或定性实验结果，均要求列表表达。此与研究论文有别，论文可以用图表达，不用表。但新药药效研究资料必须有表，用具体统计所得实验数据列表说明，如认为数据表不足以表达清楚，可以附加图进一步说明。常用统计方法如下：

a) 定量资料：又称量反应资料，这种反应可用数量差异表示，如血压、尿量、体温、血液生化测定值等。组间比较多采用t检验方法统计分析。

b) 定性资料：又称质反应资料，机体对药物的反应只有“有” 或“无” 两种，如或不，惊厥出现或不出现等，试验结果常用百分率表示。统计分析可采用“卡方”检验。

c) 分级资料：也称为有序的计量资料，例如，药效的持续时间，病理程度按等级划分的资料，临床疗效按等级分组资料(痊愈、显效、好转、无效等)这些资料不宜用上述方法进行统计分析。常采用秩和法及Ridit法等非参数统计分析方法。

统计结果列表说明。数据表内容通常包含实验分组、给药剂量、每组动物数、指标数据和统计结果显著性标示。最后要求试验负责人熟悉研究内容和结果，并按形式审查内容整理资料，在书写资料中注意避免文字和数据错误。 药理学研究分为三类，即主要药效学（Primary Pharmacodynamic）、次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）和安全理学（Safety Pharmacology）。另外根据实验要求可能需要对安全理学进行追加和/或补充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般药理学（general pharmacology）研究是指主要药效学作用以为广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全理学的研究范畴，研究新药的主要药效以外的对某些重要器官系统的药理作用。其目的是通过一般药理学研究，可以确定受试物非期望出现药物效应的情况，它可能关系到人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

通过一般药理学研究，可为长期毒性试验设计提供参考，为临床研究和安全用药提供信息，为开发新的适应症提供信息。仅1-5类、6和7类中药新药以及含有毒药材的中药复方需要进行此方面的研究；其他类免报。一般药理研究内容主要包括中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统。

（1）一般药理学研究的基本原则

a) 试验管理：一般药理学研究中的安全理学一般应遵照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）执行。

b) 试验设计：试验设计应符合随机、对照、重复的基本原则。

（2）一般药理学研究的基本内容

a) 受试物：一般药理学研究的受试物应能充分代表临床试验受试物和上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容积或给药方法限制，可采用原料药（提取物）进行试验。试验中所用溶媒或赋形剂应标明批号、规格、生产厂家。

b) 试验系统：为了获得科学有效的一般药理学信息，应选择最适合的动物或其他试验系统。选择试验系统的因素包括试验系统的药效学反应，受试物的药代动力学特点，试验动物的种属、品系、性别和年龄，试验系统的敏感度、灵敏度和重复性，以及受试物的背景资料。应说明选择特殊动物/模型和试验系统的原因。

① 常用的实验动物：实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。常用清醒动物进行试验。小鼠、大鼠应符合国家实验动物标准Ⅱ级及其以上等级要求，犬应符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。如果使用麻醉动物，应注意物和麻醉深度的选择。

② 常用的离体试验系统：离体系统可用于支持性研究（如，研究受试物的活性特点，研究在体试验观察到的药理作用的发生机理）。常用离体试验系统主要包括：离体器官和组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。

c) 样本数和对照：为了对试验数据进行科学和有意义的解释，一般药理学试验动物数和离体样本数应十分充分。每组小鼠和大鼠数一般不少于10只，犬一般不少于6只。试验设计应考虑采用合理的空白、阴性对照，必要时还应设阳性对照。

d) 给药途径：给药途径与临床拟用途径一致。如采用不同的给药途径，应说明理由。

e) 剂量或浓度

药物不良反应 在体研究：在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系（如：不良反应的发作和反应时间），至少应设三个剂量组。低剂量组应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量应高于主要药效学的高剂量，以不产生严重毒性反应为限。离体研究：离体研究应尽量确定受试物的量效关系。受试物的上限浓度尽可能不影响试验系统的理化性质和其他影响评价的特殊因素。

f) 给药次数和测量时间：一般应采用单次给药。如果受试药物的药理作用仅在治疗一段时间后才出现，或者多次给药非临床研究和临床试验结果出现安全性问题时，应根据这些作用合理设计一般药理学研究的给药次数。应根据受试物的药效学和药代动力学特性，选择检测一般药理学参数的时间点。

g) 观察指标：根据组织系统与生命功能的重要性，可选用相关组织系统进行一般药理学研究。一般药理学研究的目的在于研究受试物对生命功能的影响。心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统是维持生命的重要系统，临床前一般药理学试验必须完成对这些系统的一般观察。当其他非临床试验及临床试验中观察到或推测到对人和动物可能产生某些不良反应时，应进一步追加对前面重要系统的深入研究或对其他组织系统的研究，并在申请生产许可之前完成。

h) 结果及分析：应根据详细的试验记录，对结果进行定量和定性统计分析，说明具体的统计方法和选择理由，同时应注意对个体试验结果的评价。根据统计结果，分析受试物的一般药理作用，结合其他的安全性试验、有效性试验及质量可控性试验结果，权衡利弊，分析受试物的开发前景。

药品资料分析方法验证，要求信号值与浓度的线性方程其相关系数要大于4对吗

狗狗不吃食物可能是因为身体难受导致，大多数有发烧的情况，从而引发食欲下降。

可以使用普通的水银体温计，插进狗狗肛门中，2-3分钟之后即可读数。狗狗正常体温37.5-39.0℃之间，超过上限就属于发烧状态。

狗狗突然不吃东西，主要考虑消化系统、生殖系统以及呼吸系统疾病导致。首先，消化系统疾病主要考虑为肠道感染、胃肠道异物等。

其次，生殖系统疾病主要考虑子宫方面的疾病，多见于雌性狗狗。

最后，呼吸系统疾病主要以肺部疾病为主，比如支原体肺炎、支气管肺炎的。由于狗狗临床症状单一，建议带到宠物医院做进一步检查。

希望回答能够帮助到您，有其他问题想咨询宠医，点击下方头像，进行免费1对1咨询。

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

一、概述

保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制药品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察药品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量。

从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。

只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。

二、方法验证的一般原则

原则上每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证。

方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点确定。

同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。例如，采用高效液相色谱法用于制剂的鉴别和杂质定量试验应进行不同要求的方法验证，前者重点要求验证专属性，而后者重点要求验证专属性、准确度、定量限。

三、方法验证涉及的三个主要方面

（一）需要验证的检测项目

鉴别、

杂质检查

定量测定（含量测定、溶出度、释放度等）、

其他特定检测项目 （分子量及分子量分布、生物活性等）

鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。

杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。杂质检查可分为限度试验和定量试验两种情况。用于限度试验的分析方法验证侧重专属性和检测限。

用于定量试验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。

定量测定包括含量测定、制剂的溶出度测定等，由于此类项目对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。

其他特定检测项目包括粒径分布、旋光度、分子量分布、生物活性等，由于这些检测项目的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些项目的分析方法验证应有不同的要求。

（二）分析方法

分析方法是为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法。

分析方法原理

仪器及仪器参数

试剂

系统适用性试验

供试品溶液制备

对照品溶液制备

测定

计算及测试结果的报告等

测试方法

化学分析方法

仪器分析方法

这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相

（三）验证内容

验证内容：

方法的专属性

线性

范围

准确度

精密度

检测限

定量限

耐用性

系统适用性等

四、方法验证的具体内容

（一）专属性

专属性系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。

通常，鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。如采用的方法不够专属，应采用多个方法予以补充。

1、鉴别反应

鉴别试验应确证被分析物符合其特征。

专属性试验要求证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应，而不含被测成分的阴性对照呈负反应，结构相似或组分中的有关化合物也应呈负反应。

2、杂质检查

作为纯度检查，所采用的分析方法应确保可检出被分析物中杂质的含量，如有关物质、重金属、有机溶剂等。因此杂质检查要求分析方法有一定的专属性。

在杂质可获得的情况下，可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。

在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过与另一种已证明合理但分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。

3、含量测定

含量测定目的是得到供试品中被分析物的含量或效价的准确结果。 在杂质可获得的情况下，对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的供试品比较测定结果。

在杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，对比两种方法测定的结果。

也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定，比较测定结果。

必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。

（二）线性

线性系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。 线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。 应在设计的测定范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列被测物质浓度系列进行测定，至少制备5个浓度。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。 必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算，并说明依据。

（三）范围

范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。 范围是规定值，在试验研究开始前应确定验证的范围和试验方法。

可以采用符合要求的原料药配制成不同的浓度，按照相应的测定方法进行试验。 范围通常用与分析方法的测试结果相同的单位（如百分浓度）表达。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。

范围应根据剂型和（或）检测项目的要求确定。

1、含量测定 范围应为测试浓度的80％～100％或更宽。

2、制剂含量均匀度 范围应为测试浓度的70％～130％。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂，必要时，范围可适当放宽。

3、溶出度或释放度 对于溶出度，范围应为限度的±20％；如规定限度范围，则应为下限的-20％至上限的+20％。 对于释放度，如规定限度范围为，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。

4、杂质 杂质测定时，范围应根据初步实测结果，拟订出规定限度的±20％。如果含量测定与杂质检查同时测定，用面积归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20％至含量限度（或上限）的+20％。

（四）准确度

准确度系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有时也称真实度。 一定的准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。准确度应在规定的范围内建立，对于制剂一般以回收率试验来进行验证。试验设计需考虑在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次，报告已知加入量的回收率（％）或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。

1、含量测定

原料药可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较。 制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，必要时，与另一个已建立准确度的方法比较结果。

2、杂质定量试验

杂质的定量试验可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。如果不能得到杂质，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。 如不能测得杂质的相对响应因子，可在线测定杂质的相关数据，如采用二极管阵列检测器测定紫外光谱，当杂质的光谱与主成分的光谱相似，则可采用原料药的响应因子近似计算杂质含量（自身对照法）。并应明确单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％）或面积比（％）。

（五）精密度

精密度系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。

精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。取样测定次数应至少6次。

精密度可以从三个层次考察：

重复性

中间精密度

重现性

1、重复性

重复性系指在同样的操作条件下，在较短时间间隔内，由同一分析人员测定所得结果的精密度。 重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价，如制备3个不同浓度的试样，各测定3次，或100％的浓度水平，用至少测定6次的结果进行评价。

2、中间精密度

中间精密度系指在同一实验室，由于实验室内部条件改变，如时间、分析人员、仪器设备、测定结果的精密度。 验证设计方案中的变动因素一般为日期、分析人员、设备。

3、重现性

指不同实验室之间不同分析人员测定结果的精密度。 当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。

（六）检测限

检测限系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。 该验证指标的意义在于考察方法是否具备灵敏的检测能力。因此对杂质限度试验，需证明方法具有足够低的检测限，以保证检出需控制的杂质。

六、对方法验证的评价

（一）有关方法验证评价的一般考虑

总体上，方法验证应围绕验证目的和一般原则来进行，方法验证内容的选择和试验设计方案应系统、合理，验证过程应规范严谨。 并非每个检测项目的分析方法都需进行所有内容的验证，但同时也要注意验证内容应充分，足以证明采用的分析方法的合理性。如杂质限度试验一般需要验证专属性和检测限，而对于精密度、线性、定量限等涉及定量测定的项目，则一般不需要进行验证。

（二）方法验证的整体性和系统性

方法验证内容之间相互关联，是一个整体。因此不论从研发角度还是评价角度，方法验证均注重整体性和系统性。 例如，对于鉴别项目所需要的专属性，一般一种分析方法不太可能完全鉴别被分析物，此时采用两种或两种以上分析方法可加强鉴别项目的整体专属性。在方法验证内容之间也存在较多的关联性，可以相互补充。如原料药含量测定采用容量分析法时，由于方法本身原因，专属性略差，但假如在杂质检测时采用了专属性较强的色谱法，则一般认为整个检测方法也具有较强的专属性。

总之，由于实际情况较复杂，在方法验证过程中，不提倡教条地去进行方法验证。

此外，越来越多的新方法不断被用于质量控制中，对于这些方法如何进行验证需要具体情况具体分析，而不能照搬指导原则。